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Doença de Tay-Sachs

A doença de Tay-Sachs é uma doença autossómica recessiva de armazenamento lisossómico causado por mutações genéticas no gene da hexosaminidase A(HEXA), levando a neurodegeneração progressiva. Esta doença é altamente prevalecente na população judaica Ashkenazi. Os sintomas clássicos em bebés incluem degeneração rápida das capacidades cognitivas e neuromusculares, cegueira progressiva e uma mancha macular vermelha-cereja no exame físico. O diagnóstico é feito pela medição da atividade da enzima hexosaminidase A e beta-hexosaminidase. Atualmente, não existe cura para esta doença e o tratamento procura melhorar a qualidade de vida do paciente.

Última atualização: 25 Feb, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Etiologia

A doença de Tay-Sachs é uma doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência na enzima hexosaminidase A (Hex-A).

  • Mutação do gene HEXA (15q23-p24)
  • > 130 Mutações do gene HEXA foram identificadas.
  • Autossómica recessiva

Classificação

A doença de Tay-Sachs é classificada em 3 variantes, com base na idade de início e na atividade enzimática.

  • Infantil, clássico agudo:
    • Mais comum
    • Gangliosidose GM2 tipo I
    • < 0,1% da atividade normal da enzima Hex-A
  • Início juvenil, subagudo:
    • Raro
    • Gangliosidose GM2 Tipo III
    • 1% da atividade normal da enzima Hex-A
  • Início da vida adulta:
    • Muito raro
    • Gangliosidose GM2 crónica
    • < 10% da atividade normal da enzima Hex-A

Epidemiologia

  • Na população geral:
    • Incidência: 1 em cada 320.000 nados vivos
    • Taxa de portadores na população em geral: 1 em cada 250–300 pessoas.
  • Prevalência mais elevada nos indivíduos da Europa Central e Oriental ou de ascendência judaica Ashkenazi:
    • 100 vezes mais prevalecente em indivíduos judeus Ashkenazi
    • 1 em cada 29 judeus Ashkenazi nos Estados Unidos e 1 em cada 60 judeus marroquinos transportam mutações HEXA.
  • Outras populações com elevadas taxas de portadores:
    • Amish da velha ordem na Pensilvânia
    • Canadianos franceses no Quebeque
    • Indivíduos de ascendência Cajun no Louisiana
    • Indivíduos de etnia irlandesa

Fisiopatologia

  • Atividade inadequada da Hex-A → acumulação do glicolípido GM₂ gangliosidio da membrana celular nos lisossomas neuronais
  • Isto leva à morte celular → neurodegeneração progressiva
Via de armazenamento lisossómico para a doença de tay-sachs

A via de armazenamento lisossomal:
A doença de Tay-Sachs resulta da deficiência de hexosaminidase A, o que resulta num acúmulo do gangliosídio GM2.

Image by Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Apresentação Clínica

A doença de Tay-Sachs é uma doença neurodegenerativa com uma apresentação clínica variável, dependendo da variante.

Doença Tay-Sachs aguda clássica e infantil

  • Decurso temporal:
    • Aspecto normal à nascença
    • Início até aos 5 meses de idade
    • Rápida progressão da doença
    • Morte pelos 4 anos de idade, muitas vezes devido a pneumonia
  • Sinais e sintomas:
    • Reação de alarme aos sons exagerada (hiperacusia)
    • Movimentos oculares invulgares
    • Cegueira
    • Mancha macular “vermelho-cereja” no exame de fundoscopia
    • Perda auditiva progressiva
    • Fraqueza muscular
    • Hipotonia → espasticidade
    • Convulsões mioclónicas
    • Convulsões
    • Dificuldade em engolir
    • Paralisia
Mancha vermelha-cereja

Mancha vermelha-cereja:
A mácula é normalmente vermelha. A palidez desenvolve-se à volta da mácula vermelha devido à acumulação de glicolípidos, dando a aparência de uma mancha vermelha-cereja. A mancha geralmente desenvolve-se até ao 1.º ano de idade na doença de Tay-Sachs, e também pode ser encontrada em outras doenças de depósito lisossómico.

Imagem: “Cherry red spot” by Jonathan Trobe, M.D. License: CC BY 3.0

Início juvenil, subagudo

  • Decurso temporal:
    • Aumento da heterogeneidade da doença
    • Tem início entre os 2 e os 10 anos de idade
    • Progressão lenta da doença
    • Morte até aos 15 anos de idade, muitas vezes devido a pneumonia
    • Alguns casos podem ser agressivos, resultando na morte em 2–4 anos.
  • Sinais e sintomas:
    • Deterioração da marcha:
      • Descuidos
      • Falta de coordenação (ataxia)
    • Perda da cognição e da fala
    • Cegueira devido a:
      • Atrofia ótica
      • Retinite pigmentosa
    • Infecções frequentes
    • Convulsões

Início na vida adulta, crónica

  • Decurso temporal:
    • Heterogeneidade no fenótipo e progressão da doença
    • Início desde a adolescência até qualquer momento da vida adulta
    • A morte na 5ª‒6ª década de vida
  • Sinais e sintomas:
    • Descuido subtil
    • Fraqueza muscular progressiva
    • Ataxia
    • Tremor
    • Distonia
    • Disartria
    • Discinesia
    • Coreoatetose
    • Psicose
    • Desgaste e fraqueza muscular proximal

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

São feitos testes após suspeita clínica. O rastreio pré-natal também é possível através da recolha de amostras de vilosidades coriónicas ou amniocentese.

  • Análise de Hex-A: identificação de níveis baixos a nulos de Hex-A e níveis normais a elevados de beta-hexosaminidase
  • Testes genéticos moleculares: confirma mutações do gene HEXA

Tratamento

Não há cura para a doença de Tay-Sachs. O tratamento é de apoio, focado no controlo dos sintomas e na melhoria da qualidade de vida.

  • Medicação para controlar convulsões e tratamento de psicoses em adultos
  • Cuidados não médicos e de apoio:
    • Proteção das vias respiratórias e fornecimento de suporte respiratório:
      • Gestão da congestão torácica com fisioterapia torácica.
      • Administração de oxigénio
      • Tubo de traqueostomia quando em risco de aspiração
      • Suporte ventilatório assistido com base no curso esperado da doença e na preferência da família
    • Nutrição e hidratação adequadas:
      • Dieta rica em calorias com alimentos semissólidos ou puré (administrados via tubo de gastrostomia, se necessário).
      • Técnicas e estratégias especiais para a amamentação de bebés
      • Gastrostomia endoscópica percutânea
    • Fisioterapia para melhorar as capacidades motoras e diminuir a espasticidade
  • Outras modalidades terapêuticas em desenvolvimento:
    • Transplante de medula óssea
    • Terapia de substituição enzimática
    • Terapia de melhoramento enzimático
    • Transplante de células
    • Terapia de redução de substrato
    • Terapia genética

Diagnóstico Diferencial

  • Doença de Sandhoff (DS): uma doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência tanto na Hex-A como na B. O DS juvenil é caracterizado por neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas são semelhantes à doença Tay-Sachs infantil, incluindo hiperacusia, mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. Organomegalia e anomalias esqueléticas são distintas da doença de Tay-Sachs. O diagnóstico é feito por medição de Hex-A e B, assim como por análise genética. O tratamento é de suporte.
  • Doença Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada pela neurodegeneração progressiva, que começa dentro de poucos meses de vida e resulta na morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas são semelhantes à doença de Tay-Sachs, incluindo uma mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de capacidades motoras e hipotonia. A presença de organomegalia distingue a DNP da doença de Tay-Sachs. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes genéticos. O tratamento é de suporte.
  • Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): uma doença no armazenamento lisossómico e de glicogénio causada, por deficiência de alfa-glucosidase ácida (GAA). Existem 3 tipos de doença de Pompe, com inícios e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progressão estaturo-ponderal, dificuldade de alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito pela medição da atividade enzimática e análise molecular genética. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.
  • Doença de Fabry: uma doença de armazenamento lisossómico causado por deficiência de alfa-galactosidase A (GLA). A deficiência resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem parestesias envolvendo mãos e pés, lesões cutâneas purpúreas (angioqueratomas), diminuição da sudorese, complicações cardiovasculares e doenças renais. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática GLA. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.
  • Doença de Gaucher (DG): doença de armazenamento lisossômico causada por uma deficiência da atividade da enzima glucocerebrosidase, que resulta no acúmulo de glucocerebrosidase. A DG infantil apresenta-se nos primeiros 6 meses de vida com neurodegeneração progressiva, perda de habilidades motoras, hipotonia, dificuldades de alimentação e morte antes até aos 3 anos de idade. A hepatoesplenomegalia torna a DG distinta da doença de Tay-Sachs. O diagnóstico é feito pela medição da atividade da beta-glucosidase ácida e confirmado com análise genética. O tratamento é de suporte.

Referências

  1. Sutton, V.R., and Meng, L. (2021). Gene Interpretation: HEXA (Tay-Sachs disease gene). In Wilkins-Haug, L., and Slavotinek A. (Eds.). UpToDate. Retrieved May 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/gene-test-interpretation-hexa-tay-sachs-disease-gene
  2. Ramani, P.K., Sankaran, B.P. (2020). Tay-Sachs Disease. Stat Pearls. Retrieved May 13, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564432/
  3. Takeda, K., et al. (1990). Fine interpretation of beta hexosaminidase A alpha subunit on 15q23-q24. Tohoku J Exp Med. 160(2), 203–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2141199/
  4. National Institutes of Health. Genetics and Rare Diseases Information Center. Tay-Sachs Disease. Retrieved May 13, 2021, from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7737/tay-sachs-disease
  5. Drucker, L., Proia, R.L., and Navon, R. (1992). Identification and rapid detection of three Tay-Sachs mutations in the Moroccan Jewish population. Am J Hum Genet. 51(2), 371–377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1322637/
  6. Demczko, M. (2020). Tay-Sachs disease and Sandhoff disease. MSD Manual Professional Version. Retrieved June 14, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/inherited-disorders-of-metabolism/tay-sachs-disease-and-sandhoff-disease
  7. Nelson, Jr., S.L., and Gerstein, B.Y. (2018). GM2 gangliosidoses. In Rohena, L.O. (Ed.), Medscape. Retrieved June 14, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/951943-overview#a1

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