Leucemia Mielóide Crónica

Descrição Geral

Definição

A leucemia mielóide crónica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada pela proliferação descontrolada e desregulada da linhagem granulocítica (células maduras e em maturação), com capacidade de diferenciação mantida. A leucemia mielóide crónica também é conhecida como leucemia mielocítica crónica ou leucemia mielógena crónica.

Epidemiologia

• 20% de todas as leucemias nos adultos
• Incidência:
  • Nos Estados Unidos: 1–2 casos por 100.000 habitantes
  • Aumenta com a idade
• Idade média de apresentação: cerca de 55 anos
• Ligeira predominância no sexo masculino
• Sem predisposição familiar conhecida
• A prevalência da LMC está a aumentar em países desenvolvidos devido ao efeito dos inibidores da quinase ABL1.

Etiologia

• Desconhecida na maioria dos casos
• A radiação ionizante em altas doses é um importante fator de risco.

Fisiopatologia

Hematopoiese

A hematopoiese inicia-se com uma célula estaminal hematopoiética, estimulada a dividir-se e diferenciar-se com estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hemopoiéticos).

• As células estaminais linfóides dão origem aos linfócitos.
• As células estaminais mielóides diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos:
  • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mielóides.
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos ( GM-CSF GM-CSF An acidic glycoprotein of mw 23 kda with internal disulfide bonds. The protein is produced in response to a number of inflammatory mediators by mesenchymal cells present in the hemopoietic environment and at peripheral sites of inflammation. GM-CSF is able to stimulate the production of neutrophilic granulocytes, macrophages, and mixed granulocyte-macrophage colonies from bone marrow cells and can stimulate the formation of eosinophil colonies from fetal liver progenitor cells. GM-CSF can also stimulate some functional activities in mature granulocytes and macrophages. White Myeloid Cells: Histology, pela sigla em inglês) → diferenciação de precursores mielóides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoetina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina ( EPO EPO Glycoprotein hormone, secreted chiefly by the kidney in the adult and the liver in the fetus, that acts on erythroid stem cells of the bone marrow to stimulate proliferation and differentiation. Erythrocytes: Histology) → diferenciação em eritrócitos/glóbulos vermelhos (GVs)

Mutação

A leucemia mielóide crónica é uma anomalia adquirida das células estaminais hematopoiéticas na medula óssea.

• A mutação ocorre no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics de fusão BCR-ABL1:
  • Envolve BCR BCR Lymphocytes: Histology no cromossoma 22 e ABL1 no cromossoma 9
  • Normalmente, resulta de uma translocação recíproca (9;22)(q34; q11), dando origem ao cromossoma Filadélfia ( Ph pH The quantitative measurement of the acidity or basicity of a solution. Acid-Base Balance):
    • Cromossoma 22 alterado
    • Anomalia genética característica da LMC
  • O gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics de fusão BCR-ABL1 produz um produto único, a proteína de fusão BCR-ABL1.
• Proteína BCR-ABL1:
  • Proteína oncogénica que induz um aumento persistente da atividade tirosina quinase
  • A desregulação da atividade tirosina quinase provoca LMC devido a:
    • Proliferação de células mielóides na medula óssea
    • Maturação discordante de células
    • ↓ Apoptose
• A LMC caracteriza-se pela produção descontrolada de granulócitos maduros e imaturos:
  • Predominantemente neutrófilos
  • Alguns basófilos e eosinófilos
• ↑ Divisão celular → ↑ expansão da medula óssea

Apresentação Clínica

Características clínicas gerais

• Pela anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types e pelo aumento da renovação celular:
  • Febre, suores noturnos
  • Mal-estar, fadiga
  • Perda ponderal
• Pela esplenomegalia e isquemia esplénica:
  • Dor ou desconforto no quadrante superior esquerdo (QSE)
  • Saciedade precoce
• Pela disfunção plaquetária:
  • Petéquias
  • Equimoses
  • Hemorragia
• Pela expansão da medula óssea:
  • Dor/desconforto esternal
  • Dor óssea
• Pelo aumento de produção de ácido úrico (ácido úrico libertado como resultado da degradação celular): artrite gotosa
• Por eventos associados a hiperviscosidade ou trombóticos (devido a leucocitose e/ou trombocitose graves):
  • Confusão
  • Cefaleia
  • Visão turva
  • Priapismo

Fases da doença

Os sintomas acima descritos variam em gravidade, dependendo das 3 fases de doença da LMC (com base em leucócitos imaturos ou blastos no sangue ou medula óssea).

Fase crónica estável:

• Células blásticas (blastos): < 10%
• A maioria dos doentes apresenta-se na fase crónica estável.
• Início insidioso com sintomas geralmente ligeiros:
  • Até 50% dos doentes são assintomáticos (diagnóstico baseado em análises laboratoriais).
  • Fadiga, mal-estar
  • Perda ponderal, sudorese
  • Desconforto abdominal
• Curso clínico indolente com duração de vários anos
• A resposta ao tratamento é excelente.

Fase acelerada:

• A LMC não tratada geralmente progride para a fase acelerada.
• ≥ 1 das seguintes características:
  • Células blásticas: aumentam para 10%–19%.
  • Basófilos no sangue periférico: > 20%
  • Plaquetas: < 100.000 / µL, não associado ao tratamento
  • Plaquetas: > 1 milhão/µL, sem resposta ao tratamento
  • Esplenomegalia progressiva e aumento de leucócitos, resistente ao tratamento
  • Novas alterações cromossómicas (evolução das células leucémicas com anomalias cromossómicas, além do cromossoma Filadélfia)
• As células multiplicam-se intensivamente e provocam:
  • Febre
  • Perda de peso significativa
  • Fadiga severa
  • Dores ósseas e articulares significativas
  • Desconforto/dor abdominal
  • Hemorragia
  • Sintomas trombóticos ou de hiperviscosidade
• A resposta ao tratamento é menos favorável.

Crise blástica (ou fase aguda):

• Proliferação de blastos mielóides ou linfóides de forma descontrolada.
• Presença de ≥ 1 dos seguintes:
  • > 20% blastos no sangue periférico ou na medula óssea
  • Grandes aglomerados de blastos na biópsia da medula óssea
  • Proliferação de blastos extramedular (noutros tecidos/órgãos além da medula)
• Indistinguível de uma leucemia aguda: febre, hemorragia, petéquias, equimoses, palidez e esplenomegalia progressiva
• A resposta ao tratamento é fraca.

Diagnóstico

Análises hematológicas e bioquímicas

• Resultados hematológicos:
  • Hemograma: aumento de leucócitos
  • Esfregaço de sangue periférico:
    • Aumento do número de células imaturas da série granulocítica
    • Predominância de mielócitos (mielócitos > metamielócitos)
    • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
    • Trombocitose
    • Basofilia, eosinofilia
• Resultados bioquímicos:
  • Fosfatase alcalina leucocitária (FAL) baixa
  • ↑ Ácido úrico, ↑ Lactato desidrogenase ( LDH LDH Osteosarcoma)

Medula óssea e resultados citogenéticos

• Biópsia da medula óssea:
  • Hipercelular (↑ precursores granulocíticos)
  • Hiperplasia mielóide com razão mielóide:eritróide de 15:1 — 20: 1
  • Histiócitos azul-marinho (macrófagos dispersos com citoplasma verde-azulado aumentado)
  • ↑ Deposição de reticulina
• Estudos citogenéticos:
  • Testar para:
    • Cromossoma Filadélfia
    • Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics de fusão BCR-ABL1
    • Produto do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics de fusão de mRNA mRNA RNA sequences that serve as templates for protein synthesis. Bacterial mRNAs are generally primary transcripts in that they do not require post-transcriptional processing. Eukaryotic mRNA is synthesized in the nucleus and must be exported to the cytoplasm for translation. Most eukaryotic mRNAs have a sequence of polyadenylic acid at the 3′ end, referred to as the poly(a) tail. The function of this tail is not known for certain, but it may play a role in the export of mature mRNA from the nucleus as well as in helping stabilize some mRNA molecules by retarding their degradation in the cytoplasm. RNA Types and Structure
  • Técnicas:
    • Cariótipo
    • Hibridização fluorescente in situ ( FISH FISH A type of in situ hybridization in which target sequences are stained with fluorescent dye so their location and size can be determined using fluorescence microscopy. This staining is sufficiently distinct that the hybridization signal can be seen both in metaphase spreads and in interphase nuclei. Chromosome Testing, pela sigla em inglês)
    • Reação em cadeia de polimerase em tempo real ( RT-PCR RT-PCR A variation of the pcr technique in which cDNA is made from RNA via reverse transcription. The resultant cDNA is then amplified using standard pcr protocols. Polymerase Chain Reaction (PCR), pela sigla em inglês)

Comparação com outras neoplasias mieloproliferativas

As neoplasias mieloproliferativas podem ser comparadas com a seguinte classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS):

Outros tipos:

• Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
• Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada
• Neoplasia mieloproliferativa, sem classificação

Tratamento

Objetivos e opções terapêuticas

• Objetivos do tratamento:
  • Remissão hematológica: alcançar hemograma e tamanho do baço normais
  • Remissão citogenética: sem células positivas para o cromossoma Filadélfia
  • Remissão molecular: gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics de fusão BCR-ABL1 negativo na PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR)
• O tratamento é baseado na fase específica da doença e as opções incluem:
  • Inibidores da tirosina quinase (ITKs):
    • Inibem a tirosina quinase constitutivamente ativa e provocam apoptose de células neoplásicas
    • Tratamento inicial preferencial
    • Imatinib Imatinib A tyrosine kinase inhibitor and antineoplastic agent that inhibits the bcr-abl kinase created by chromosome rearrangements in chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia, as well as pdg-derived tyrosine kinases that are overexpressed in gastrointestinal stromal tumors. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy, dasatinib Dasatinib A pyrimidine and thiazole derived antineoplastic agent and protein kinase inhibitor of bcr-abl kinase. It is used in the treatment of patients with chronic myeloid leukemia who are resistant or intolerant to imatinib. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy, nilotinib Nilotinib Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy, bosutinib, ponatinib
    • Efeitos adversos: náuseas, diarreia, edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema, mielossupressão, prolongamento do intervalo QT
  • Transplante de células hematopoéticas (TCH) alogénico
  • Outros agentes (utilizados se LMC refratária ao tratamento inicial e/ou o doente não é candidato a transplante):
    • Hidroxiureia: para diminuir a leucocitose
    • Interferão alfa (com/sem citarabina)
    • Bussulfano
    • Mepesuccinato de omacetaxina (inibidor da síntese proteica)

Abordagem terapêutica

Fase crónica estável:

• ITKs:
  • Tratamento de escolha para a maioria dos doentes recém diagnosticados
  • Para alcançar o controlo a longo prazo na maioria dos pacientes, com respostas citogenéticas e moleculares
• O prognóstico é bom.

Fase acelerada:

• Tende a ser de difícil controlo
• ITKs:
  • Pode ser observada uma resposta inicial, mas geralmente é de curta duração.
  • Taxa de recaída significativa, mesmo após o tratamento bem sucedido com ITKs
• TCH alogénico:
  • Potencialmente curativo
  • A referenciação para transplante (com a procura de um dador) é também iniciada durante o tratamento com ITKs para todos os doentes elegíveis.
• O prognóstico é mau.

Crise blástica:

• Doença agressiva
• Todas as terapêuticas descritas até agora são opções viáveis.
• Tratar como a leucemia aguda.
• Tratamento paliativo para alívio sintomático
• O prognóstico é péssimo.

Monitorização e tratamento de suporte

• Monitorizar o seguinte:
  • Hemograma para determinar a resposta hematológica
  • Análise de bandas cromossómicas (percentagem de células positivas para o cromossoma Filadélfia) para determinar a resposta citogenética
  • BCR-ABL1 por PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR) quantitativa para determinar a resposta molecular
• O acompanhamento da resposta é fundamental para prever quando devem ser considerados outros tratamentos além dos ITKs.
• Tratamento de suporte:
  • Transfusões sanguíneas para a anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • Transfusões de plaquetas para a trombocitopenia
• Síndrome de lise tumoral:
  • Emergência médica causada por distúrbios metabólicos que ocorrem em consequência da morte de um grande número de células cancerígenas.
  • A lise das células tumorais provoca a libertação de conteúdo intracelular na corrente sanguínea:
    • Desequilíbrios eletrolíticos (↑ potássio, ↑ fosfato, ↓ cálcio) → complicações neurológicas, cardíacas e gastrointestinais
    • Aumento da degradação de ácidos nucleicos → hiperuricemia, que pode causar lesão renal aguda (LRA)
  • Tratamento:
    • Hidratação
    • Alopurinol
    • Rasburicase Rasburicase Gout Drugs

Diagnóstico Diferencial

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

• Mielofibrose primária: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrose da medula óssea e hematopoiese extramedular no baço e fígado: a mielofibrose primária está associada a mutações JAK2, CALR e MPL. Não existe gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics de fusão BCR-ABL1. Os sintomas incluem fadiga severa, esplenomegalia, hepatomegalia e anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types. O esfregaço de sangue periférico é leucoeritroblástico e contém precursores de leucócitos e hemácias, hemácias nucleadas e células em forma de lágrima. O diagnóstico é realizado com um exame da medula óssea e testes Testes Gonadal Hormones moleculares. O tratamento inclui TCH alogénico e terapêutica com ruxolitinib Ruxolitinib Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy e fedratinib.
• Policitemia vera: produção desregulada de células estaminais hematopoéticas, principalmente eritrócitos, apesar dos baixos níveis de EPO EPO Glycoprotein hormone, secreted chiefly by the kidney in the adult and the liver in the fetus, that acts on erythroid stem cells of the bone marrow to stimulate proliferation and differentiation. Erythrocytes: Histology: na policitemia vera, existe uma mutação de ganho de função no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics JAK2. A maioria dos doentes apresenta sintomas de hiperviscosidade. O tratamento inclui flebotomia, aspirina em doses baixas e terapêutica mielossupressora.
• Trombocitemia essencial: proliferação de megacariócitos, geralmente devido a mutações JAK2, CALR e MPL, que resulta em trombocitose: as manifestações clínicas da trombocitemia essencial são cefaleias, distúrbios visuais e eritromelalgia. A contagem excessiva de plaquetas resulta em trombose e hemorragias. O tratamento tem como objetivo a redução da contagem de plaquetas (com hidroxiureia) e a diminuição do risco de trombose (com anticoagulação sistémica e/ou agentes antiagregantes).
• Leucemia neutrofílica crónica (LNC): doença rara caracterizada pela proliferação de granulócitos maduros no sangue e medula óssea: pode ocorrer a infiltração de órgãos, causando hepatoesplenomegalia. Não existe cromossoma Filadélfia, mas observa-se um aumento da FAL. A leucemia neutrofílica crónica geralmente não progride para leucemia mielóide aguda (LMA). As opções de tratamento não estão bem definidas, mas o inibidor JAK1/2, ruxolitinib Ruxolitinib Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy, é uma opção.
• Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada: doença mieloproliferativa clonal crónica rara caracterizada pela produção excessiva de eosinófilos na medula óssea, levando à sua proliferação no sangue e infiltração de órgãos (hepatomegalia/esplenomegalia): de acordo com a citogenética da LEC, esta não apresenta o cromossoma Filadélfia ou o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics de fusão BCR-ABL1. O tratamento é de suporte e envolve o uso de imatinib Imatinib A tyrosine kinase inhibitor and antineoplastic agent that inhibits the bcr-abl kinase created by chromosome rearrangements in chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia, as well as pdg-derived tyrosine kinases that are overexpressed in gastrointestinal stromal tumors. Targeted and Other Nontraditional Antineoplastic Therapy.

Outras doenças que se assemelham à LMC

• Reação leucemóide: condição caracterizada por leucócitos > 50.000 / µL por outras causas além da leucemia: é típica a presença de neutrofilia e desvio à esquerda proeminente, geralmente em resposta a infeção. Os achados incluem granulação tóxica nos neutrófilos, FAL elevada, ausência de predominância em mielócitos e, o mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome importante, a presença de uma causa óbvia para neutrofilia. Se não for possível descartar a presença de LMC, deve ser realizado teste citogenético ou molecular. O tratamento é de suporte e envolve o tratamento da etiologia subjacente. A leucaferese é indicada em caso de hiperviscosidade.
• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC): neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa rara com aumento da produção de células monocíticas em maturação e, por vezes, neutrófilos displásicos. A leucemia mielomonocítica crónica é frequentemente acompanhada por sintomas constitucionais, esplenomegalia, anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types e/ou trombocitopenia. A morfologia da medula óssea revela displasia proeminente em pelo menos 2 das 3 linhagens mielóides. Não existe cromossoma Filadélfia ou gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics BCR-ABL1. O tratamento inclui terapêutica de suporte, hidroxiureia, um agente hipometilante e TCH alogénico.