Insuficiência Suprarrenal e Doença de Addison

Descrição Geral

Definição

A insuficiência suprarrenal (IA, pela sigla em inglês) é a deficiência na produção suprarrenal de glicocorticoides, androgénios suprarrenal e mineralocorticoides.

Formas de insuficiência suprarrenal

• Primária (doença de Addison): disfunção ou destruição do córtex suprarrenal
• Secundária: condições que causam défice na secreção da hormona adrenocorticotrófica hipofisária (ACTH, pela sigla em inglês)
• Terciária: condições que causam défice na secreção hipotalâmica da hormona libertadora de corticotropina (CRH, pela sigla em inglês)

Epidemiologia

• Incidência anual: 4-6 casos por milhão de pessoas
• A IA secundária é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum do que os distúrbios suprarrenais primários.
• A IA autoimune afeta as mulheres com mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequência do que os homens.
• A maioria dos doentes é diagnosticado na 6ª década de vida.

Etiologia

Etiologia da insuficiência suprarrenal primária

• Autoimune:
  • Esporádica
  • Síndrome poliendócrina autoimune tipo I (síndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy) (poliendocrinopatia autoimune, candidíase, distrofia ectodérmica)):
    • Doença de Addison
    • Candidíase mucocutânea crónica
    • Hipoparatiroidismo
    • Insuficiência gonadal primária
    • Hipoplasia do esmalte dentário
    • Distrofia das unhas
  • Síndrome poliendócrina autoimune tipo II:
    • Doença de Addison
    • Hipotiroidismo primário
    • Hipogonadismo primário
    • Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus tipo 1
    • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types perniciosa
    • Vitiligo Vitiligo Vitiligo is the most common depigmenting disorder and is caused by the destruction of melanocytes. Patients present with hypo- or depigmented macules or patches which often occur on the face, hands, knees, and/or genitalia. Vitiligo
    • Doença celíaca
• Infeções:
  • Tuberculose
  • Infeções fúngicas (coccidioidomicose, histoplasmose)
  • Citomegalovírus
  • VIH
• Infiltrações:
  • Sarcoidose
  • Amiloidose
  • Hemocromatose
• Malignidades:
  • Metástases
  • Linfoma
• Hemorragia intra-adrenal (síndrome de Waterhouse-Friderichsen) após septicemia meningocócica
• Adrenoleucodistrofias
• Hiperplasia suprarrenal congénita
• Síndromes de resistência à ACTH (resistência familiar aos glicocorticoides)
• Adrenalectomia bilateral
• Induzida por fármacos (e.g., mitotano, cetoconazol, etomidato, suramina, aminoglutetimida)

Etiologia da insuficiência suprarrenal secundária e terciária

Consequências da disfunção do hipotálamo e da hipófise:

• Secundária:
  • Hipopituitarismo
    • Tumores hipofisários e cirurgias
    • Doença granulomatosa (tuberculose, sarcoide, granuloma eosinofílico)
    • Enfarte hipofisário pós-parto (síndrome de Sheehan)
  • Défice isolado de ACTH:
    • Hipofisite linfocítica (ausência seletiva de corticotrofos)
    • Mutações do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics POMC
    • Mutações do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics TPIT
  • Défice familiar de globulina de ligação ao cortisol Cortisol Glucocorticoids
• Terciária:
  • Uso prolongado de altas doses de glicocorticoides
  • Efeito do tratamento da síndrome de Cushing:
    • A elevação crónica de glicocorticoides (e.g., por efeito tumoral) suprime o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
    • O doente apresenta, ainda, baixos níveis de cortisol Cortisol Glucocorticoids (devido à supressão crónica) até um ano após a cirurgia e necessita de terapêutica com glicocorticoides.

Fisiopatologia

Regulação hormonal

• Eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HPA):
  • O hipotálamo secreta CRH → libertação de ACTH da hipófise anterior
  • Libertação de ACTH:
    • Assim como a CRH, a libertação é pulsátil, seguindo o ritmo circadiano.
    • ↑ Nas primeiras horas da manhã (antes de acordar), com níveis de pico pela manhã (aproximadamente 8h30min) e ↓ à noite
  • Glândula suprarrenal (córtex):
    • A ACTH estimula principalmente a zona fasciculada ( cortisol Cortisol Glucocorticoids) e a zona reticular (androgénios).
    • A zona glomerulosa Zona Glomerulosa The narrow subcapsular outer zone of the adrenal cortex. This zone produces a series of enzymes that convert pregnenolone to aldosterone. The final steps involve three successive oxidations by cytochrome p-450 cyp11b2. Adrenal Glands: Anatomy (aldosterona) é regulada principalmente pelo sistema renina-angiotensina e pelos níveis de potássio.
• Cortisol Cortisol Glucocorticoids:
  • Efeitos metabólicos:
    • ↓ Captação de glicose pelas células e ↑ gliconeogénese
    • ↑ Lipólise → libertação de ácidos gordos na circulação
    • ↓ Armazenamento de proteínas → miopatia, reabsorção óssea
  • ↑ Sensibilidade do músculo liso (vasculatura) às catecolaminas e à angiotensina II (produzindo ↑ pressão arterial)
  • Ações anti-inflamatórias:
    • Apoptose de células T
    • ↓ Produção de anticorpos
    • ↓ Migração de neutrófilos
• Androgénios:
  • A dehidroepiandrosterona ( DHEA DHEA A major C19 steroid produced by the adrenal cortex. It is also produced in small quantities in the testis and the ovary. Dehydroepiandrosterone (dhea) can be converted to testosterone; androstenedione; estradiol; and estrone. Androgens and Antiandrogens, pela sigla em inglês) e o sulfato de DHEA DHEA A major C19 steroid produced by the adrenal cortex. It is also produced in small quantities in the testis and the ovary. Dehydroepiandrosterone (dhea) can be converted to testosterone; androstenedione; estradiol; and estrone. Androgens and Antiandrogens (DHEA-S) são os androgénios secretados em maiores quantidades.
  • DHEA DHEA A major C19 steroid produced by the adrenal cortex. It is also produced in small quantities in the testis and the ovary. Dehydroepiandrosterone (dhea) can be converted to testosterone; androstenedione; estradiol; and estrone. Androgens and Antiandrogens:
    • Atividade androgénica fraca
    • O precursor pode ser convertido perifericamente em androgénios mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome potentes (e.g., testosterona) e estrogénios (e.g., estradiol Estradiol The 17-beta-isomer of estradiol, an aromatized C18 steroid with hydroxyl group at 3-beta- and 17-beta-position. Estradiol-17-beta is the most potent form of mammalian estrogenic steroids. Noncontraceptive Estrogen and Progestins).
    • Nos homens, os testículos são a principal fonte de androgénios.
• Mineralocorticoides:
  • Regulação da reabsorção renal de sódio e água
  • Regulação da excreção de potássio

Insuficiência da suprarrenal

IA primária:

• As manifestações surgem quando > 90% do córtex suprarrenal ( zona glomerulosa Zona Glomerulosa The narrow subcapsular outer zone of the adrenal cortex. This zone produces a series of enzymes that convert pregnenolone to aldosterone. The final steps involve three successive oxidations by cytochrome p-450 cyp11b2. Adrenal Glands: Anatomy, fasciculada e reticular) é destruído.
• Hipocortisolismo, hipoaldosteronismo e hipoandrogenismo (os homens mantém a produção de androgénios pelos testículos)
• ↑ ACTH compensatório:
  • Leva à hiperpigmentação
  • Tanto a ACTH como a hormona estimulante ɑ-melanina derivam da pró-opiomelanocortina (POMC, pela sigla em inglês) → estimulação dos melanócitos

IA secundária:

• ↓ ACTH → hipocortisolismo e hipoandrogenismo
• Produção de aldosterona preservada (porque a regulação primária é através do sistema renina-angiotensina)
• Sem hiperpigmentação, porque a ACTH não está aumentada

IA terciária:

• ↓ CRH → ↓ ACTH → hipocortisolismo e hipoandrogenismo
• Produção de aldosterona preservada

Apresentação Clínica

Insuficiência suprrenal primária

• Défice de glicocorticoides + mineralocorticoides +androgénios
• ↓ Glicocorticoides:
  • Fadiga
  • Perda de peso/ anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa
  • Mialgia/dor nas articulações
  • Dor abdominal/diarreia
  • Hipotensão
  • Hipoglicemia
  • Hiponatremia (devido ao ↑ hormona antidiurética)
• ↓ Mineralocorticoides:
  • Hipotensão
  • Vontade de consumir sal
  • Hipercalemia, hiponatremia
• ↓ Androgénios:
  • ↓ Pêlos axilares e púbicos
  • Perda de libido
  • Amenorreia nas mulheres
• Hiperpigmentação por ↑ ACTH

Insuficiência suprarrenal secundária e terciária

• Défice de glicocorticoides + défice de androgénios
• Produção de mineralocorticoides preservada
• Sem hiperpigmentação

Crise adrenal

A crise adrenal é a descompensação aguda da função da suprarrenal, que pode ser desencadeada por outra doença, cirurgia, stress ou por aumento do processo de inativação dos glicocorticoides (hipertiroidismo).

Apresentação Clínica:

• Choque hipovolémico (pela redução do volume e pelo défice de mineralocorticoides)
• Pode simular um abdómen agudo (dor abdominal, náuseas, vómitos, febre)
• Afundamento do nível de consciência, progredindo para coma Coma Coma is defined as a deep state of unarousable unresponsiveness, characterized by a score of 3 points on the GCS. A comatose state can be caused by a multitude of conditions, making the precise epidemiology and prognosis of coma difficult to determine. Coma

Diagnóstico

Exames iniciais para o hipocortisolismo

• Cortisol Cortisol Glucocorticoids sérico matinal:
  • Normal: 10–20 µg/dL
  • ≥ 18 µg/dL é um nível tranquilizador e prediz um teste de cosintropina normal.
  • Baixos níveis de cortisol Cortisol Glucocorticoids (≤ 3 µg/dL): sugere fortemente IA
• Níveis de ACTH:
  • Obter um nível basal simultaneamente com a obtenção do cortisol Cortisol Glucocorticoids matinal:
    • ↑ ACTH: sugere IA primária
    • ↓ Ou ACTH normal: sugere IA secundária/terciária
• Exame padrão de estimulação com ACTH em alta dose:
  • Obter o nível de cortisol Cortisol Glucocorticoids basal e de ACTH.
  • Administrar 250 µg de ACTH (1-24)/cosintropina IV ou IM e medir as concentrações de cortisol Cortisol Glucocorticoids sérico aos 30 e aos 60 minutos
  • Baixos níveis de cortisol Cortisol Glucocorticoids (< 18–20 µg/dL) após os 30 e os 60 minutos indicam a presença de IA.
    • IA primária: confirmada se ↑ ACTH basal
    • IA secundária: confirmada se ACTH basal normal baixa ou ↓
• Os níveis basais de renina, aldosterona e eletrólitos ajudam na interpretação, especialmente na IA primária.

Exames adicionais para avaliação da função hipotalâmica-hipofisária-adrenal

Realizados quando os exames iniciais apresentam resultados indeterminados

• Teste da metirapona:
  • A metirapona bloqueia a conversão de 11-desoxicortisol em cortisol Cortisol Glucocorticoids.
  • Administração oral de metirapona, seguida de obtenção de 11-desoxicortisol e cortisol Cortisol Glucocorticoids após as 24 horas
  • IA primária: ↑ ACTH, mas sem aumento de 11-desoxicortisol e cortisol Cortisol Glucocorticoids
  • IA secundária/terciária: ACTH baixa, sem aumento de 11-desoxicortisol e cortisol Cortisol Glucocorticoids
• Teste de hipoglicemia induzida pela insulina:
  • A insulina causa ↓ glicose, que por sua vez, desencadeia a secreção de cortisol Cortisol Glucocorticoids em circunstâncias normais.
  • Injeção de insulina.
  • Medem-se de forma intervalada a glicose, a ACTH e o cortisol Cortisol Glucocorticoids.
  • IA primária: ↑ ACTH sem aumento do cortisol Cortisol Glucocorticoids, apesar da hipoglicemia
  • IA secundária: ↑ inadequado do cortisol Cortisol Glucocorticoids e da ACTH perante o início da hipoglicemia
  • Contraindicado se doenças cardiovasculares e se convulsões
• O teste da hormona libertadora de corticotropina diferencia a insuficiência suprarrenal secundária da terciária.
  • IA secundária: sem resposta à ACTH
  • IA terciária: ↑ resposta à ACTH
  • Não faz diferença na terapêutica

Diagnóstico etiológico

Na suspeita de IA primária:

• Rever fármacos (descartar IA induzida por fármacos).
• Anticorpos adrenocorticais ou anticorpos contra a 21-hidroxilase:
  • Adrenalite autoimune
  • Síndrome poliendócrina autoimune (prossiguir com outros exames para pesquisa de hipoparatiroidismo, diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus, doença tiroideia)
• Ácidos gordos plasmáticos de cadeia muito longa (VLCFAs, pela sigla em inglês):
  • Em doentes do sexo masculino com doença de Addison isolada e autoanticorpos negativos
  • Elevados na adrenoleucodistrofia (é necessário exame genético)
• Em crianças nas quais a IA se apresenta na infância ou infância:
  • 17-hidroxiprogesterona sérica (17-OHP)
  • rastreio neonatal de rotina
• TC das glândulas suprarrenais:
  • Adrenalite tuberculosa: calcificações pontuais na doença tardia
  • Pode detetar malignidade, como linfoma e metástases suprarrenais
  • Infiltração suprarrenal (sarcoidose, amiloidose, hemocromatose)
  • Hemorragia suprarrenal

Na suspeita de IA secundária/terciária:

• Investigação de hipopituitarismo (e.g., hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês))
• RMN do hipotálamo e da glândula hipofisária

Tratamento

Insuficiência suprarrenal crónica

IA primária:

• Reposição de glicocorticoides:
  • Hidrocortisona oral (em 2 a 3 doses divididas para simular o ritmo diurno)
  • Situações de stress requerem altas doses (e.g., cirurgia, infeção).
• Reposição de mineralocorticoides:
  • Prevenção de hipercalemia, perda de líquidos e de sódio
  • Fludrocortisona diariamente
  • Aumentar a dose se clima quente devido à perda de sal pela transpiração
  • Monitorizar a PA, os eletrólitos, a renina
• Reposição de androgénios suprarrenais:
  • Nas mulheres, a glândula suprarrenal é a principal fonte de androgénios.
  • A DHEA DHEA A major C19 steroid produced by the adrenal cortex. It is also produced in small quantities in the testis and the ovary. Dehydroepiandrosterone (dhea) can be converted to testosterone; androstenedione; estradiol; and estrone. Androgens and Antiandrogens pode melhorar a perda de libido e/ou os baixos níveis de energia em mulheres.
• As causas subjacentes devem ser tratadas (e.g., ressecção de tumores, antibióticos se infeções).

IA secundária e terciária:

• Reposição de glicocorticoides:
  • Semelhante à IA primária
  • A ACTH não é usada para monitorização e titulação da dose de glicocorticoide
• A reposição mineralocorticoide raramente é necessária
• Reposição de outras hormonas da hipófise anterior, se indicado

Crise adrenal

• A IA aguda é uma emergência com risco de vida!
• A suspeita clínica de crise adrenal requer terapêutica imediata antes mesmo do diagnóstico ser estabelecido.
• Colhe-se o cortisol Cortisol Glucocorticoids e os eletrólitos séricos e administra-se o tratamento.
• Em alguns casos, são colhidas amostras de sangue para possíveis testes Testes Gonadal Hormones posteriores (ACTH, renina, aldosterona) se o cortisol Cortisol Glucocorticoids inicial sugerir IA.
• O défice de aldosterona/mineralocorticoide leva a:
  • Perdas de sódio (↓ Na⁺)
  • Retenção de iões carregados positivamente (↑ K⁺ e H⁺ ) → hipercalemia e acidose metabólica sem gap aniónico
• Tratamento inicial:
  • Ressuscitação com fluido IV (evitar solução hipotónica, que pode agravar a hiponatremia)
  • Colher sangue ( cortisol Cortisol Glucocorticoids sérico, ACTH, aldosterona, renina e bioquímica)
  • Hidrocortisona IV (tem atividade mineralocorticoide): bólus de 100 mg, depois 50 mg a cada 6 horas
  • Alternativas:
    • Prednisolona
    • Prednisona
    • Dexametasona
  • Tratar a hipoglicemia.
• Procurar a condição subjacente e tratar de acordo.

Relevância Clínica

• Hipopituitarismo: défice de hormonas hipofisárias, resultante de uma doença da glândula hipofisária (frequentemente tumores), mas pode surgir de disfunção hipotalâmica: o lobo anterior produz a hormona de crescimento, hormona folículo-estimulante, hormona luteinizante, TSH, ACTH e prolactina. A perda da hormona antidiurética e da ocitocina ocorre resultado de dano do lobo posterior. O diagnóstico é realizdo através da medição dos níveis hormonais, de testes Testes Gonadal Hormones de provocação e de imagens cerebrais. O tratamento é a reposição hormonal.
• Síndrome de secreção inapropriada de hormona antidiurética ( SIADH SIADH Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) is a disorder of impaired water excretion due to the inability to suppress the secretion of antidiuretic hormone (ADH). SIADH is characterized by impaired water excretion leading to dilutional hyponatremia, which is mainly asymptomatic but may cause neurologic symptoms. S Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion (SIADH), pela sigla em inglês): distúrbio que cursa com alterações da excreção de água, devido à incapacidade em suprimir a secreção de ADH/vasopressina: este distúrbio pode ser causado por doença, fármacos, secreção ectópica neoplásica ou causas hereditárias ( SIADH SIADH Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) is a disorder of impaired water excretion due to the inability to suppress the secretion of antidiuretic hormone (ADH). SIADH is characterized by impaired water excretion leading to dilutional hyponatremia, which is mainly asymptomatic but may cause neurologic symptoms. S Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion (SIADH) nefrogénica). A SIADH SIADH Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) is a disorder of impaired water excretion due to the inability to suppress the secretion of antidiuretic hormone (ADH). SIADH is characterized by impaired water excretion leading to dilutional hyponatremia, which is mainly asymptomatic but may cause neurologic symptoms. S Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion (SIADH) também ocorre se défice de cortisol Cortisol Glucocorticoids. A perda de cortisol Cortisol Glucocorticoids resulta na ausência de feedback negativo sobre a secreção de ADH, aumentando a concentração da mesma. O cortisol Cortisol Glucocorticoids baixo desencadeia, também, o aumento da CRH, um secretagogo da ADH. Podem ser encontradas hiponatremia e hipoosmolalidade. O tratamento depende da etiologia subjacente.
• Hiperplasia suprarrenal congénita ( CAH CAH Congenital adrenal hyperplasia (CAH) consists of a group of autosomal recessive disorders that cause a deficiency of an enzyme needed in cortisol, aldosterone, and androgen synthesis. The most common subform of cah is 21-hydroxylase deficiency, followed by 11β-hydroxylase deficiency. Congenital Adrenal Hyperplasia, pela sigla em inglês): doença hereditária autossómica recessiva, caracterizada por um défice enzimático que prejudica a produção das hormonas suprarrenais, o que leva à sobreprodução da hormona precursora: 95% da CAH CAH Congenital adrenal hyperplasia (CAH) consists of a group of autosomal recessive disorders that cause a deficiency of an enzyme needed in cortisol, aldosterone, and androgen synthesis. The most common subform of cah is 21-hydroxylase deficiency, followed by 11β-hydroxylase deficiency. Congenital Adrenal Hyperplasia é causada pela ausência da enzima 21-hidroxilase, levando à incapacidade de produção do cortisol Cortisol Glucocorticoids, sendo muitas vezes acompanhada de perda de sal. As mulheres exibem genitália atípica devido aos efeitos virilizantes (aumento de androgénios pela hiperplasia). O rastreio neonatal é realizado pela medição da 17-OHP (elevada). O tratamento é realizado com glicocorticoides e mineralocorticoides.
• Adrenoleucodistrofia: distúrbio genético raro, ligado ao X, causado por uma mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics ABCD1, associada à acumulação de VLCFAs: Esta acumulação causa a destruição da bainha de mielina dos nervos, do córtex da suprarrenal e dos testículos. As crianças têm dificuldades de aprendizagem, problemas de comportamento e quadriparésia. A adrenoleucodistrofia pode apresentar-se na idade adulta, com adultos jovens a apresentar disfunção medular e gonadal. A insuficiência suprarrenal é uma das manifestações. O diagnóstico é realizado através de um painel VLCFA. As opções de tratamento incluem terapêutica com glicocorticoides, transplante de células hematopoiéticas e intervenções de suporte.