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Estados de Hipercoagulabilidade

Os estados de hipercoagulabilidade (também chamados de trombofilias) são um grupo de doenças hematológicas definidas por um risco aumentado de formação de coágulos (isto é, trombose) devido a um aumento de pró-coagulantes, uma diminuição de anticoagulantes ou uma diminuição da fibrinólise. Existem causas hereditárias e adquiridas, sendo o fator V de Leiden a causa hereditária mais comum. Clinicamente, os estados de hipercoagulabilidade apresentam eventos trombóticos, que causam oclusão dos vasos e podem levar a danos nos órgãos. Os distúrbios trombóticos podem ser fatais se não forem tratados, e o tratamento geralmente envolve anticoagulantes.

Última atualização: 16 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A hipercoagulabilidade, também conhecida como trombofilia, refere-se ao aumento da tendência do sangue para formar coágulos, conhecidos como trombos. Os estados de hipercoagulabilidade podem ser herdados ou adquiridos.

Epidemiologia

Prevalência de trombofilias hereditárias:

Tabela: Prevalência e risco de tromboemolismo venoso (TEV) em trombofilias hereditárias
Alteração Prevalência Risco de TEV
Fator V de Leiden 3%–7% 4.3%
Mutação de protrombina G20210A 1%–3% 1.9%
Deficiência de proteína C (heterozigótico) 0,02%–0.05% 11.3%
Deficiência de proteína S (heterozigótico) 0.01% 32.4%
Deficiência de antitrombina 0,02 %–0.04% 17.5%

Estados de hipercoagulabilidade adquiridos mais comuns:

  • Síndrome antifosfolipídica: mais comum
  • Doença maligna: 2º mais comum

Impacto clínico:

  • O TEV é o segundo distúrbio cardiovascular mais comum, apenas superado pelo EAM.
  • Até 4% dos acidentes vasculares cerebrais são atribuíveis a doenças de hipercoagulabilidade.
  • São identificados fatores de risco de trombose em mais de 80% dos pacientes com eventos trombóticos.

Tríade de Virchow

Os eventos trombóticos ocorrem sob 3 condições primárias, que compõem a tríade de Virchow. Essas 3 condições são:

  1. Lesão endotelial/exposição subendotelial:
    • Inicia a formação do tampão plaquetário e a cascata de coagulação
    • Fatores envolvidos no início da trombose:
      • Fator tecidual
      • Fator de von Willebrand
      • Colagénio
  2. Estase do fluxo sanguíneo:
    • Permite que haja mais tempo para agregação plaquetária e a formação de coágulos
    • Atrasa a remoção de fatores de coagulação
  3. Estados de hipercoagulabilidade (alteração nos constituintes do sangue):
    • Podem resultar de:
      • Aumento dos pró-coagulantes
      • Diminuição dos anticoagulantes
      • Diminuição da fibrinólise
    • O equilíbrio é inclinado para favorecer a trombose.
Tríade de vichows

Tríade de Virchow

Imagem por Lecturio.

Etiologia e Fisiopatologia

Os estados de hipercoagulabilidade podem ser primários (hereditários) ou secundários (adquiridos).

Causas primárias (hereditárias) de estados de hipercoagulabilidade

Tabela: Etiologia e fisiopatologia dos estados de hipercoagulabilidade primários (hereditários)
Alteração Padrão de transmissão Fisiopatologia
Fator V de Leiden Autossómico dominante com penetrância incompleta
  • A mutação pontual substitui a glutamina pela arginina na posição 506 no gene F5, que codifica o fator V.
  • Resulta em resistência à degradação do fator Va pela proteína C
  • ↑ Fator Va disponível → formação de trombina aumentada
Protrombina G20210A (também conhecida como mutação do fator II) Autossómica recessiva
  • Transposição na região promotora do gene da protrombina
  • Resulta na tradução excessiva da protrombina
  • ↑ Precursor de trombina → formação de trombina aumentada
Deficiência de antitrombina Autossómica dominante
  • A antitrombina inativa a trombina (e é aumentada pela heparina)
  • A deficiência de antitrombina leva a:
    • ↑ Níveis de trombina e fator Xa
    • Resistência às heparinas
  • Também pode ser adquirida através da perda de proteína antitrombina (síndrome nefrótica) ou diminuição da produção de antitrombina (doença hepática)
Deficiência de proteína C ou S Autossómica dominante (rara; pode ser recessiva)
  • A proteína C inativa os fatores Va e VIIIa usando a proteína S como cofator.
  • As deficiências de ambos resultam em hiperatividade dos fatores Va e VIIIa.
  • ↑ Atividade de Va e VIIIa → aumenta a formação de trombina
  • Também pode ser adquirida na síndrome nefrótica e na doença hepática
Síndrome das plaquetas viscosas (“Sticky platelet syndrome”) Autossómica dominante
  • As plaquetas são hiperagregáveis.
  • Quando as plaquetas são ativadas, induzem um estado de hipercoagulabilidade.
Visão geral da via trombolítica fisiológica

Visão geral da via trombolítica fisiológica:
Vários distúrbios de hipercoagulabilidade ocorrem devido a anomalias nos seguintes locais.
Mutações em 1: Fator V de Leiden torna o fator Va resistente à degradação pela proteína C ativada.
Mutações em 2: A mutação da protrombina produz uma quantidade aumentada de protrombina, levando à formação excessiva de trombina.
Mutações em 3: A deficiência de antitrombina leva à redução da inativação da trombina e dos fatores Xa e IXa.
Mutações em 4: A deficiência de proteína C ou S leva à inativação reduzida dos fatores Va e VIIIa.

Imagem por Lecturio.

Causas secundárias (adquiridas) de estados de hipercoagulabilidade

  • Síndrome antifosfolipídica:
    • Formam-se anticorpos contra proteínas de ligação a fosfolípidos.
    • Os anticorpos resultam em:
      • Ativação de células inflamatórias, de células endoteliais e de plaquetas, promovendo trombose
      • Inativação de fatores anticoagulantes (proteínas C e S)
    • Os anticorpos podem se formar espontaneamente devido a predisposições genéticas ou em associação com outras doenças, como:
      • Lúpus eritematoso sistémico (LES; mais comum, 35%)
      • Artrite reumatoide
      • Síndrome de Sjögren
      • Púrpura trombocitopénica imune (PTI)
      • VIH
  • Deficiência de antitrombina
  • Deficiências de proteína C ou S
  • Neoplasia:
    • As células tumorais podem libertar pró-coagulantes: fator tecidual e pró-coagulante oncológico
    • Os tumores também podem causar compressão do vaso → estase
    • Mais comum com adenocarcinomas (especialmente pulmão, pâncreas e colorretal)
  • Aumento da exposição ao estrogénio:
    • Os estrogénios causam um estado de hipercoagulabilidade por:
      • ↑ Concentração de pró-coagulantes: protrombina, fibrinogénio, fator VII e fator X
      • ↓ Níveis de antitrombina
    • Estados associados com ↑ estrogénio:
      • Gravidez
      • Uso de anticoncecionais contendo estrogénio
      • Terapêutica de reposição hormonal

Outras condições que aumentam o risco trombótico

Muitas outras condições e estados aumentam o risco trombótico ao afetar os componentes da tríade de Virchow (tipicamente, estase, lesão endotelial ou ambos) de forma a promover a trombose. Estas condições incluem:

  • Fatores de risco gerais (muitos são fatores de risco cardiovascular):
    • História prévia de um TEV
    • Idade avançada (≥ 65 anos)
    • Obesidade
    • Diabetes mellitus
    • Imobilização (por exemplo, gesso, paciente com acidente vascular cerebral, pós-cirurgia no joelho, voo longo)
    • Hospitalização atual/recente
    • História familiar
    • Tabagismo
  • Relacionados com cirurgias ou procedimentos:
    • Cirurgia, especialmente cirurgias ortopédicas, vasculares, neurológicas e oncológicas
    • Trauma recente
    • Presença de uma prótese vascular (por exemplo, cateter venoso central)
  • Doenças cardiovasculares:
    • Insuficiência cardíaca
    • Insuficiência venosa crónica
    • Doença cardíaca congénita
    • Vasculite
    • Aterosclerose
  • Doenças renais:
    • Doença renal crónica, especialmente doença renal terminal
    • Síndrome nefrótico
    • Transplante renal
  • Doenças hematológicas/oncológicas:
    • Neoplasias mieloproliferativas:
      • Trombocitemia essencial
      • Policitemia vera
    • Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)
    • Hipogamaglobulinemias associadas à hiperviscosidade:
      • Macroglobulinemia de Waldenström
      • Mieloma múltiplo
  • Doenças autoimunes e inflamatórias:
    • LES
    • Artrite reumatoide
    • Doença inflamatória intestinal (doença de Crohn e colite ulcerosa)
    • Infeção/sépsis
  • Fármacos:
    • Fármacos com estrogénio e testosterona
    • Tamoxifeno
    • Bevacizumab
    • Glucocorticoides
    • Antidepressivos
    • Fármacos conhecidos por induzir anticorpos antifosfolipídicos (por exemplo, hidralazina, procainamida, fenotiazinas)

Apresentação Clínica

A apresentação clínica primária de um estado de hipercoagulabilidade será um evento trombótico ou um familiar assintomático de um paciente com uma doença de hipercoagulabilidade primária conhecida que se apresente para uma avaliação.

Apresentações tromboembólicas

  • Trombose venosa superficial (raramente grave)
  • Trombose venosa profunda (TVP):
    • TVPs dos membros inferiores (TVPs mais comuns):
      • Edema unilateral, rubor e/ou dor na extremidade
      • Dor com dorsiflexão do pé distal a uma TVP
    • TVP dos membros superiores
    • Trombose do seio cerebral
    • Trombose hepática e da veia porta (síndrome de Budd-Chiari)
    • Trombose da veia renal
    • Trombose da veia adrenal
  • Tromboembolismo pulmonar (TEP)
    • Dispneia
    • Dor torácica
    • Dificuldade respiratória aguda
    • Hipertensão pulmonar
  • Trombose arterial:
    • Acidente vascular cerebral (trombose arterial mais comum) e ataques isquémicos transitórios (AIT):
      • Achados neurológicos focais
      • Défices cognitivos
    • EAM:
      • Dor torácica
      • Dispneia de esforço
    • Trombose da retina
    • Nefropatia por vaso-oclusão nos pequenos vasos renais
  • Eventos tromboembólicos recorrentes
Edema pontiagudo da perna direita

Edema depressível com aumento do diâmetro da perna direita devido a uma trombose venosa profunda

Imagem : “Pitting edema of right leg” por Department of medicine (ward 45), the National hospital of Sri Lanka, (Regent Street), Colombo, (00800), Sri Lanka Licença: CC BY 2.0

Achados específicos adicionais associados a estados de hipercoagulabilidade

As mutações do fator V de Leiden e da protrombina G20210A não têm apresentações únicas além de eventos trombóticos recorrentes. Vários achados específicos podem ser observados em:

  • Deficiência de proteína C ou S:
    • Púrpura fulminante neonatal:
      • Lesões purpúricas que se desenvolvem em muitos locais diferentes durante as primeiras 72 horas de vida
      • As lesões aumentam e produzem bolhas hemorrágicas com subsequente necrose e formação de escaras pretas.
    • Necrose cutânea induzida por varfarina:
      • Necrose difusa da pele e/ou do tecido subcutâneo por trombose
      • Ocorre durante os primeiros dias de administração de varfarina
  • Deficiência de antitrombina:
    • Resistência à heparina: Não há ↑ no aPTT com administração de heparina.
  • A síndrome antifosfolipídica pode manifestar-se com complicações obstétricas, incluindo:
    • Perda de gravidez recorrente (ou seja, aborto espontâneo)
    • Nascimento prematuro
    • Insuficiência placentária
  • Outras doenças:
    • Podem estar presentes muitos achados clínicos adicionais relacionados com uma condição subjacente associada à hipercoagulabilidade.
    • Por exemplo:
      • Perda de peso e perda de apetite → pode ser visto na doença maligna
      • Erupção cutânea, dor nas articulações e fadiga → LES
      • Alterações cutâneas características associadas à insuficiência venosa crónica
      • Esplenomegalia → doenças mieloproliferativas

Diagnóstico

Avaliação básica

Estes estudos devem ser realizados na maioria dos pacientes com suspeita de eventos trombóticos.

  • O hemograma completo e o esfregaço de sangue periférico podem revelar pistas sobre a etiologia subjacente, por exemplo:
    • ↑ Hematócrito → policitemia
    • ↓ Hematócrito → HPN
    • ↑ Plaquetas → trombocitose/trombocitemia
    • Linfócitos anormais no esfregaço → doença maligna da medula óssea
  • D-dímeros:
    • Um produto de degradação de fibrina que estará ↑ na presença de uma TVP
    • Há múltiplas condições que podem ↑ o nível de D-dímeros, mas é altaente improvável haver uma TVP se o nível de D-dímeros for normal.
  • Estudos de coagulação:
    • ↑ TP/INR pode sugerir doença hepática subjacente
    • ↑ aPTT na síndrome antifosfolipídica (um dos anticorpos, o anticoagulante lúpico, atua como anticoagulante in vitro, mas promove trombose in vivo)
  • Bioquímica: para avaliar a função hepática e renal
  • Rastreio de doenças malignas apropriado à idade:
    • Papanicolau
    • Mamografia
    • Teste de antigénio específico da próstata (PSA)
    • Pesquisa de sangue oculto nas fezes e/ou colonoscopia
  • Imagiologia:
    • Angiografia pulmonar por TC e/ou V/Q para suspeita de TEP
    • Ecografia duplex dos membros para suspeita de TVP; os achados da TVP incluem:
      • Lúmen não compressível
      • Massa hiperecoica
      • Fluxo diminuído/ausente
    • Outros exames de imagem podem estar indicados com base na apresentação clínica (por exemplo, radiografia de tórax na suspeita de doença maligna).
Tc de embolia pulmonar em sela

Angiografia de TC do tórax mostrando um êmbolo pulmonar em sela

Imagem: “Large saddle pulmonary embolism” por Rhode Island Hospital, Brown University School of Medicine, 2 Dudley Street, Providence, RI, USA. Licença: CC BY 2.0

Indicações para investigação de uma trombofilia

Considerar solicitar exames específicos adicionais para rastreio de uma trombofilia hereditária se os pacientes cumprirem qualquer um dos seguintes critérios:

  • Trombose recorrente
  • Trombose em pacientes < 40 anos
  • Trombose venosa idiopática: trombose sem fatores de risco óbvios
  • História familiar de trombofilia
  • Trombose em locais incomuns
  • Trombose arterial
  • Abortos recorrentes
  • História de necrose cutânea induzida por varfarina

Exames para doenças específicas

Se os pacientes cumprirem qualquer um dos critérios acima para iniciar uma investigação de trombofilia, podem ser solicitados os seguintes exames para rastrear trombofilias hereditárias específicas:

  • Fator V de Leiden: ensaio de resistência à proteína C ativada
  • Mutação do gene da protrombina: análise molecular do gene da protrombina
  • Antitrombina: ensaio de cofator antitrombina-heparina
  • Proteína C: ensaio funcional para detetar defeitos quantitativos e qualitativos
  • Proteína S:
    • Ensaio de antigénio de proteína S livre
    • Ensaio funcional da proteína S
  • Síndrome antifosfolipídica: análises sanguíneas para detetar a presença de anticorpos
    • Anticorpos anticardiolipina
    • Anticorpos β2-glicoproteína
    • Anticoagulante lúpico

Nota: A trombose aguda e/ou os anticoagulantes podem reduzir as concentrações plasmáticas de antitrombina, de proteína C e de proteína S.

Tratamento

Tratamento antes do 1º evento trombótico

Em pacientes com trombofilias hereditárias conhecidas ou que tenham fatores de risco para trombose:

  • Incentivar a cessação tabágica.
  • Evitar contracetivos contendo estrogénio.
  • Mobilização precoce após a cirurgia
  • Gerir doenças subjacentes (por exemplo, hiperlipidemia, hipertensão, síndrome nefrótica).
  • Considerar aspirina em baixa dose (a evidência é limitada; considerar todo o quadro clínico).
  • Em pacientes com deficiências de anticoagulantes (antitrombina ou proteína C ou S): substituir os fatores ausentes.
  • Em pacientes com risco ↑ temporário de trombose (por exemplo, pós-cirurgia, gravidez): anticoagulação durante 3 a 6 meses ou até que o fator de risco deixe de estar presente

Tratamento de eventos trombóticos agudos

A anticoagulação é a base da terapia para eventos trombóticos. As opções para anticoagulação inicial incluem:

  • Heparina não fracionada (HNF)
  • Heparina de baixo peso molecular (HBPM) subcutânea
  • Fondaparinux subcutâneo (inibidor indireto do fator Xa)
  • Rivaroxabano ou apixabano oral (inibidores diretos do fator Xa)
  • Nota: A varfarina (antagonista da vitamina K) não deve ser usada como monoterapia para o tratamento inicial:
    • As semi-vidas dos anticoagulantes dependentes de vitamina K são muito mais curtas do que as dos pró-coagulantes dependentes de vitamina K → a varfarina causa um período inicial de hipercoagulabilidade
    • A varfarina pode ser iniciada em combinação com outros agentes (por exemplo, HBPM).
    • Útil para terapia de manutenção

Duração da terapia:

  • Deve ser iniciada imediatamente após o diagnóstico
  • Normalmente continua durante 3 a 6 meses, às vezes mais.

Profilaxia após um evento trombótico

  • Pacientes que normalmente requerem anticoagulação profilática contínua:
    • Trombofilia hereditária e história de um evento trombótico
    • Causas não modificáveis de hipercoagulabilidade (p.e. doença maligna)
  • Em pacientes que não desejam engravidar, as opções incluem:
    • Terapia com varfarina (INR alvo 2-3)
    • Rivaroxabano ou apixabano
  • Em pacientes que desejam gravidez:
    • HBPM e aspirina (a varfarina é teratogénica)
  • Em pacientes com contraindicações à anticoagulação (por exemplo, diátese hemorrágica grave, cirurgias planeadas com alto risco hemorrágico): colocar um filtro de veia cava inferior (VCI).

Referências

  1. Bauer, K. (2020). Evaluating adult patients with established venous thromboembolism for acquired and inherited risk factors. Retrieved May 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/evaluating-adult-patients-with-established-venous-thromboembolism-for-acquired-and-inherited-risk-factors
  2. Bauer, K. (2021). Overview of the causes of venous thrombosis. Retrieved May 1, 2021, from  https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-causes-of-venous-thrombosis
  3. Lip, G. (2020). Overview of the treatment of lower extremity deep vein thrombosis (DVT). Retrieved May 1, 2021, from  https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-lower-extremity-deep-vein-thrombosis-dvt
  4. Lip, G. (2021). Selecting adult patients with lower extremity deep venous thrombosis and pulmonary embolism for indefinite anticoagulation. Retrieved May 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selecting-adult-patients-with-lower-extremity-deep-venous-thrombosis-and-pulmonary-embolism-for-indefinite-anticoagulation
  5. Thomas, R.H. (2001). Hypercoagulability syndromes. Arch Intern Med 161:2433–2439.
  6. Schick, P. (2020). Hereditary and acquired hypercoagulability. Medscape. Retrieved May 4, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/211039-overview

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