Tumores Carcinoides e Síndrome Carcinoide

Descrição Geral

Definição

O tumor Tumor Inflammation carcinoide é um tumor Tumor Inflammation neuroendócrino com origem nas células enterocromafins, tipicamente no trato gastrointestinal e broncopulmonar.

Epidemiologia

• Incidência baixa, mas em crescimento, provavelmente devido à melhoria da deteção.
• A incidência anual reportada é de 4,7 / 100.000.
• Os doentes negros têm uma taxa de incidência anual superior à dos caucasianos.
• Apresenta-se em todas as faixas etárias; maior incidência em idosos (50-70 anos)
• Sem predominância clara entre géneros
• A síndrome carcinoide ocorre em cerca de 5% dos tumores carcinoides

Etiologia

• A causa exata é desconhecida.
• Foram identificados vários fatores de risco:
  • Genética:
    • Aproximadamente 10% dos tumores carcinoides GI estão associados à neoplasia endócrina múltipla tipo 1 ( MEN1 MEN1 A form of multiple endocrine neoplasia that is characterized by the combined occurrence of tumors in the parathyroid glands, the pituitary gland, and the pancreatic islets. The resulting clinical signs include hyperparathyroidism; hypercalcemia; hyperprolactinemia; cushing disease; gastrinoma; and zollinger-ellison syndrome. This disease is due to loss-of-function of the men1 gene, a tumor suppressor gene on chromosome 11 (locus: 11q13). Multiple Endocrine Neoplasia).
    • Outras associações: neurofibromatose tipo 1, síndrome de Von-Hippel-Lindau (VHL), complexo de esclerose tuberosa
  • Raça:
    • Os tumores carcinoides GI são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns em negros.
    • Os tumores carcinoides pulmonares são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns em caucasianos.
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types perniciosa: carcinoides gástricos

Mnemónica

A regra de 1/3s pode ser usada para recordar as características dos tumores carcinoides:

• 1/3 dos tumores carcinoides metastizam.
• 1/3 dos tumores carcinoides apresentam-se com uma 2ª neoplasia.
• 1/3 dos tumores carcinoides são múltiplos.

Fisiopatologia

Tumores carcinoides

Comportamento biológico:

• Tumores indolentes de baixo grau
• Fazem parte do espetro de tumores neuroendócrinos, variando entre tumores de grau baixo e intermédio (carcinoides) a tumores de alto grau (cancro do pulmão de pequenas células)

Classificação baseada na origem embrionária:

• Carcinoides do intestino primitivo anterior:
  • Estômago:
    • Tipo 1 (70% – 80%): associados à gastrite crónica atrófica
    • Tipo 2: associados à síndrome de Zollinger-Ellison e MEN1 MEN1 A form of multiple endocrine neoplasia that is characterized by the combined occurrence of tumors in the parathyroid glands, the pituitary gland, and the pancreatic islets. The resulting clinical signs include hyperparathyroidism; hypercalcemia; hyperprolactinemia; cushing disease; gastrinoma; and zollinger-ellison syndrome. This disease is due to loss-of-function of the men1 gene, a tumor suppressor gene on chromosome 11 (locus: 11q13). Multiple Endocrine Neoplasia
    • Tipo 3: esporádicos (tipo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome agressivo)
  • Brônquicos
• Intestino primitivo médio (90% dos carcinoides GI):
  • Jejunoileais
  • Apêndice:
    • Tumor Tumor Inflammation apendicular mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
    • Descoberto acidentalmente em 1/300 apendicectomias
• Intestino Primitivo Posterior:
  • Cólon
  • Reto
  • Trato genitourinário (muito raro)
• Outras localizações pouco frequentes:
  • Ovário
  • Fígado
  • Vesícula biliar
  • Ducto cístico
  • Timo
  • Ouvido médio

Síndrome carcinoide

• Os tumores carcinoides por vezes secretam diversas substâncias:
  • Carcinoides gástricos: histamina
  • Carcinoides do pulmão/brônquicos:
    • Serotonina
    • Gastrina
    • Hormona adrenocorticotrófica
    • Histamina
• A síndrome carcinoide clássica está associada aos tumores do intestino primitivo médio metastizados para o fígado:
  • Resulta principalmente da produção de serotonina
  • A serotonina é produzida a partir do triptofano e convertida em ácido 5-hidroxi-indolacético (HIAA) no corpo.
  • Efeitos da serotonina:
    • Vasodilatação
    • ↑ Agregação plaquetária
  • Os sintomas não aparecem enquanto o tumor Tumor Inflammation está confinado ao intestino visto que a serotonina é metabolizada pelo fígado.
• Outras substâncias que contribuem para os sintomas clínicos:
  • Histamina
  • Calicreína
  • Taquicininas
  • Prostaglandinas

Apresentação Clínica

Sintomas do tumor Tumor Inflammation primário

• Muitos indivíduos são assintomáticos e os tumores são descobertos acidentalmente em exames de imagem.
• A apresentação depende da localização:
  • Gástrico: assintomático, descoberto na endoscopia
  • Intestino delgado:
    • Assintomático
    • Dor abdominal inespecífica
    • Obstrução do intestino delgado/intussusceção
  • Apêndice:
    • Geralmente assintomático
    • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente descobreto incidentalmente na apendicectomia
  • Cólon:
    • Assintomáticos até serem grandes (> 5 cm)
    • Sintomas similares ao cancro do cólon, quando presentes (dor, hemorragia, obstrução)
  • Reto:
    • Maioritariamente assintomáticos
    • Raramente causam retorragia, dor ou alteração dos hábitos intestinais

Síndrome carcinoide

• Os sintomas específicos dependem das substâncias produzidas.
• Os tumores do intestino primitivo posterior são, na sua maioria, não secretores.
• Síndrome carcinoidetípica:
  • Carcinoides metastáticos do intestino delgado e do apêndice
  • Sintomas:
    • Rubor Rubor Inflammation cutâneo episódico / flushing (85% dos doentes)
    • Telangiectasia Telangiectasia Permanent dilation of preexisting blood vessels creating small focal red lesions, most commonly in the skin or mucous membranes. It is characterized by the prominence of skin blood vessels, such as vascular spiders. Chronic Venous Insufficiency venosa (achado tardio)
    • Diarreia
    • Broncoespasmo
    • Lesões valvulares cardíacas (depósitos de tecido fibroso)
    • Fibrose retroperitoneal Retroperitoneal Peritoneum: Anatomy
    • Perda de massa muscular
    • Deficiência de niacina (pelo desvio da síntese de triptofano para a síntese de serotonina)
• Síndromes atípicas(variantes):
  • Tumores gástricos:
    • Associados à secreção de histamina
    • Rubor Rubor Inflammation em manchas bem demarcadas com prurido
  • Tumores pulmonares / brônquicos:
    • Mediador específico mal esclarecido, possivelmente histamina
    • Rubor Rubor Inflammation intenso e prolongado
    • Desorientação / ansiedade
    • Tremores
    • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema periorbitário
    • Lacrimejo / sialorreia
    • Hipotensão / taquicardia
    • Diarreia
    • Asma ASMA Autoimmune Hepatitis / dispneia
    • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema
    • Oligúria
• Crise carcinoide:
  • Forma rara de síndrome carcinoide, ameaçadora da vida
  • Libertação massiva de compostos bioativos
  • Despoletada por:
    • Manipulação do tumor Tumor Inflammation (cirurgia / biópsia)
    • Anestesia

Diagnóstico

História clínica

• Diarreia grave e crónica
• Rubor Rubor Inflammation / Flushing
• História familiar / presença de doenças genéticas ( MEN1 MEN1 A form of multiple endocrine neoplasia that is characterized by the combined occurrence of tumors in the parathyroid glands, the pituitary gland, and the pancreatic islets. The resulting clinical signs include hyperparathyroidism; hypercalcemia; hyperprolactinemia; cushing disease; gastrinoma; and zollinger-ellison syndrome. This disease is due to loss-of-function of the men1 gene, a tumor suppressor gene on chromosome 11 (locus: 11q13). Multiple Endocrine Neoplasia, síndrome de VHL, NF1 NF1 Neurofibromatosis type 1 (NF1), also known as phakomatosis, is a neurocutaneous disorder that is most commonly of autosomal dominant inheritance due to mutations in the NF1 gene. Neurofibromatosis type 1 presents a range of clinical manifestations with the most prominent features being various pigmented skin lesions called café au lait macules (CALMs), neurofibromas, freckling of the inguinal and axillary regions, and iris hamartomas. Neurofibromatosis Type 1)

Análises laboratoriais

• Urina de 24 horas para dosear o 5-HIAA:
  • Sensibilidade e especificidade de cerca de 90% para tumores do intestino médio produtores de serotonina
  • Não deteta tumores do intestino primitivo anterior ou posterior, pois raramente produzem serotonina
• Níveis plasmáticos de cromogranina A:
  • Níveis elevados estão associados a tumores carcinoides
  • Baixa especificidade
  • Não deve ser utilizado como teste de rastreio inicial
  • Pode ser utilizado como marcador tumoral nos doentes com o diagnóstico estabelecido.
• Níveis de serotonina no sangue: alta taxa de falsos positivos
• Níveis de 5-HIAA no sangue:
  • Teste relativamente recente
  • Necessita de validação

Imagiologia

• TC abdominal com contraste:
  • Útil na deteção de metástases hepáticas
  • Os carcinoides do intestino delgado e do apêndice são geralmente pequenos e podem não ser detetados.
  • Os carcinoides do cólon são visíveis, no entanto, não são distinguíveis de outros tumores do cólon.
• Ressonância magnética: mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome sensível que a TC para a deteção de metástases hepáticas
• Cintigrafia do recetor de somatostatina:
  • A maioria dos tumores carcinoides expressa recetores de somatostatina.
  • Imagens de corpo inteiro

Endoscopia com biópsia

• Na presença de metástases com primário desconhecido devem ser realizadas endoscopias digestivas alta e baixa.
• A broncoscopia deve ser realizada se lesões pulmonares / brônquicas (pode não detetar tumores periféricos)

Tratamento

Tumores primários

A resseção cirúrgica é o tratamento definitivo para os tumores não metastizados.

• Intestino delgado: resseção do segmento envolvido e do respetivo mesentério
• Apêndice:
  • Apendicectomia simples para os tumores < 2 cm limitados ao apêndice
  • Hemicolectomia direita:
    • Tumor Tumor Inflammation > 2 cm
    • Presença de invasão do mesoapêndice
• Cólon: colectomia parcial com linfadenectomia, semelhante ao adenocarcinoma do cólon
• Reto:
  • A excisão endoscópica geralmente é viável para os tumores pequenos
  • A resseção anterior baixa ou abdominoperineal é necessária para os tumores > 2 cm ou com invasão da muscular própria
• Estômago:
  • Tipos 1 e 2:
    • A resseção endoscópica é adequada para tumores < 2 cm
    • Seguida por vigilância endoscópica a cada 6 a 12 meses
  • Tipo 3: resseção em cunha com linfadenectomia geralmente está recomendada
• Pulmão / brônquico: resseção cirúrgica

Síndrome carcinoide e doença metastática

O tratamento médico da síndrome carcinoide centra-se no uso de análogos da somatostatina para inibir a secreção de serotonina.

• Tratamento com análogos da somatostatina:
  • Cerca de 80% dos carcinoides GI expressam recetores de somatostatina
  • Octreótido e lanreótido:
    • Ligam-se aos recetores de somatostatina
    • Inibem a libertação de serotonina
    • Fornecem alívio sintomático (50% – 70% dos doentes) e inibem a proliferação das células tumorais
• Tratamento adicional para os sintomas refratários:
  • Telotristat: inibidor da triptofano hidroxilase (diminui a produção de serotonina)
  • Interferão
  • Fármacos antidiarreicos (loperamida, difenoxilato-atropina)
• Resseção hepática:
  • Pode ser curativa no caso das lesões hepáticas serem ressecáveis
  • Pode servir também como tratamento paliativo da síndrome carcinoide
  • Realizada se for possível a resseção / ablação de > 90% do tumor Tumor Inflammation.
• Embolização hepática transarterial: para a doença irressecável predominantemente hepática

Prognóstico

• Depende da localização, estadio e grau histológico do tumor Tumor Inflammation e da carga tumoral global
• Os tumores do intestino primitivo médio tendem a metastizar mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome do que os do intestino anterior e posterior; no entanto, uma vez metastático, estes tumores tendem a progredir lentamente.
• Sobrevida global a 5 anos: de 41,8% (cólon) a 78% (reto)
• Sobrevida a 5 anos com doença metastática:
  • Menor para o cólon: 4,1%
  • Maior para o intestino delgado: 32,4%

Diagnóstico Diferencial

• Gastrinoma Gastrinoma A gastrinoma is a tumor that secretes excessive levels of the hormone gastrin and is responsible for Zollinger-Ellison syndrome (ZES). Gastrinomas are frequently associated with multiple endocrine neoplasia 1 (MEN 1) and can arise from the pancreas, stomach, duodenum, jejunum, and/or even from the lymph nodes. Gastrinoma: tumor Tumor Inflammation secretor de gastrina que causa a síndrome de Zollinger-Ellison. Os tumores podem surgir no pâncreas, estômago, duodeno, jejuno e / ou mesmo nos gânglios linfáticos e podem ser malignos, metastizando para o fígado e gânglios linfáticos regionais. Os sintomas incluem úlceras pépticas refratárias e diarreia. O diagnóstico é estabelecido com base nos níveis de gastrina em jejum. O tratamento inclui a resseção cirúrgica e controlo sintomático.
• VIPoma VIPoma A VIPoma is a rare neuroendocrine tumor arising primarily in the pancreas that releases large amounts of vasoactive intestinal polypeptide (VIP). This process leads to chronic watery diarrhea with concomitant hypokalemia and dehydration, as well as wheezing and flushing (known as Verner-Morrison or WDHA syndrome). VIPoma: 3º tumor Tumor Inflammation neuroendócrino mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum do pâncreas (após o insulinoma Insulinoma A benign tumor of the pancreatic beta cells. Insulinoma secretes excess insulin resulting in hypoglycemia. Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PanNETs) e o gastrinoma Gastrinoma A gastrinoma is a tumor that secretes excessive levels of the hormone gastrin and is responsible for Zollinger-Ellison syndrome (ZES). Gastrinomas are frequently associated with multiple endocrine neoplasia 1 (MEN 1) and can arise from the pancreas, stomach, duodenum, jejunum, and/or even from the lymph nodes. Gastrinoma). Os VIPomas estão associados à MEN1 MEN1 A form of multiple endocrine neoplasia that is characterized by the combined occurrence of tumors in the parathyroid glands, the pituitary gland, and the pancreatic islets. The resulting clinical signs include hyperparathyroidism; hypercalcemia; hyperprolactinemia; cushing disease; gastrinoma; and zollinger-ellison syndrome. This disease is due to loss-of-function of the men1 gene, a tumor suppressor gene on chromosome 11 (locus: 11q13). Multiple Endocrine Neoplasia e libertam grandes quantidades de péptido intestinal vasoativo ( VIP VIP A highly basic, 28 amino acid neuropeptide released from intestinal mucosa. It has a wide range of biological actions affecting the cardiovascular, gastrointestinal, and respiratory systems and is neuroprotective. It binds special receptors. Gastrointestinal Neural and Hormonal Signaling), que causa diarreia crónica e rubor Rubor Inflammation / flushing.
• Doença celíaca: síndrome de má absorção, também conhecida como enteropatia sensível ao glúten ou sprue não tropical. A doença celíaca manifesta-se por diarreia crónica e perda de peso. O diagnóstico é estabelecido histologicamente. A base do tratamento é uma dieta sem glúten.
• Síndrome do intestino irritável (SII): doença que afeta o cólon. Outras terminologias incluem intestino espástico, cólon nervoso e cólon espástico. Não se observa disfunção celular / anatómica (por exemplo, a histologia é normal). A síndrome do intestino irritável apresenta-se geralmente com diarreia e obstipação alternadas e costuma ser um diagnóstico de exclusão.