Enfermedad de Tay-Sachs

Descripción General

Etiología

La enfermedad de Tay-Sachs, es un trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de la enzima hexosaminidasa A (Hex-A).

• Mutación del gen HEXA (15q23-p24)
• Se han identificado > 130 mutaciones del gen HEXA.
• Autosómico recesivo

Clasificación

La enfermedad de Tay-Sachs se clasifica en 3 variantes según la edad de inicio y la actividad enzimática.

• Infantil, clásica aguda:
  • Más común
  • Gangliosidosis GM₂ tipo I
  • < 0,1% de actividad normal de la enzima Hex-A
• Inicio juvenil, subaguda:
  • Rara
  • Gangliosidosis GM₂ tipo III
  • 1% de actividad normal de la enzima Hex-A
• Inicio en la adultez:
  • Muy rara
  • Gangliosidosis GM₂ crónica
  • < 10% de la actividad normal de la enzima Hex-A

Epidemiología

• En la población general:
  • Incidencia: 1 de cada 320 000 nacidos vivos
  • Tasa de portadores en la población general: 1 de cada 250–300 personas.
• Mayor prevalencia en los descendientes de Europa Central y Oriental o de los judíos asquenazíes:
  • 100 veces más frecuente en los judíos asquenazíes
  • 1 de cada 29 individuos judíos asquenazíes en Estados Unidos y 1 de cada 60 judíos marroquíes son portadores de mutaciones HEXA.
• Otras poblaciones con altas tasas de portadores:
  • La vieja orden Amish en Pensilvania
  • Los franco-canadienses en Quebec
  • Personas de ascendencia cajún en Luisiana
  • Los de etnia irlandesa

Fisiopatología

• Actividad inadecuada de Hex-A → acumulación del glicolípido de la membrana celular, gangliósido GM₂, en los lisosomas neuronales.
• Esto conduce a la muerte celular → neurodegeneración progresiva

Presentación Clínica

La enfermedad de Tay-Sachs, es un trastorno neurodegenerativo con una presentación clínica variable según el tipo.

Enfermedad de Tay-Sachs infantil, clásica aguda

• Curso de tiempo:
  • Aspecto normal al nacer
  • Inicio a los 5 meses de edad
  • Rápida progresión de la enfermedad
  • Muerte a los 4 años de edad, a menudo debido a una neumonía
• Signos y síntomas:
  • Reacción de sobresalto exagerada a los sonidos (hiperacusia)
  • Movimientos oculares inusuales
  • Ceguera
  • Mancha macular “rojo cereza” en el examen fundoscópico
  • Pérdida de audición progresiva
  • Debilidad muscular
  • Hipotonía → espasticidad
  • Mioclonías
  • Convulsiones
  • Dificultad para tragar
  • Parálisis

Inicio juvenil, subaguda

• Curso de tiempo:
  • Mayor heterogeneidad de la enfermedad
  • Inicio entre 2 y 10 años de edad
  • Lentitud en la progresión de la enfermedad
  • Muerte a los 15 años, a menudo debido a neumonía
  • Algunos casos pueden ser agresivos y provocar la muerte en 2‒4 años.
• Signos y síntomas:
  • Deterioro de la marcha:
    • Torpeza
    • Incoordinación (ataxia)
  • Empeoramiento de la cognición y del habla
  • Ceguera por:
    • Atrofia óptica
    • Retinitis pigmentaria
  • Infecciones frecuentes
  • Convulsiones

Inicio en la adultez, crónica

• Curso de tiempo:
  • Heterogeneidad en el fenotipo y la progresión de la enfermedad
  • Inicio desde la adolescencia hasta cualquier momento de la adultez
  • Muerte en la 5ta‒6ta década de la vida
• Signos y síntomas:
  • Sutil torpeza
  • Debilidad muscular progresiva
  • Ataxia
  • Temblor
  • Distonía
  • Disartria
  • Disquinesia
  • Coreoatetosis
  • Psicosis
  • Pérdida y debilidad muscular proximal

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

Las pruebas se llevan a cabo tras la sospecha clínica. El tamizaje prenatal también es posible mediante la toma de muestras de vellosidades coriónicas o la amniocentesis.

• Ensayo de hexosaminidasa-A: identificación de niveles bajos o nulos de hexosaminidasa-A y de niveles normales a elevados de beta-hexosaminidasa
• Pruebas genéticas moleculares: confirman las mutaciones del gen HEXA

Tratamiento

La deficiencia de hexosaminidasa A no tiene cura. El tratamiento es de soporte, centrado en el control de los síntomas y la mejora de la calidad de vida.

• Medicamentos para controlar las convulsiones y el tratamiento de la psicosis en adultos
• Cuidados no médicos y de soporte:
  • Proteger las vías respiratorias y dar soporte respiratorio:
    • Tratar la congestión torácica con fisioterapia torácica.
    • Administración de oxígeno
    • Tubo de traqueostomía cuando hay riesgo de aspiración
    • Asistencia ventilatoria basada en la evolución prevista de la enfermedad y en las preferencias de la familia
  • Nutrición e hidratación adecuadas:
    • Dieta alta en calorías con alimentos semisólidos o en puré (administrar por sonda de gastrostomía, si es necesario)
    • Técnicas y estrategias especiales para los lactantes
    • Gastrostomía endoscópica percutánea
  • Fisioterapia para mejorar las habilidades motoras y disminuir la espasticidad
• Otras modalidades terapéuticas en desarrollo:
  • Trasplante de médula ósea
  • Terapia de reemplazo enzimático
  • Terapia enzimática
  • Trasplante de células
  • Terapia de reducción de sustrato
  • Terapia génica

Diagnóstico Diferencial

• Enfermedad de Sandhoff: es un trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia tanto de la hexosaminidasa A como de la B. La enfermedad de Sandhoff juvenil, se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que comienza a la edad de 6 meses. Las manifestaciones clínicas son similares a las de la enfermedad de Tay-Sachs infantil, incluyendo hiperacusia, mancha macular rojo cereza, ceguera y convulsiones. La organomegalia y las anomalías esqueléticas son distintas de la enfermedad de Tay-Sachs. El diagnóstico se realiza mediante la medición de la Hex-A y B, así como el análisis genético. El tratamiento es de soporte.
• Enfermedad de Niemann-Pick tipo A: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de la enzima esfingomielinasa ácida. La enfermedad se caracteriza por una neurodegeneración progresiva que comienza a los pocos meses de vida y provoca la muerte a los 3 años. Las manifestaciones clínicas son similares a las de la enfermedad de Tay-Sachs, incluyendo una mancha macular de color rojo cereza, dificultad para alimentarse, pérdida de habilidades motoras e hipotonía. La presencia de organomegalia distingue la enfermedad de Niemann-Pick de la enfermedad de Tay-Sachs. El diagnóstico incluye la medición de la actividad de la enzima esfingomielinasa y las pruebas genéticas. El tratamiento es de soporte.
• Enfermedad de Pompe: es un trastorno lisosómico y de almacenamiento de glucógeno causado por la deficiencia de alfa-glucosidasa ácida. Existen 3 tipos de enfermedad por almacenamiento de glucógeno, con inicios y presentaciones variables. Las manifestaciones clínicas incluyen retraso en el crecimiento, dificultad para alimentarse, hipotonía, debilidad muscular progresiva, cardiomiopatía hipertrófica e insuficiencia respiratoria. El diagnóstico se realiza mediante la medición de la actividad enzimática y el análisis genético molecular. El tratamiento incluye medidas de soporte y sustitución de enzimas.
• Enfermedad de Fabry: un trastorno de almacenamiento lisosómico causado por la deficiencia de alfa-galactosidasa A. La deficiencia provoca una deposición de glicofosfolípidos en el endotelio vascular y en las células musculares lisas. Las manifestaciones clínicas incluyen parestesias que afectan a las manos y los pies, lesiones cutáneas violáceas (angioqueratomas), disminución de la sudoración, complicaciones cardiovasculares y enfermedad renal. El diagnóstico se realiza con la medición de la actividad de la enzima alfa-galactosidasa A. El tratamiento incluye medidas de soporte y sustitución de enzimas.
• Enfermedad de Gaucher: trastorno de almacenamiento lisosómico causado por una deficiencia de la actividad enzimática de la glucocerebrosidasa, que da lugar a la acumulación de glucocerebrósido. La deficiencia de glucocerebrosidasa infantil, se presenta dentro de los 6 meses de vida con una neurodegeneración progresiva, pérdida de habilidades motoras, hipotonía, dificultades de alimentación y muerte antes de los 3 años. La hepatoesplenomegalia diferencia la enfermedad de Gaucher de la enfermedad de Tay-Sachs. El diagnóstico se realiza mediante la medición de la actividad de la betaglucosidasa ácida y se confirma con un análisis genético. El tratamiento es de soporte.