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Estados Hipercoagulables

Los estados hipercoagulables (también denominados trombofilias) son un grupo de enfermedades hematológicas que se definen por un mayor riesgo de formación de coágulos (i.e., trombosis) debido a un aumento de los procoagulantes, a una disminución de los anticoagulantes o a un descenso de la fibrinólisis. Existen causas hereditarias y adquiridas, siendo el factor V Leiden la causa hereditaria más común. Clínicamente, los estados de hipercoagulabilidad se presentan con eventos trombóticos, que causan la oclusión de los vasos y pueden provocar daños en los órganos. Los trastornos trombóticos pueden ser mortales si no se tratan, y el tratamiento suele incluir anticoagulantes.

Última actualización: 13 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La hipercoagulabilidad, también denominada trombofilia, se refiere a la mayor tendencia de la sangre a formar coágulos, conocidos como trombos. Los estados hipercoagulables pueden ser hereditarios o adquiridos.

Epidemiología

Prevalencia de las trombofilias hereditarias:

Tabla: Prevalencia y riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en las trombofilias hereditarias
Afección Prevalencia Riesgo de TEV
Factor V Leiden 3%–7% 4,3%
Mutación G20210A de la protrombina 1%–3% 1,9%
Deficiencia de proteína C (heterocigoto) 0,02%–0,05% 11,3%
Deficiencia de proteína S (heterocigoto) 0,01% 32,4%
Deficiencia de antitrombina 0,02%–0,04% 17,5%

Estados hipercoagulables adquiridos más comunes:

  • Síndrome antifosfolípido: el más común
  • Malignidad: la 2da más común

Impacto clínico:

  • El TEV es el 2do trastorno cardiovascular más frecuente, después del infarto de miocardio.
  • Hasta un 4% de los accidentes cerebrovasculares son atribuibles a trastornos de la hipercoagulabilidad.
  • Los factores de riesgo de trombosis se identifican en más del 80% de los pacientes con eventos trombóticos.

La tríada de Virchow

Los eventos trombóticos se producen en 3 condiciones principales, que constituyen la tríada de Virchow. Estas 3 condiciones son:

  1. Lesión endotelial/exposición subendotelial:
    • Inicia la formación del tapón plaquetario y la cascada de coagulación
    • Factores que intervienen en el inicio de la trombosis:
      • Factor tisular
      • Factor de Von Willebrand
      • Colágeno
  2. Estasis del flujo sanguíneo:
    • Permite más tiempo para la agregación plaquetaria y la formación de coágulos
    • Retrasa la eliminación de los factores de coagulación
  3. Estados hipercoagulables (alteración de los componentes de la sangre):
    • Puede ser el resultado de:
      • Aumento de los procoagulantes
      • Disminución de los anticoagulantes
      • Disminución de la fibrinólisis
    • La balanza se inclina a favor de la trombosis.
Tríada de vichow

Tríada de Virchow

Imagen por Lecturio.

Etiología y Fisiopatología

Los estados hipercoagulables pueden ser primarios (hereditarios) o secundarios (adquiridos).

Causas primarias (hereditarias) de los estados hipercoagulables

Tabla: Etiología y fisiopatología de los estados hipercoagulables primarios (hereditarios)
Afección Patrón de herencia Fisiopatología
Factor V Leiden Autosómico dominante con penetrancia incompleta
  • La mutación puntual sustituye la glutamina por la arginina en la posición 506 del gen F5, que codifica el factor V.
  • Resulta en la resistencia a la degradación del factor Va por la proteína C
  • ↑ Factor Va disponible → formación de trombina aumentada.
Protrombina G20210A (también conocida como mutación del factor II) Autosómico recesivo
  • Transposición en la región promotora del gen de la protrombina
  • Resulta en la sobretraducción de la protrombina
  • ↑ Precursor de la trombina → formación de trombina aumentada.
Deficiencia de antitrombina Autosómico dominante
  • La antitrombina inactiva la trombina (y es aumentada por la heparina)
  • La deficiencia de antitrombina conduce a:
    • ↑ Niveles de trombina y factor Xa
    • Resistencia a las heparinas
  • También puede adquirirse por la pérdida de proteína antitrombina (síndrome nefrótico) o por disminución en la producción de antitrombina (enfermedad hepática)
Deficiencia de proteína C o S Autosómico dominante (raro; puede ser recesivo)
  • La proteína C inactiva los factores Va y VIIIa utilizando la proteína S como cofactor.
  • Las deficiencias de cualquiera de ellas dan lugar a una hiperactividad de los factores Va y VIIIa.
  • ↑ La actividad de Va y VIIIa → aumenta la formación de trombina
  • También puede adquirirse en el síndrome nefrótico y la enfermedad hepática
Síndrome de plaquetas pegajosas Autosómico dominante
  • Las plaquetas son hiperagregables.
  • Cuando las plaquetas se activan, inducen un estado hipercoagulable.
Visión general de la vía trombolítica fisiológica

Descripción general de la vía trombolítica fisiológica:
Varios trastornos hipercoagulables se producen debido a anomalías en las siguientes localizaciones.
Mutaciones en 1: El factor V Leiden hace que el factor Va sea resistente a la degradación por la proteína C activada.
Mutaciones en 2: La mutación de la protrombina produce un aumento de la cantidad de protrombina, lo que lleva a la formación en exceso de trombina.
Mutaciones en 3: La deficiencia de antitrombina provoca una menor inactivación de la trombina y de los factores Xa y IXa.
Mutaciones en el 4: La deficiencia de la proteína C o S conduce a una menor inactivación de los factores Va y VIIIa.

Imagen por Lecturio.

Causas secundarias (adquiridas) de estados hipercoagulables

  • Síndrome antifosfolípido:
    • Se forman anticuerpos contra las proteínas de unión a fosfolípidos.
    • Los anticuerpos dan lugar a:
      • Activación de células inflamatorias, células endoteliales y plaquetas, lo que favorece la trombosis
      • Inactivación de los factores anticoagulantes (proteínas C y S)
    • Los anticuerpos pueden formarse espontáneamente debido a predisposiciones genéticas o en asociación con otros trastornos, como:
      • Lupus eritematoso sistémico (LES; más común, 35%)
      • Artritis reumatoide
      • Síndrome de Sjögren
      • Púrpura trombocitopénica inmune (PTI)
      • VIH
  • Deficiencia de antitrombina
  • Deficiencias de la proteína C o S
  • Malignidad:
    • Las células tumorales pueden liberar procoagulantes: factor tisular y procoagulante del cáncer
    • Los tumores también pueden provocar la compresión de los vasos → estasis
    • Más común con adenocarcinomas (especialmente de pulmón, páncreas y colorrectal)
  • Aumento de la exposición a los estrógenos:
    • Los estrógenos causan un estado hipercoagulable por:
      • ↑ Concentración de procoagulantes: protrombina, fibrinógeno, factor VII y factor X.
      • ↓ Niveles de antitrombina
    • Estados asociados a ↑ estrógenos:
      • Embarazo
      • Uso de anticonceptivos que contienen estrógenos
      • Terapia de sustitución hormonal

Otras afecciones que aumentan el riesgo trombótico

Muchas otras afecciones y estados aumentan el riesgo trombótico al afectar a los componentes de la tríada de Virchow (normalmente, estasis, lesión endotelial o ambas) de forma que favorecen la trombosis. Estas afecciones incluyen:

  • Factores de riesgo generales (muchos son factores de riesgo cardiovascular):
    • Antecedentes de un TEV
    • Edad avanzada (≥ 65 años)
    • Obesidad
    • Diabetes mellitus
    • Inmovilización (e.g., vendajes enyesados, paciente con accidente cerebrovascular, después de una operación de rodilla, vuelo largo)
    • Hospitalización actual/reciente
    • Antecedentes familiares
    • Tabaquismo
  • Relacionado con cirugía o procedimientos:
    • Cirugía, especialmente ortopédica, vascular, neurológica y oncológica
    • Traumatismos recientes
    • Presencia de una prótesis vascular (e.g., catéter venoso central)
  • Afecciones cardiovasculares:
    • Insuficiencia cardíaca
    • Insuficiencia venosa crónica
    • Cardiopatía congénita
    • Vasculitis
    • Aterosclerosis
  • Afecciones renales:
    • Enfermedad renal crónica, especialmente enfermedad renal terminal
    • Síndrome nefrótico
    • Trasplante renal
  • Afecciones hematológicas/oncológicas:
    • Neoplasias mieloproliferativas:
      • Trombocitemia esencial
      • Policitemia vera
    • Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
    • Hipogammaglobulinemias asociadas a la hiperviscosidad:
      • Macroglobulinemia de Waldenström
      • Mieloma múltiple
  • Afecciones autoinmunes e inflamatorias:
    • LES
    • Artritis reumatoide
    • Enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa)
    • Infección/sepsis
  • Medicamentos:
    • Medicamentos que contienen estrógeno y testosterona
    • Tamoxifeno
    • Bevacizumab
    • Glucocorticoides
    • Antidepresivos
    • Medicamentos conocidos por inducir anticuerpos antifosfolípidos (e.g., hidralazina, procainamida, fenotiazinas)

Presentación Clínica

La presentación clínica primaria de un estado hipercoagulable será un evento trombótico o un familiar asintomático de un paciente con una condición hipercoagulable primaria conocida que se presenta para su evaluación.

Presentaciones tromboembólicas

  • Trombosis venosa superficial (raramente grave)
  • Trombosis venosa profunda (TVP):
    • TVP de las extremidades inferiores (TVP más común):
      • Inflamación unilateral, enrojecimiento y/o dolor en la extremidad
      • Dolor con la dorsiflexión del pie distal a una TVP
    • TVP de las extremidades superiores
    • Trombosis del seno cerebral
    • Trombosis hepática y de la vena porta (síndrome de Budd-Chiari)
    • Trombosis de la vena renal
    • Trombosis de la vena suprarrenal
  • Embolismo pulmonar (EP)
    • Disnea
    • Dolor torácico
    • Dificultad respiratoria aguda
    • Hipertensión pulmonar
  • Trombosis arterial:
    • Accidente cerebrovascular (trombosis arterial más común) y accidentes isquémicos transitorios (AIT):
      • Hallazgos neurológicos focales
      • Déficits cognitivos
    • Infarto al miocardio (IM):
      • Dolor torácico
      • Disnea de esfuerzo
    • Trombosis de la retina
    • Nefropatía por vaso-oclusión en los pequeños vasos renales
  • Eventos tromboembólicos recurrentes
Edema con fóvea en la pierna derecha

Edema con fóvea, con inflamación de la pierna derecha debido a una trombosis venosa profunda

Imagen: “Pitting oedema of right leg” por Department of medicine (ward 45), the National hospital of Sri Lanka, (Regent Street), Colombo, (00800), Sri Lanka. Licencia: CC BY 2.0

Hallazgos específicos adicionales asociados a los estados hipercoagulables

Las mutaciones del factor V Leiden y de la protrombina G20210A no tienen ninguna presentación única más allá de los eventos trombóticos recurrentes. Se pueden observar varios hallazgos específicos en:

  • Deficiencia de proteína C o S:
    • Púrpura fulminante neonatal:
      • Lesiones purpúricas que se desarrollan en muchos sitios diferentes durante las 1ras 72 horas de vida
      • Las lesiones se agrandan y producen bullas hemorrágicas con posterior necrosis y formación de escaras negras.
    • Necrosis cutánea inducida por warfarina:
      • Necrosis difusa de la piel y/o del tejido subcutáneo debido a una trombosis
      • Ocurre durante los 1ros días de la administración de warfarina
  • Deficiencia de antitrombina:
    • Resistencia a la heparina: No hay ↑ en el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, por sus siglas en inglés) con la administración de heparina.
  • El síndrome antifosfolípido puede presentarse con complicaciones obstétricas, incluyendo:
    • Pérdida gestacional recurrente (i.e., aborto espontáneo)
    • Nacimiento prematuro
    • Insuficiencia placentaria
  • Otras afecciones médicas:
    • Pueden presentarse muchos otros hallazgos clínicos relacionados con una afección subyacente asociada a la hipercoagulabilidad.
    • Por ejemplo:
      • Pérdida de peso y de apetito → puede observarse en la malignidad
      • Erupción, dolor articular y fatiga → LES
      • Cambios cutáneos característicos asociados a la insuficiencia venosa crónica
      • Esplenomegalia → trastornos mieloproliferativos

Diagnóstico

Evaluación básica

Estos estudios deben realizarse en la mayoría de los pacientes con sospecha de eventos trombóticos.

  • El hemograma y el frotis de sangre periférica pueden revelar pistas sobre la etiología subyacente, por ejemplo:
    • ↑ Hematocrito → policitemia
    • ↓ Hematocrito → HPN
    • ↑ Plaquetas → trombocitosis/trombocitemia
    • Linfocitos anormales en el frotis → malignidad en médula ósea
  • Dímero-D:
    • Un producto de degradación de la fibrina que estará ↑ en presencia de una TVP
    • Múltiples afecciones pueden ↑ el nivel de dímero-D, pero una TVP es altamente improbable si el nivel de dímero-D es normal.
  • Estudios de coagulación:
    • ↑ tiempo de protrombina/índice internacional normalizado (PT/INR, por sus siglas en inglés) puede sugerir una enfermedad hepática subyacente
    • ↑ aPTT en el síndrome antifosfolípido (1 de los anticuerpos, el anticoagulante lúpico, actúa como anticoagulante in vitro, pero favorece la trombosis in vivo).
  • Química: para evaluar la función hepática y renal
  • Tamizaje de malignidad en función de la edad:
    • Prueba de Papanicolaou
    • Mamografía
    • Prueba del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés)
    • Test de sangre oculta en heces y/o colonoscopia
  • Imagenología:
    • Angiografía pulmonar por tomografía computarizada (TC) y/o ventilación/perfusión (V/Q) por sospecha de EP
    • Ultrasonido dúplex de las extremidades por sospecha de TVP; los hallazgos de TVP incluyen:
      • Lumen no comprimible
      • Masa hiperecoica
      • Disminución/ausencia de flujo
    • Pueden estar indicados otros estudios de imagen en función de la presentación clínica (e.g., radiografía de tórax por sospecha de malignidad).
Tac de embolia pulmonar en silla de montar

Angiograma por TC de tórax que muestra un émbolo pulmonar en silla de montar

Imagen: “Large saddle pulmonary embolism” por el Rhode Island Hospital, Brown University School of Medicine, 2 Dudley Street, Providence, RI, USA. Licencia: CC BY 2.0

Indicaciones para estudio de trombofilia

Considere la posibilidad de solicitar pruebas específicas adicionales para detectar una trombofilia hereditaria si los pacientes cumplen alguno de los siguientes criterios:

  • Trombosis recurrente
  • Trombosis en pacientes < 40 años
  • Trombosis venosa idiopática: trombosis sin factores de riesgo evidentes
  • Antecedentes familiares de una trombofilia
  • Trombosis en lugares inusuales
  • Trombosis arterial
  • Pérdida gestacional recurrente
  • Antecedentes de necrosis cutánea inducida por warfarina

Pruebas para condiciones específicas

Si los pacientes cumplen alguno de los criterios anteriores para un estudio de trombofilia, se pueden solicitar las siguientes pruebas para detectar trombofilias hereditarias específicas:

  • Factor V Leiden: ensayo de resistencia a la proteína C activada
  • Mutación del gen de la protrombina: análisis molecular del gen de la protrombina
  • Antitrombina: ensayo del cofactor antitrombina–heparina
  • Proteínas C: ensayo funcional para detectar defectos cuantitativos y cualitativos
  • Proteína S:
    • Ensayo de antígeno de proteína S libre
    • Ensayo funcional de la proteína S
  • Síndrome antifosfolípido: serologías para detectar la presencia de anticuerpos
    • Anticuerpos anticardiolipina
    • Anticuerpos contra la β2-glicoproteína
    • Anticoagulante lúpico

Nota: La trombosis aguda y/o los anticoagulantes pueden reducir las concentraciones plasmáticas de antitrombina, proteína C y proteína S.

Tratamiento

Tratamiento antes de un 1er evento trombótico

En pacientes con trombofilias hereditarias conocidas o que presentan factores de riesgo de trombosis:

  • Fomentar el abandono del tabaco.
  • Evitar anticonceptivos conteniendo estrógenos.
  • Movilización temprana después de una cirugía
  • Controlar las condiciones médicas subyacentes (e.g., hiperlipidemia, hipertensión, síndrome nefrótico).
  • Considerar dosis bajas de aspirina (la evidencia es limitada; considerar todo el cuadro clínico).
  • Para pacientes con deficiencias de anticoagulantes (antitrombina o proteína C o S): Reemplazar los factores faltantes.
  • Para pacientes con un riesgo temporal ↑ de trombosis (e.g., postoperatorio, embarazo): anticoagulación durante 3–6 meses o hasta que el factor de riesgo deje de estar presente

Tratamiento de eventos trombóticos agudos

La anticoagulación es el pilar del tratamiento de los eventos trombóticos. Las opciones para la anticoagulación inicial incluyen:

  • Heparina no fraccionada (HNF)
  • Heparina de bajo peso molecular (HBPM) subcutánea
  • Fondaparinux subcutáneo (inhibidor indirecto del factor Xa)
  • Rivaroxaban o apixaban por vía oral (inhibidores directos del factor Xa)
  • Nota: La warfarina (antagonista de la vitamina K) no debe utilizarse como monoterapia para el tratamiento inicial:
    • Las vidas medias de los anticoagulantes dependientes de la vitamina K son mucho más cortas que las de los procoagulantes dependientes de la vitamina K → la warfarina provoca un periodo inicial de hipercoagulabilidad
    • La warfarina puede iniciarse en combinación con otros agentes (e.g., HBPM).
    • Útil para la terapia de mantenimiento

Duración de la terapia:

  • Debe iniciarse inmediatamente después del diagnóstico
  • Suele durar entre 3–6 meses, a veces más.

Profilaxis después de un evento trombótico

  • Pacientes que suelen requerir anticoagulación profiláctica continua:
    • Trombofilia hereditaria y antecedentes de un evento trombótico
    • Causas no modificables de hipercoagulabilidad (e.g., malignidad)
  • Para las pacientes que no esperan un embarazo, las opciones incluyen:
    • Tratamiento con warfarina (objetivo de INR, 2–3)
    • Rivaroxaban o apixaban
  • Para las pacientes que esperan un embarazo:
    • HBPM y aspirina (la warfarina es teratogénica)
  • Para pacientes con contraindicaciones para la anticoagulación (e.g., diátesis hemorrágica grave, cirugías planificadas con alto riesgo de hemorragia): Colocar un filtro de vena cava inferior.

Referencias

  1. Bauer, K. (2020). Evaluating adult patients with established venous thromboembolism for acquired and inherited risk factors. Retrieved May 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/evaluating-adult-patients-with-established-venous-thromboembolism-for-acquired-and-inherited-risk-factors
  2. Bauer, K. (2021). Overview of the causes of venous thrombosis. Retrieved May 1, 2021, from  https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-causes-of-venous-thrombosis
  3. Lip, G. (2020). Overview of the treatment of lower extremity deep vein thrombosis (DVT). Retrieved May 1, 2021, from  https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-lower-extremity-deep-vein-thrombosis-dvt
  4. Lip, G. (2021). Selecting adult patients with lower extremity deep venous thrombosis and pulmonary embolism for indefinite anticoagulation. Retrieved May 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selecting-adult-patients-with-lower-extremity-deep-venous-thrombosis-and-pulmonary-embolism-for-indefinite-anticoagulation
  5. Thomas, R.H. (2001). Hypercoagulability syndromes. Arch Intern Med 161:2433–2439.
  6. Schick, P. (2020). Hereditary and acquired hypercoagulability. Medscape. Retrieved May 4, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/211039-overview

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