Doença de Tay-Sachs

Descrição Geral

Etiologia

A doença de Tay-Sachs é uma doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência na enzima hexosaminidase A Hexosaminidase A A mammalian beta-hexosaminidase isoform that is a heteromeric protein comprised of both hexosaminidase alpha and hexosaminidase beta subunits. Deficiency of hexosaminidase A due to mutations in the gene encoding the hexosaminidase alpha subunit is a case of Tay-sachs disease. Deficiency of hexosaminidase A and hexosaminidase B due to mutations in the gene encoding the hexosaminidase beta subunit is a case of Sandhoff disease. Tay-Sachs Disease (Hex-A).

• Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics HEXA (15q23-p24)
• > 130 Mutações do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics HEXA foram identificadas.
• Autossómica recessiva

Classificação

A doença de Tay-Sachs é classificada em 3 variantes, com base na idade de início e na atividade enzimática.

• Infantil, clássico agudo:
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum
  • Gangliosidose GM₂ tipo I
  • < 0,1% da atividade normal da enzima Hex-A
• Início juvenil, subagudo:
  • Raro
  • Gangliosidose GM₂ Tipo III
  • 1% da atividade normal da enzima Hex-A
• Início da vida adulta:
  • Muito raro
  • Gangliosidose GM₂ crónica
  • < 10% da atividade normal da enzima Hex-A

Epidemiologia

• Na população geral:
  • Incidência: 1 em cada 320.000 nados vivos
  • Taxa de portadores na população em geral: 1 em cada 250–300 pessoas.
• Prevalência mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome elevada nos indivíduos da Europa Central e Oriental ou de ascendência judaica Ashkenazi:
  • 100 vezes mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome prevalecente em indivíduos judeus Ashkenazi
  • 1 em cada 29 judeus Ashkenazi nos Estados Unidos e 1 em cada 60 judeus marroquinos transportam mutações HEXA.
• Outras populações com elevadas taxas de portadores:
  • Amish da velha ordem na Pensilvânia
  • Canadianos franceses no Quebeque
  • Indivíduos de ascendência Cajun no Louisiana
  • Indivíduos de etnia irlandesa

Fisiopatologia

• Atividade inadequada da Hex-A → acumulação do glicolípido GM₂ gangliosidio da membrana celular nos lisossomas neuronais
• Isto leva à morte celular → neurodegeneração progressiva

Apresentação Clínica

A doença de Tay-Sachs é uma doença neurodegenerativa com uma apresentação clínica variável, dependendo da variante.

Doença Tay-Sachs aguda clássica e infantil

• Decurso temporal:
  • Aspecto normal à nascença
  • Início até aos 5 meses de idade
  • Rápida progressão da doença
  • Morte pelos 4 anos de idade, muitas vezes devido a pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia
• Sinais e sintomas:
  • Reação de alarme aos sons exagerada (hiperacusia)
  • Movimentos oculares invulgares
  • Cegueira
  • Mancha macular “vermelho-cereja” no exame de fundoscopia
  • Perda auditiva progressiva
  • Fraqueza muscular
  • Hipotonia → espasticidade
  • Convulsões mioclónicas
  • Convulsões
  • Dificuldade em engolir
  • Paralisia

Início juvenil, subagudo

• Decurso temporal:
  • Aumento da heterogeneidade da doença
  • Tem início entre os 2 e os 10 anos de idade
  • Progressão lenta da doença
  • Morte até aos 15 anos de idade, muitas vezes devido a pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia
  • Alguns casos podem ser agressivos, resultando na morte em 2–4 anos.
• Sinais e sintomas:
  • Deterioração da marcha:
    • Descuidos
    • Falta de coordenação ( ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia)
  • Perda da cognição e da fala
  • Cegueira devido a:
    • Atrofia ótica
    • Retinite pigmentosa
  • Infecções frequentes
  • Convulsões

Início na vida adulta, crónica

• Decurso temporal:
  • Heterogeneidade no fenótipo e progressão da doença
  • Início desde a adolescência até qualquer momento da vida adulta
  • A morte na 5ª‒6ª década de vida
• Sinais e sintomas:
  • Descuido subtil
  • Fraqueza muscular progressiva
  • Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia
  • Tremor Tremor Cyclical movement of a body part that can represent either a physiologic process or a manifestation of disease. Intention or action tremor, a common manifestation of cerebellar diseases, is aggravated by movement. In contrast, resting tremor is maximal when there is no attempt at voluntary movement, and occurs as a relatively frequent manifestation of parkinson disease. Myotonic Dystrophies
  • Distonia
  • Disartria
  • Discinesia
  • Coreoatetose
  • Psicose
  • Desgaste e fraqueza muscular proximal

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

São feitos testes Testes Gonadal Hormones após suspeita clínica. O rastreio pré-natal também é possível através da recolha de amostras de vilosidades coriónicas ou amniocentese.

• Análise de Hex-A: identificação de níveis baixos a nulos de Hex-A e níveis normais a elevados de beta-hexosaminidase
• Testes Testes Gonadal Hormones genéticos moleculares: confirma mutações do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics HEXA

Tratamento

Não há cura para a doença de Tay-Sachs. O tratamento é de apoio, focado no controlo dos sintomas e na melhoria da qualidade de vida.

• Medicação para controlar convulsões e tratamento de psicoses em adultos
• Cuidados não médicos e de apoio:
  • Proteção das vias respiratórias e fornecimento de suporte respiratório:
    • Gestão da congestão torácica com fisioterapia torácica.
    • Administração de oxigénio
    • Tubo de traqueostomia quando em risco de aspiração
    • Suporte ventilatório assistido com base no curso esperado da doença e na preferência da família
  • Nutrição e hidratação adequadas:
    • Dieta rica em calorias com alimentos semissólidos ou puré (administrados via tubo de gastrostomia, se necessário).
    • Técnicas e estratégias especiais para a amamentação de bebés
    • Gastrostomia endoscópica percutânea
  • Fisioterapia para melhorar as capacidades motoras e diminuir a espasticidade
• Outras modalidades terapêuticas em desenvolvimento:
  • Transplante de medula óssea
  • Terapia de substituição enzimática
  • Terapia de melhoramento enzimático
  • Transplante de células
  • Terapia de redução de substrato
  • Terapia genética

Diagnóstico Diferencial

• Doença de Sandhoff (DS): uma doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência tanto na Hex-A como na B. O DS juvenil é caracterizado por neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas são semelhantes à doença Tay-Sachs infantil, incluindo hiperacusia, mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. Organomegalia e anomalias esqueléticas são distintas da doença de Tay-Sachs. O diagnóstico é feito por medição de Hex-A e B, assim como por análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada pela neurodegeneração progressiva, que começa dentro de poucos meses de vida e resulta na morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas são semelhantes à doença de Tay-Sachs, incluindo uma mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de capacidades motoras e hipotonia. A presença de organomegalia distingue a DNP da doença de Tay-Sachs. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte.
• Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): uma doença no armazenamento lisossómico e de glicogénio causada, por deficiência de alfa-glucosidase ácida (GAA). Existem 3 tipos de doença de Pompe, com inícios e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progressão estaturo-ponderal, dificuldade de alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito pela medição da atividade enzimática e análise molecular genética. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.
• Doença de Fabry: uma doença de armazenamento lisossómico causado por deficiência de alfa-galactosidase A (GLA). A deficiência resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem parestesias envolvendo mãos e pés, lesões cutâneas purpúreas (angioqueratomas), diminuição da sudorese, complicações cardiovasculares e doenças renais. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática GLA. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.
• Doença de Gaucher (DG): doença de armazenamento lisossômico causada por uma deficiência da atividade da enzima glucocerebrosidase, que resulta no acúmulo de glucocerebrosidase. A DG infantil apresenta-se nos primeiros 6 meses de vida com neurodegeneração progressiva, perda de habilidades motoras, hipotonia, dificuldades de alimentação e morte antes até aos 3 anos de idade. A hepatoesplenomegalia torna a DG distinta da doença de Tay-Sachs. O diagnóstico é feito pela medição da atividade da beta-glucosidase Beta-glucosidase An exocellulase with specificity for a variety of beta-d-glucoside substrates. It catalyzes the hydrolysis of terminal non-reducing residues in beta-d-glucosides with release of glucose. Gaucher Disease ácida e confirmado com análise genética. O tratamento é de suporte.