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Enfermedad de Tay-Sachs

La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno autosómico recesivo del almacenamiento lisosómico, causado por mutaciones genéticas en el gen de la hexosaminidasa A (HEXA), que conduce a una neurodegeneración progresiva. Esta enfermedad es muy frecuente en la población judía asquenazí. Los síntomas clásicos en los lactantes incluyen una rápida degeneración de las capacidades cognitivas y neuromusculares, ceguera progresiva y una mancha macular de color rojo cereza en el examen físico. El diagnóstico se realiza mediante la medición de la actividad de las enzimas hexosaminidasa A y beta-hexosaminidasa. En la actualidad, no hay cura para esta enfermedad, y el tratamiento está dirigido a mejorar la calidad de vida del paciente.

Última actualización: Jul 6, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Etiología

La enfermedad de Tay-Sachs, es un trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de la enzima hexosaminidasa A (Hex-A).

  • Mutación del gen HEXA (15q23-p24)
  • Se han identificado > 130 mutaciones del gen HEXA.
  • Autosómico recesivo

Clasificación

La enfermedad de Tay-Sachs se clasifica en 3 variantes según la edad de inicio y la actividad enzimática.

  • Infantil, clásica aguda:
    • Más común
    • Gangliosidosis GM2 tipo I
    • < 0,1% de actividad normal de la enzima Hex-A
  • Inicio juvenil, subaguda:
    • Rara
    • Gangliosidosis GM2 tipo III
    • 1% de actividad normal de la enzima Hex-A
  • Inicio en la adultez:
    • Muy rara
    • Gangliosidosis GM2 crónica
    • < 10% de la actividad normal de la enzima Hex-A

Epidemiología

  • En la población general:
    • Incidencia: 1 de cada 320 000 nacidos vivos
    • Tasa de portadores en la población general: 1 de cada 250–300 personas.
  • Mayor prevalencia en los descendientes de Europa Central y Oriental o de los judíos asquenazíes:
    • 100 veces más frecuente en los judíos asquenazíes
    • 1 de cada 29 individuos judíos asquenazíes en Estados Unidos y 1 de cada 60 judíos marroquíes son portadores de mutaciones HEXA.
  • Otras poblaciones con altas tasas de portadores:
    • La vieja orden Amish en Pensilvania
    • Los franco-canadienses en Quebec
    • Personas de ascendencia cajún en Luisiana
    • Los de etnia irlandesa

Fisiopatología

  • Actividad inadecuada de Hex-A → acumulación del glicolípido de la membrana celular, gangliósido GM₂, en los lisosomas neuronales.
  • Esto conduce a la muerte celular → neurodegeneración progresiva
Vía de almacenamiento lisosomal para la enfermedad de tay-sachs

La vía de almacenamiento lisosómico:
La enfermedad de Tay-Sachs resulta de una deficiencia de hexosaminidasa A, provocando una acumulación de gangliósidos GM2.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Presentación Clínica

La enfermedad de Tay-Sachs, es un trastorno neurodegenerativo con una presentación clínica variable según el tipo.

Enfermedad de Tay-Sachs infantil, clásica aguda

  • Curso de tiempo:
    • Aspecto normal al nacer
    • Inicio a los 5 meses de edad
    • Rápida progresión de la enfermedad
    • Muerte a los 4 años de edad, a menudo debido a una neumonía
  • Signos y síntomas:
    • Reacción de sobresalto exagerada a los sonidos (hiperacusia)
    • Movimientos oculares inusuales
    • Ceguera
    • Mancha macular “rojo cereza” en el examen fundoscópico
    • Pérdida de audición progresiva
    • Debilidad muscular
    • Hipotonía → espasticidad
    • Mioclonías
    • Convulsiones
    • Dificultad para tragar
    • Parálisis
Mancha color rojo cereza

Mancha de color rojo cereza:
La mácula es normalmente roja. La palidez se desarrolla alrededor de la mácula roja debido a la acumulación de glicolípidos, dando la apariencia de una mancha de color rojo cereza. La mancha suele desarrollarse a la edad de 1 año en la enfermedad de Tay-Sachs, y también puede encontrarse en otros trastornos por almacenamiento lisosómico.

Imagen: “Cherry red spot” por Jonathan Trobe, M.D. Licencia: CC BY 3.0

Inicio juvenil, subaguda

  • Curso de tiempo:
    • Mayor heterogeneidad de la enfermedad
    • Inicio entre 2 y 10 años de edad
    • Lentitud en la progresión de la enfermedad
    • Muerte a los 15 años, a menudo debido a neumonía
    • Algunos casos pueden ser agresivos y provocar la muerte en 2‒4 años.
  • Signos y síntomas:
    • Deterioro de la marcha:
      • Torpeza
      • Incoordinación (ataxia)
    • Empeoramiento de la cognición y del habla
    • Ceguera por:
      • Atrofia óptica
      • Retinitis pigmentaria
    • Infecciones frecuentes
    • Convulsiones

Inicio en la adultez, crónica

  • Curso de tiempo:
    • Heterogeneidad en el fenotipo y la progresión de la enfermedad
    • Inicio desde la adolescencia hasta cualquier momento de la adultez
    • Muerte en la 5ta‒6ta década de la vida
  • Signos y síntomas:
    • Sutil torpeza
    • Debilidad muscular progresiva
    • Ataxia
    • Temblor
    • Distonía
    • Disartria
    • Disquinesia
    • Coreoatetosis
    • Psicosis
    • Pérdida y debilidad muscular proximal

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

Las pruebas se llevan a cabo tras la sospecha clínica. El tamizaje prenatal también es posible mediante la toma de muestras de vellosidades coriónicas o la amniocentesis.

  • Ensayo de hexosaminidasa-A: identificación de niveles bajos o nulos de hexosaminidasa-A y de niveles normales a elevados de beta-hexosaminidasa
  • Pruebas genéticas moleculares: confirman las mutaciones del gen HEXA

Tratamiento

La deficiencia de hexosaminidasa A no tiene cura. El tratamiento es de soporte, centrado en el control de los síntomas y la mejora de la calidad de vida.

  • Medicamentos para controlar las convulsiones y el tratamiento de la psicosis en adultos
  • Cuidados no médicos y de soporte:
    • Proteger las vías respiratorias y dar soporte respiratorio:
      • Tratar la congestión torácica con fisioterapia torácica.
      • Administración de oxígeno
      • Tubo de traqueostomía cuando hay riesgo de aspiración
      • Asistencia ventilatoria basada en la evolución prevista de la enfermedad y en las preferencias de la familia
    • Nutrición e hidratación adecuadas:
      • Dieta alta en calorías con alimentos semisólidos o en puré (administrar por sonda de gastrostomía, si es necesario)
      • Técnicas y estrategias especiales para los lactantes
      • Gastrostomía endoscópica percutánea
    • Fisioterapia para mejorar las habilidades motoras y disminuir la espasticidad
  • Otras modalidades terapéuticas en desarrollo:
    • Trasplante de médula ósea
    • Terapia de reemplazo enzimático
    • Terapia enzimática
    • Trasplante de células
    • Terapia de reducción de sustrato
    • Terapia génica

Diagnóstico Diferencial

  • Enfermedad de Sandhoff: es un trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia tanto de la hexosaminidasa A como de la B. La enfermedad de Sandhoff juvenil, se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que comienza a la edad de 6 meses. Las manifestaciones clínicas son similares a las de la enfermedad de Tay-Sachs infantil, incluyendo hiperacusia, mancha macular rojo cereza, ceguera y convulsiones. La organomegalia y las anomalías esqueléticas son distintas de la enfermedad de Tay-Sachs. El diagnóstico se realiza mediante la medición de la Hex-A y B, así como el análisis genético. El tratamiento es de soporte.
  • Enfermedad de Niemann-Pick tipo A: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida. La enfermedad se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que comienza a los pocos meses de vida y provoca la muerte a los 3 años. Las manifestaciones clínicas son similares a las de la enfermedad de Tay-Sachs, incluyendo una mancha macular de color rojo cereza, dificultad para alimentarse, pérdida de habilidades motoras e hipotonía. La presencia de organomegalia distingue la enfermedad de Niemann-Pick de la enfermedad de Tay-Sachs. El diagnóstico incluye la medición de la actividad de la enzima esfingomielinasa y las pruebas genéticas. El tratamiento es de soporte.
  • Enfermedad de Pompe: es un trastorno lisosómico y de almacenamiento de glucógeno causado por la deficiencia de alfa-glucosidasa ácida. Existen 3 tipos de enfermedad por almacenamiento de glucógeno, con inicios y presentaciones variables. Las manifestaciones clínicas incluyen retraso en el crecimiento, dificultad para alimentarse, hipotonía, debilidad muscular progresiva, cardiomiopatía hipertrófica e insuficiencia respiratoria. El diagnóstico se realiza mediante la medición de la actividad enzimática y el análisis genético molecular. El tratamiento incluye medidas de soporte y sustitución de enzimas.
  • Enfermedad de Fabry: un trastorno de almacenamiento lisosómico causado por la deficiencia de alfa-galactosidasa A. La deficiencia provoca una deposición de glicofosfolípidos en el endotelio vascular y en las células musculares lisas. Las manifestaciones clínicas incluyen parestesias que afectan a las manos y los pies, lesiones cutáneas violáceas (angioqueratomas), disminución de la sudoración, complicaciones cardiovasculares y enfermedad renal. El diagnóstico se realiza con la medición de la actividad de la enzima alfa-galactosidasa A. El tratamiento incluye medidas de soporte y sustitución de enzimas.
  • Enfermedad de Gaucher: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de la actividad enzimática de la glucocerebrosidasa, que da lugar a la acumulación de glucocerebrósido. La deficiencia de glucocerebrosidasa infantil, se presenta dentro de los 6 meses de vida con una neurodegeneración progresiva, pérdida de habilidades motoras, hipotonía, dificultades de alimentación y muerte antes de los 3 años. La hepatoesplenomegalia diferencia la enfermedad de Gaucher de la enfermedad de Tay-Sachs. El diagnóstico se realiza mediante la medición de la actividad de la betaglucosidasa ácida y se confirma con un análisis genético. El tratamiento es de soporte.

Referencias

  1. Sutton, V.R., and Meng, L. (2021). Gene Interpretation: HEXA (Tay-Sachs disease gene). In Wilkins-Haug, L., and Slavotinek A. (Eds.). UpToDate. Retrieved May 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/gene-test-interpretation-hexa-tay-sachs-disease-gene
  2. Ramani, P.K., Sankaran, B.P. (2020). Tay-Sachs Disease. Stat Pearls. Retrieved May 13, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564432/
  3. Takeda, K., et al. (1990). Fine interpretation of beta hexosaminidase A alpha subunit on 15q23-q24. Tohoku J Exp Med. 160(2), 203–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2141199/
  4. National Institutes of Health. Genetics and Rare Diseases Information Center. Tay-Sachs Disease. Retrieved May 13, 2021, from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7737/tay-sachs-disease
  5. Drucker, L., Proia, R.L., and Navon, R. (1992). Identification and rapid detection of three Tay-Sachs mutations in the Moroccan Jewish population. Am J Hum Genet. 51(2), 371–377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1322637/
  6. Demczko, M. (2020). Tay-Sachs disease and Sandhoff disease. MSD Manual Professional Version. Retrieved June 14, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/inherited-disorders-of-metabolism/tay-sachs-disease-and-sandhoff-disease
  7. Nelson, Jr., S.L., and Gerstein, B.Y. (2018). GM2 gangliosidoses. In Rohena, L.O. (Ed.), Medscape. Retrieved June 14, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/951943-overview#a1

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