Medicamentos para Gota

Descrição Geral

Fisiopatologia da gota

• A gota é uma doença metabólica associada a:
  • ↑ Níveis séricos de ácido úrico (> 6,8 mg/dL)
  • Depósitos anormais de urato monossódico nos tecidos
• Ácido úrico:
  • Produzido a partir de compostos de purina (sintetizados no corpo ou provenientes de alimentos)
  • Excretado principalmente pelos rins
• A hiperuricemia é devida à sobreprodução e/ou subexcreção de ácido úrico → sobresaturação → deposição de cristais de urato monossódico nos tecidos
• Cristais de urato monossódico:
  • Podem provar erosão do osso e danificar outros tecidos, como tendões e cartilagens
  • Causam artrite monoarticular recorrente e artrite crónica deformante
• A relação precisa entre hiperuricemia e gota não é clara:
  • A maioria (90%) das pessoas com hiperuricemia não tem gota.
  • Níveis séricos normais ou baixos de ácido úrico não excluem a gota.
  • Todos os indivíduos com gota terão hiperuricemia em algum momento, embora os níveis possam flutuar.

Opções terapêuticas

• Terapias anti-inflamatórias:
  • AINEs
  • Glucocorticoides
  • Colchicina
• Terapias de redução de urato:
  • ↓ Produção de ácido úrico: inibidores da xantina oxidase Oxidase Neisseria
  • ↑ Excreção de ácido úrico: agentes uricosúricos
  • ↑ Metabolismo do ácido úrico: uricases

Colchicina

Química

A colchicina é um alcalóide extraído de Colchicum autumnale (crocus de outono).

Mecanismo de ação

• Anti-inflamatório
• Inibe a polimerização dos microtúbulos, ligando-se à tubulina
• Efeitos:
  • Inibe a mitose celular
  • Previne neutrófilos:
    • Migração
    • Ativação
    • Desgranulação

Farmacocinética

Absorção:

• Rápida absorção oral
• O consumo de alimentos não afeta a taxa de absorção.

Distribuição:

• Concentra-se em:
  • Leucócitos
  • Fígado
  • Rins
  • Baço
• Ligação a proteínas: aproximadamente 40%

Metabolismo:

• Hepático
• Sistema Citocromo P450 ( CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers))
• Glicuronidação

Excreção:

• Urina
• Bílis
• A recirculação entero-hepática é possível.

Indicações

Gota:

• Tratamento de crises agudas (usado principalmente por indivíduos que não podem tomar AINEs)
• Prevenção de surtos recorrentes

Outras indicações incluem:

• Doença por Deposição de Pirofosfato de Cálcio
• Pericardite aguda
• Síndrome de Behçet
• Síndrome de Sweet
• Febre familiar do Mediterrâneo:
  • ↓ Frequência de ataques
  • ↓ Risco de amiloidose

Efeitos adversos

• Gastrointestinais:
  • Náuseas
  • Vómitos
  • Diarreia
  • Cólicas abdominais/dor
  • Hepatotoxicidade
• Hematológicos:
  • CDI
  • Leucopenia
  • Granulocitopenia
  • Trombopenia
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types aplástica
• Neuromuscular: rabdomiólise
• Manifestações genitourinárias:
  • Azoospermia Azoospermia A condition of having no sperm present in the ejaculate (semen). Infertility
  • Oligospermia
• Dermatológicos:
  • Alopecia Alopecia Alopecia is the loss of hair in areas anywhere on the body where hair normally grows. Alopecia may be defined as scarring or non-scarring, localized or diffuse, congenital or acquired, reversible or permanent, or confined to the scalp or universal; however, alopecia is usually classified using the 1st 3 factors. Alopecia
  • Rash Rash Rocky Mountain Spotted Fever maculopapular Maculopapular Dermatologic Examination
• Sistema nervoso: neuropatia periférica

Precauções

Deve haver cuidado em indivíduos com:

• Disfunção renal grave
• Insuficiência hepática grave
• Supressão medular

Interações farmacológicas

Os seguintes podem levar a níveis aumentados de colchicina:

• Inibidores da glicoproteína P (transportador de efluxo):
  • Ciclosporina
  • Ranolazina
• Inibidores de CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers):
  • Claritromicina e eritromicina
  • Itraconazol, fluconazol e cetoconazol
  • Ritonavir Ritonavir An HIV protease inhibitor that works by interfering with the reproductive cycle of HIV. It also inhibits cytochrome p-450 cyp3a. Anti-HIV Drugs
  • Diltiazem Diltiazem A benzothiazepine derivative with vasodilating action due to its antagonism of the actions of calcium ion on membrane functions. Class 4 Antiarrhythmic Drugs (Calcium Channel Blockers) e verapamil Verapamil A calcium channel blocker that is a class IV anti-arrhythmia agent. Pulmonary Hypertension Drugs
  • Sumo de toranja

Inibidores da Xantina Oxidase

Química

• Alopurinol: análogo de purina (da hipoxantina, um substrato da xantina oxidase Oxidase Neisseria)
• Febuxostat Febuxostat A thiazole derivative and inhibitor of xanthine oxidase that is used for the treatment of hyperuricemia in patients with chronic gout. Gout Drugs: não purina

Mecanismo de ação

• Ação normal da xantina oxidase Oxidase Neisseria:
  • Converte hipoxantina em xantina
  • Em seguida, converte a xantina em ácido úrico
• Alopurinol:
  • Inibidor competitivo da xantina oxidase Oxidase Neisseria
  • O seu metabolito, oxipurinol, é um inibidor não competitivo.
• Febuxostat Febuxostat A thiazole derivative and inhibitor of xanthine oxidase that is used for the treatment of hyperuricemia in patients with chronic gout. Gout Drugs:
  • Ocupa um canal na xantina oxidase Oxidase Neisseria
  • Impede o acesso ao sítio ativo → inibe a função da enzima
• Geral: ambos previnem a síntese de ácido úrico → ↓ concentração plasmática de ácido úrico → previnem a hiperuricemia

Farmacocinética

Indicações

Alopurinol:

• Gota:
  • Fármaco redutor de urato preferido
  • Pode ser iniciado durante um surto agudo com terapia antiinflamatória concomitante
  • Útil no tratamento de:
    • Artrite gotosa
    • Tofos de pele
    • Nefropatia por ácido úrico
• Hiperuricemia secundária a malignidade e síndrome de lise tumoral
• Prevenção de nefrolitíase por oxalato de cálcio ou ácido úrico

Febuxostat Febuxostat A thiazole derivative and inhibitor of xanthine oxidase that is used for the treatment of hyperuricemia in patients with chronic gout. Gout Drugs:

• Gota:
  • Usado para aqueles que não são capazes de tolerar alopurinol ou que têm insuficiência renal significativa
  • Pode ser iniciado durante uma crise aguda com terapia antiinflamatória concomitante.
• Hiperuricemia
• Prevenção da síndrome de lise tumoral

Efeitos adversos

Alopurinol:

• Crise de gota aguda (↓ ácido úrico sérico → mobilização de cristais de ácido úrico das articulações e tofos)
• Hipersensibilidade:
  • Prurido
  • Febre
  • Rash Rash Rocky Mountain Spotted Fever eritematoso ou maculopapular Maculopapular Dermatologic Examination
  • Síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica
  • Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS, pela sigla em inglês)
• Gastrointestinais:
  • Náuseas
  • Dor abdominal
  • Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa
  • Ageusia
  • Hepatotoxicidade
• Hematológicos:
  • Neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia
  • Trombocitopenia
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types aplásica

Febuxostat Febuxostat A thiazole derivative and inhibitor of xanthine oxidase that is used for the treatment of hyperuricemia in patients with chronic gout. Gout Drugs:

• Crise de gota aguda
• GI:
  • Náuseas
  • Diarreia
  • ↑ Transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis
• Dermatologia: rash Rash Rocky Mountain Spotted Fever cutâneo
• Neuromuscular:
  • Cefaleia
  • Artralgia

Contraindicações

• Alopurinol: indivíduos com alelo HLA-B5801 → ↑ risco de reações de hipersensibilidade graves
• Febuxostate: indivíduos com doença cardiovascular → ↑ risco de morte relacionada com causas cardíacas

Interações farmacológicas

Os inibidores da xantina oxidase Oxidase Neisseria podem levar a um aumento da concentração de 6-mercaptopurina e azatioprina (metabolizadas pela xantina oxidase Oxidase Neisseria).

Fármacos Uricosúricos

Mecanismo de ação

• Fisiologia normal:
  • O ácido úrico é filtrado no glomérulo.
  • 90% é reabsorvido no túbulo proximal.
  • Apenas uma pequena quantidade é excretada na urina.
• Fármacos uricosúricos: ↑ excreção de ácido úrico na urina → ↓ ácido úrico sérico
  • Probenecida:
    • Inibe competitivamente o transportador responsável pela reabsorção de ácido úrico
    • A probenecida é reabsorvida, o ácido úrico não.
  • Lesinurad Lesinurad Gout Drugs: mecanismo de ação semelhante

Farmacocinética

Indicações

Os agentes uricosúricos são raramente usados para o tratamento de hiperuricemia e gota crónica.

• Usado em indivíduos cujas condições não responderam adequadamente à monoterapia com inibidores da xantina oxidase Oxidase Neisseria
• Probenecida:
  • Pode ser usado como monoterapia
  • Pode ser ineficaz na doença renal crónica moderada a grave
• Lesinurad Lesinurad Gout Drugs é usado em combinação com um inibidor da xantina oxidase Oxidase Neisseria.

Efeitos adversos

Probenecida:

• Crise de gota aguda (semelhante aos inibidores da xantina oxidase Oxidase Neisseria)
• GI:
  • Náuseas e vómitos
  • Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa
  • Dispepsia
• SNC:
  • Tonturas
  • Cefaleias
• Manifestações genitourinárias:
  • Poliúria
  • Síndrome nefrótico
• Hematológicos:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types aplásica

Lesinurad Lesinurad Gout Drugs:

• Crise de gota aguda
• SNC: cefaleia
• GI: doença do refluxo gastroesofágico
• Manifestações genitourinárias:
  • Insuficiência renal aguda
  • Nefrolitíase

Contraindicações

• Disfunção renal grave
• Transplante renal
• Probenecida: nefrolitíase por ácido úrico
• Lesinurad Lesinurad Gout Drugs: síndrome de lise tumoral

Interações farmacológicas

As seguintes interações medicamentosas estão associadas à probenecida:

• ↓ Excreção urinária de:
  • Penicilina
  • Cefalosporinas
  • Metotrexato
• Salicilatos → ↓ efeito probenecida

Uricases

Medicamentos desta classe

• Pegloticase Pegloticase Gout Drugs
• Rasburicase Rasburicase Gout Drugs

Estrutura Química

Estes fármacos são classificados como urato oxidases recombinantes (uricases).

Mecanismo de ação

As uricases metabolizam o ácido úrico em alantoína, que é:

• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome solúvel que o ácido úrico
• Improvável que precipite

Indicações

Pegloticase Pegloticase Gout Drugs:

• Usado para gota avançada ou crónica refratária a outras terapias
• Não usado para hiperuricemia assintomática
• Não deve ser usado em combinação com outros agentes redutores de urato

Rasburicase Rasburicase Gout Drugs:

• Usada para tratar hiperuricemia relacionada com malignidade e síndrome de lise tumoral
• Não aprovada pela FDA para tratamento de gota

Efeitos adversos

• GI:
  • Náuseas e vómitos
  • Diarreia
  • Obstipação
• Dermatológico:
  • Rash Rash Rocky Mountain Spotted Fever
  • Urticária
• Imunológico:
  • Desenvolvimento de anticorpos contra o fármaco
  • Anafilaxia
• Cardiovascular:
  • Edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema periférico
  • Arritmia supraventricular

Contraindicações

As uricases não devem ser usadas para indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase ( G6PD G6PD Pentose Phosphate Pathway) (pode precipitar hemólise grave).