Talassemia

Descrição Geral

Características da doença

• As talassemias são distúrbios hereditários da hemoglobina (Hb) dos genes α- ou β-globina. Defeitos nestes genes levam a uma conformação anormal da hemoglobina levando a uma estrutura e função anormal dos eritrócitos.
• Apresenta-se como anemia microcítica hipocrómica:
  • Casos leves podem ser assintomáticos.
  • Casos graves podem levar a esplenomegalia, hemólise e anormalidades esqueléticas.

Epidemiologia

• Prevalência mundial:
  • α-talassemia: 5%; mais comum na África e na Ásia
  • β-talassemia: 3%; mais comum no Mediterrâneo
• Igual incidência em homens e mulheres

Etiologia

• Doença autossómica recessiva
• α-talassemia : 2 genes α (HbA ₁ e HbA ₂) = 4 alelos (αα/αα)
  • Cromossoma 16: erro de deleção
  • 4 apresentações da doença:
    • Mínima: deleção do gene 1 α
    • Minor: deleção de 2 genes α (mesmo cromossoma = cis, cromossomas opostos = trans)
    • Doença HbH: deleção de 3 genes α
    • Hb Barts: deleção de 4 genes α
• β-talassemia: 1 gene β (HbB) = 2 alelos
  • Cromossoma 11:
    • Mutação de splicing (β ⁺ : expressão diminuída) ou
    • Mutação nonsense (β ⁰ : expressão ausente)
  • 2 apresentações da doença:
    • Talassemia minor: heterozigótico, síntese diminuída de aproximadamente 50%
    • Talassemia major: homozigótico, sem produção de β globulina, aumento de HbA₂(α₂δ₂) e HbF (α₂γ₂), sem HbA

Fisiopatologia

• Formação anormal da Hb: leva à agregação da Hb que danifica as membranas dos glóbulos vermelhos (GV).
• Os GV danificados sofrem hemólise, resultando em:
  • Anemia
  • Cálculos biliares pigmentados
• A eritropoiese ineficaz (devido à falta de componentes normais de Hb) leva a:
  • Anemia → insuficiência cardíaca de alto débito
  • Expansão da medula óssea
  • Hematopoiese extramedular → hepatomegalia e/ou esplenomegalia
• Sobrecarga de ferro (pelas múltiplas transfusões para compensar os GV nativos danificados)
  • Aumento compensatório na captação GI de ferro
  • Endocrinopatias

Apresentação Clínica

Diagnóstico

Estudos iniciais

• História médica e familiar completa (++ em áreas de alto risco).
• Solicitar hemograma completo com índices eritrocitários e esfregaço de sangue periférico.
• No hemograma:
  • Hb → geralmente < 11 g/dL ou < 6 g/dL na anemia de Cooley
  • VCM → microcítico (< 70 fL) nas talassemias
  • HCM → baixa em talassemias
  • Distribuição dos eritrócitos → pouco útil nas talassemias (pode ser normal ou elevada)
• No esfregaço de sangue periférico:
  • Células-alvo (mais comuns)
  • Corpo de Howell-Jolly: pontinhado azul nos GV (remanescentes de DNA)
  • Anisocitose: hemácias de tamanhos diferentes
  • Corpos de inclusão: vistos apenas na doença da hemoglobina H (HbH) (agregação 4 β)
  • Corpos de Heinz: mancha vermelha na periferia das hemácias (Hb desnaturada)
  • Pontilhado basófilo
  • Para lembrar as características vistas num esfregaço de sangue periférico de um paciente com talassemia, temos a mnemónica THAL:
    • Target cell – Células em alvo (mais comum)
    • Howell – Jolly body – Corpos de Howell – Jolly
    • Anisocytosis – anisocitose
    • Low MCH, MCV and Hb – VCM, HCM e Hb diminuídos
• Se houver suspeita de hemólise, solicitar LDH:
  • Se a LDH estiver elevada e houver suspeita de hemólise, pedir a contagem de reticulócitos: elevada na doença de HbH.
• Estudo da cinética do ferro: normal nas talassemias, anormal em outras causas de anemia

Estudos confirmatórios

• Se os estudos de ferro forem normais, pedir eletroforese de Hb.
• Os estudos normais de eletroforese de Hb mostram:
  • HbA: 95%
  • HbA₂: 3%–5%
  • HbF: quantidade mínima
  • Sem HbH ou Hb Barts com eletroforese de Hb normal
• Na α-talassemia:
  • Mínima: percentagem normal de HbA e HbA ₂
  • Minor (traço talassémico): percentagem normal de HbA e HbA₂, mas o hemograma mostra anemia
  • Doença de HbH: β-tetrâmeros (ou seja, a eletroforese de Hb mostrará apenas uma banda β)
  • Hb Barts: γ-tetrâmeros (ou seja, a eletroforese de Hb mostrará apenas uma banda γ)
• Na β-talassemia
  • Minor:
    • ↓ HbA (93%)
    • ↑ HbA₂ (5%)
    • ↑ HbF (2%)
  • Maior:
    • Sem HbA
    • ↑ HbF (90%)
    • ↑ HbA₂ (10%)
• Outros estudos auxiliares:
  • A radiografia mostrará osteopenia e crânio com aparência de “cabelos em pé”.
  • Um ecocardiograma pode mostrar uma redução na fração de ejeção do ventrículo esquerdo.

Tratamento

α- e β-talassemia minor

• Os pacientes geralmente são assintomáticos e nenhuma terapia crónica está indicada.
• A suplementação periódica de folato pode ser útil durante períodos de stresse fisiológico (p. ex., gravidez).
• Aconselhamento genético em relação ao risco na descendência.

Anemia de Cooley e doença HbH

• Transfusões:
  • Os pacientes são dependentes de transfusão.
  • Nível alvo de Hb > 10 g/dL
  • Suplementação de folato, se não transfundido
• Esplenectomia e colecistectomia:
  • As esplenectomias reduzem as necessidades de transfusão.
  • Vacinas pós-esplenectomia (organismos encapsulados)
    • Anti-pneumocócica
    • Haemophilus influenzae tipo b
    • Conjugado pneumocócico
  • Colecistectomia para prevenir cálculos biliares recorrentes
• Quelantes de ferro:
  • Reduz os níveis séricos de ferro
  • Desferoxamina (IV)
  • Deferiprona/deferasirox (formulações orais)
• Terapia endócrina:
  • Administrar hormonas em falta.
  • Bisfosfonatos para prevenir osteopenia e osteoporose
  • Agentes de fertilidade
• Terapia definitiva: transplante alogénico de células-estaminais
• Aconselhamento genético

Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial inclui outras doenças associadas à anemia microcítica ou com células em alvo.

• Anemia por deficiência de ferro: causa principal de anemia microcítica hipocrómica além da talassemia. Os pacientes podem apresentar palidez e fadiga fácil. Estudos de ferro são necessários para obter o diagnóstico. Os resultados do estudo de ferro indicarão níveis reduzidos de ferro e um aumento da capacidade total de ligação do ferro. O tratamento é feito com suplementação oral de ferro.
• Anemia das doenças crónicas (“anemia de inflamação crónica”): secundária a doença inflamatória, infeciosa ou maligna. Os pacientes apresentam achados semelhantes aos da deficiência de ferro, como a palidez e a fadiga fácil. Estudos de ferro revelarão baixos níveis de ferro sérico e transferrina; entretanto, os níveis de ferritina estarão normais ou aumentados. O tratamento é direcionado para a resolução da doença crónica subjacente.
• Doença hepática: As células em alvo podem ser vistas no esfregaço de sangue periférico de pacientes com doença hepática. Essas células em alvo, de aparência grande e de um alvo, são formadas devido ao excesso de lipídios na membrana.
• Pacientes pós-esplenectomia: Células em alvo e corpos de Howell-Jolly aparecem no esfregaço de sangue periférico de pacientes após esplenectomia. Os pacientes também podem ter um aumento leve a acentuado na contagem de plaquetas (trombocitose).