Polienos

Classificação

Os polienos são uma das classes originais de fármacos antifúngicos. Atualmente, são utilizados na prática clínica 2 polienos primários:

• Nistatina:
  • Apenas de uso “tópico” (pele, membranas mucosas e lúmen GI)
  • Muito tóxico por via parenteral
• Anfotericina B:
  • Várias vias de administração não orais, incluindo a via IV
  • Bastante eficaz, mas apresenta uma toxicidade significativa em comparação com outros agentes antifúngicos
  • Disponível em 2 formulações primárias:
    • Anfotericina B lipossomal (a mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome utilizada devido à melhor tolerabilidade)
    • Desoxicolato de anfotericina B

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

A nistatina e a anfotericina B possuem estruturas químicas muito semelhantes, incluindo:

• Um grande anel de lactona
• Múltiplos grupos hidroxilo (-OH) num lado do anel
• Estrutura de polieno na outra extremidade do anel:
  • Compostos orgânicos polinsaturados que contêm pelo menos 3 ligações carbono-carbono duplas e simples alternadas (conhecidas como ligações duplas conjugadas)
  • Contém um grupo micosamina:
    • Local de ligação do ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles
    • A remoção do grupo micosamina resulta na perda das propriedades antifúngicas.

Mecanismo de ação

Os polienos criam esporos na membrana da célula fúngica através da ligação ao ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles; no entanto, o seu mecanismo de ação exato não está bem esclarecido.

• Ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles: componente fundamental das membranas das células fúngicas (o equivalente ao colesterol nas membranas das células humanas)
• Os polienos ligam-se ao ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles e criam poros artificiais na célula, resultando em:
  • Saída de componentes intracelulares (incluindo H⁺, K⁺, Cl^– e Na⁺) → desestabilização da célula → lise e morte celular
  • ↑ Produção de radicais livres e danos oxidativos no interior da célula
• Considerado um fungicida
• Outros efeitos da anfotericina B (o seu mecanismo não é totalmente compreendido):
  • Efeitos imunomoduladores: capacidade de alterar a transcrição de citocinas, quimiocinas e prostaglandinas → ↑ ação fagocítica
  • Regula os genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure envolvidos na angiogénese
  • Induz a acumulação de óxido nítrico (ou radicais livres)

Formulações da anfotericina B: desoxicolato versus lipossomal

• Desoxicolato de anfotericina B ou anfotericina B convencional (C-AMB):
  • Preparação convencional na qual a anfotericina B se encontra numa suspensão coloidal
  • Toxicidade elevada: A anfotericina pode ligar-se ao colesterol de mamíferos e criar poros semelhantes em células humanas.
• Fórmulas de base lipídica (anfotericina B lipossomal e complexo lipídico de anfotericina B):
  • Desenvolvido para reduzir a toxicidade
  • Preparação lipossomal de anfotericina B (L-AMB):
    • Preservado dentro de veículos lipídicos de entrega de fármacos
    • Liga-se aos lípidos com uma afinidade entre a do ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles fúngico e o colesterol humano
  • Complexo lipídico de anfotericina B (ABLC):
    • A anfotericina B é complexada com 2 fosfolípidos
    • Tem maior risco de nefrotoxicidade quando comparado com a L-AMB
  • Efeitos:
    • Menor ligação inespecífica às membranas celulares humanas → ↓ toxicidade sem eficácia reduzida
    • Pode ser administrado em doses maiores.
  • Significativamente mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome caro que o desoxicolato de anfotericina

Farmacocinética

Nistatina

A nistatina é utilizada apenas por via tópica e como suspensão oral (administrada com instruções para “bochechar e engolir”).

• Absorção:
  • Não é absorvida pelas membranas mucosas ou pele intacta
  • As suspensões orais são pouco absorvidas.
• Excreção (suspensão oral): fecal, como fármaco inalterada

Anfotericina B

• Absorção: má absorção oral
  • A anfotericina oral só é eficaz em fungos presentes no lúmen do trato GI (não está indicada no tratamento dessas infeções).
  • A administração IV é necessária nas infeções sistémicas.
• Distribuição:
  • Ligação a proteínas > 90%, sobretudo lipoproteínas
  • Amplamente distribuída na maioria dos tecidos:
    • Líquidos pleural, peritoneal, pericárdico e sinovial
    • Fígado, baço e vias biliares
    • Humor Humor Defense Mechanisms aquoso
  • Apenas 2% do fármaco atinge o LCR. Na meningite fúngica pode ser necessária terapêutica intratecal.
  • Atravessa a placenta Placenta A highly vascularized mammalian fetal-maternal organ and major site of transport of oxygen, nutrients, and fetal waste products. It includes a fetal portion (chorionic villi) derived from trophoblasts and a maternal portion (decidua) derived from the uterine endometrium. The placenta produces an array of steroid, protein and peptide hormones (placental hormones). Placenta, Umbilical Cord, and Amniotic Cavity, mas é considerado relativamente seguro em todos os trimestres da gravidez
• Metabolismo e excreção:
  • Não foi identificado nenhum metabolito.
  • Apenas 5% de uma dose administrada é contabilizada na urina e na excreção fecal: o mecanismo de eliminação não é claro.
  • Semi-vida: aproximadamente 15 dias
  • Não é necessário ajuste da dose na insuficiência hepática ou renal

Indicações

Nistatina

A nistatina está indicada em espécies de Candida Candida Candida is a genus of dimorphic, opportunistic fungi. Candida albicans is part of the normal human flora and is the most common cause of candidiasis. The clinical presentation varies and can include localized mucocutaneous infections (e.g., oropharyngeal, esophageal, intertriginous, and vulvovaginal candidiasis) and invasive disease (e.g., candidemia, intraabdominal abscess, pericarditis, and meningitis). Candida/Candidiasis suscetíveis que causam infeções fúngicas na(s):

• Pele
• Membranas mucosas
• Cavidade oral (suspensão oral para “bochechar e engolir”)

Anfotericina B

Devido à sua toxicidade e à disponibilidade de agentes menos tóxicos, a anfotericina B deve ser ponderada apenas em indivíduos com infeções fúngicas invasivas graves, com risco de vida ou incapazes de tolerar agentes alternativos.

Espectro de atividade:

A anfotericina B é ativa contra:

• A maioria das espécies de Candida Candida Candida is a genus of dimorphic, opportunistic fungi. Candida albicans is part of the normal human flora and is the most common cause of candidiasis. The clinical presentation varies and can include localized mucocutaneous infections (e.g., oropharyngeal, esophageal, intertriginous, and vulvovaginal candidiasis) and invasive disease (e.g., candidemia, intraabdominal abscess, pericarditis, and meningitis). Candida/Candidiasis spp.
• A maioria das espécies de Aspergillus Aspergillus A genus of mitosporic fungi containing about 100 species and eleven different teleomorphs in the family trichocomaceae. Echinocandins spp.
• Meningite criptocócica
• Mucormicose
• Leishmania Leishmania Leishmania species are obligate intracellular parasites that are transmitted by an infected sandfly. The disease is endemic to Asia, the Middle East, Africa, the Mediterranean, and South and Central America. Clinical presentation varies, dependent on the pathogenicity of the species and the host’s immune response. Leishmania/Leishmaniasis spp.
• Micoses endémicas:
  • Blastomicose
  • Histoplasmose
  • Coccidioidomicose
  • Esporotricose
• Bolores pretos e castanhos

Resistência:

Microorganismos com resistência intrínseca à anfotericina B:

• A. terreus A. terreus Aspergillus/Aspergillosis
• C. lusitaniae
• Scedosporium spp.
• Alguns Fusarium spp.

Efeitos Adversos e Contra-indicações

Nistatina

A nistatina tópica e oral tem poucos efeitos adversos. A única contra-indicação é história prévia de reação alérgica.

• Via tópica: dermatite de contacto
• Via oral: náuseas, vómitos e/ou diarreia (1%‒10% dos indivíduos)
• Contra-indicação: reações de hipersensibilidade/ anafilaxia

Anfotericina B

A terapêutica com anfotericina B é frequentemente limitada pela sua toxicidade, associada a insuficiência renal induzida por fármacos. Os efeitos adversos podem ser divididos em reações imediatas relacionadas com a perfusão e efeitos devido à toxicidade cumulativa.

Toxicidade relacionada com a perfusão:

• Efeitos quase universais durante a administração:
  • Febre e arrepios
  • Mialgias e espasmos musculares
  • Náuseas/vómitos
  • Cefaleia
  • Hipotensão
• Tratamento:
  • Pré-tratamento:
    • Perfusão de soro normal
    • Antipiréticos
    • Anti-histamínicos
    • Com/sem corticoides associados
  • Pode ser administrada uma dose-teste antes do início da terapêutica, para avaliar a gravidade das reações e a tolerabilidade.

Toxicidade cumulativa:

• Nefrotoxicidade:
  • Reação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome clinicamente significativa
  • É observado algum grau de insuficiência renal em até 80% dos indivíduos:
    • O desoxicolato é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tóxico do que as preparações lipossomais.
    • A insuficiência renal grave devido à anfotericina B isolada é rara.
  • O grau de azotemia Azotemia A biochemical abnormality referring to an elevation of blood urea nitrogen and creatinine. Azotemia can be produced by kidney diseases or other extrarenal disorders. When azotemia becomes associated with a constellation of clinical signs, it is termed uremia. Acute Kidney Injury é variável (normalmente estabiliza durante o tratamento).
  • Pode ser:
    • Reversível, quando associada a ↓ perfusão pré-renal
    • Permanente, quando associada a lesão tubular renal
  • Apresentação Clínica:
    • Oligúria/anúria
    • Acidose tubular renal
    • Hipocaliemia
    • Hipomagnesemia
    • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types: devido a ↓ produção de eritropoietina
  • Tratamento:
    • Considerar ↓ dose ou substituir por outro agente
    • Administrar fluidoterapia concomitantemente com anfotericina B
    • Pode ser necessário diálise.
• Toxicidade hepática:
  • ↑ Transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis
  • Hepatite
  • Insuficiência hepática aguda (raro)
• Toxicidade cardíaca:
  • Insuficiência cardíaca por toxicidade miocárdica direta
  • Paragem cardíaca
  • Arritmias
• Reações de hipersensibilidade/anafilaxia
• Após terapêutica transtecal:
  • Convulsões
  • Aracnoidite química, que pode levar a graves sequelas neurológicas.

Contra-indicações e precauções:

• Hipersensibilidade (a única contraindicação absoluta)
• DRC ou uso concomitante com outros fármacos nefrotóxicos

Mecanismos de Resistência

A resistência secundária à anfotericina B é rara, mas tem aumentado. Os principais mecanismos de resistência incluem:

• ↓ Conteúdo de ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles na membrana celular através de:
  • Alterações na via de síntese do ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles
  • Uso de esteróis intermediários
• Alterações na estrutura da parede celular
• A exposição de certas leveduras a concentrações subinibitórias de fluconazol pode induzir resistência ao stress oxidativo, levando a alguma resistência contra a anfotericina B.

Comparação de Antifúngicos