Doença de Gaucher

Descrição Geral

Etiologia

A doença de Gaucher (DG) resulta de uma deficiência na beta-glucosidase Beta-glucosidase An exocellulase with specificity for a variety of beta-d-glucoside substrates. It catalyzes the hydrolysis of terminal non-reducing residues in beta-d-glucosides with release of glucose. Gaucher Disease hidrolase (glucocerebrosidase) lisossomal.

• Codificado pelo gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da glucocerebrosidase 1 (GBA1) localizado no cromossoma 1q21-q31.
• Autossómica recessiva
• Existem > 400 mutações distintas; 6 mutações são muito comuns entre a população judaica Ashkenazi.

Classificação

A DG é classificado em 3 tipos:

• Tipo 1: Não neuronopático
• Tipo 2: Forma neuronopática aguda
• Tipo 3: Forma neuronopática crónica ou subaguda, também classificada como:
  • Tipo 3a
  • Tipo 3b
  • Tipo 3c

Epidemiologia

• Tipo 1
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum, 90% dos casos de DG
  • 1 em cada 40.000-50.000 nados vivos na população em geral
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na população judaica de Ashkenazi:
    • A doença hereditária mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome prevalente entre os judeus Ashkenazi
    • Taxa de portadores: 6%
• Tipo 2
  • Raro
  • Incidência: 1 em cada 150.000 na população em geral
  • Sem predileção étnica
  • Raro na população judaica de Ashkenazi
• Tipo 3
  • Incidência: 1 em cada 200.000 na população em geral
  • Corresponde a 5% de todos os pacientes com DG
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em:
    • Norte da Europa
    • Egito
    • Leste asiático

Fisiopatologia

Uma deficiência em glucocerebrosidase resulta na acumulação de glucocerebrosídeo nas células do sistema reticuloendotelial, o que resulta em:

• Infiltração da medula óssea → ↓ hematopoiese → citopenias
• ↓ Densidade óssea
• Alargamento do fígado e do baço
• Acumulação de macrófagos carregados de lípidos nos espaços perivasculares do cérebro

Apresentação Clínica

A DG é uma lipidose multisistémica com uma apresentação clínica variável.

Tipo 1

• Decurso temporal:
  • Idade variável no início, pode apresentar-se em qualquer fase da vida
  • Alguns assintomáticos ao longo da vida
  • Idade média no diagnóstico: 40 anos de idade
• Sinais e sintomas:
  • Contusão por trombocitopenia
  • Cansaço crónico secundário à anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • Hepatoesplenomegalia
  • Dor óssea
  • Necrose avascular Avascular Corneal Abrasions, Erosion, and Ulcers do fémur
  • Fraturas patológicas
  • Osteopenia Osteopenia Osteoporosis/osteoporose
  • Doença intersticial pulmonar
  • Hipertensão pulmonar

Tipo 2

• Decurso temporal:
  • Apresenta-se antes dos 9 meses de idade
  • Pode-se apresentar no nascimento ou na infância
  • Morte prematura:
    • Muitas vezes até aos 2 anos de idade
    • Frequentemente causado por aspiração ou insuficiência respiratória
• Sinais e sintomas:
  • Decurso neurodegenerativo rápido
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Dificuldade de alimentação
  • Disfagia
  • ↑ Tónus muscular
  • Estridor devido a espasmos laríngeos
  • Convulsões
  • Apraxia Apraxia A group of cognitive disorders characterized by the inability to perform previously learned skills that cannot be attributed to deficits of motor or sensory function. The two major subtypes of this condition are ideomotor and ideational apraxia, which refers to loss of the ability to mentally formulate the processes involved with performing an action. For example, dressing apraxia may result from an inability to mentally formulate the act of placing clothes on the body. Apraxias are generally associated with lesions of the dominant parietal lobe and supramarginal gyrus. Cranial Nerve Palsies oculomotora
  • Estrabismo
  • Hepatoesplenomegalia
  • Ictiose

Tipo 3

• Decurso temporal:
  • Pode apresentar-se até aos 2 anos de idade, muitas vezes na 1.ª década de vida
  • Início gradual de sintomas
  • A morte ocorre dentro de alguns anos sem tratamento.
  • Pode sobreviver até à idade adulta
• Sinais e sintomas:
  • Encefalopatia progressiva
  • Convulsões
  • Diminuição da velocidade dos movimentos oculares sacádicos
  • Dor e fraturas nos ossos
  • Irregularidades esqueléticas
• Características clínicas distintivas dos 3 subtipos:
  • Tipo 3a:
    • Manifestações neurológicas dominantes e doença visceral leve
    • Miotonia progressiva e demência
    • Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia
  • Tipo 3b:
    • Doença visceral dominante e anormalidades esqueléticas com sinais neurológicos leves
    • Paralisia supranuclear do olhar isolada
  • Tipo 3c (forma cardiovascular):
    • Doença visceral associada ao envolvimento cardíaco (calcificação cardiovascular)
    • Paralisia supranuclear do olhar
    • Opacificação da córnea

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• A suspeita clínica de DG é levantada na presença de organomegalia, hematomas fáceis, dor óssea e má progressão estaturo-ponderal.
• Testes Testes Gonadal Hormones laboratoriais complementares:
  • Pancitopénia
  • ↑ Testes Testes Gonadal Hormones de função hepática
• Testes Testes Gonadal Hormones de diagnóstico:
  • Atividade glucocerebrosidase em leucócitos (< 15% da atividade enzimática normal é diagnóstica)
  • A análise da medula óssea pode mostrar células Gaucher (já não é o teste de confirmação de eleição):
    • Macrófagos carregados de lípidos
    • O citoplasma tem uma aparência de “papel amassado”.
  • A análise genética para identificar mutações específicas fornece confirmação adicional.

Tratamento

O tratamento é de apoio e focado na melhoria da qualidade de vida. Alguns pacientes com DG têm sintomas leves e não precisam de tratamento.

• Terapia de reposição enzimática (TRE):
  • Uma opção para alguns pacientes
  • Administração intravenosa de glucocerebrosidase
  • Não ajuda nos sintomas do SNC, já que a TRE não atravessa a barreira hemato-encefálica.
• Terapia de redução de substrato:
  • Administração oral
  • O objetivo é ↓ a síntese do glucocerebroside → ↓ a acumulação de glicolipídios.
• Transplante de medula óssea (TMO):
  • Considerado um último recurso para DG grave
  • ↑ Morbidade e mortalidade
  • Proporciona uma cura definitiva

Diagnóstico Diferencial

• Doença Niemann-Pick tipo A (DNP-A): doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência da enzima esfingomielinase ácida. A doença é caracterizada pela neurodegeneração progressiva que começa nos primeiros meses de vida e resulta em morte até aos 3 anos de idade. As manifestações clínicas incluem uma mancha macular vermelha-cereja, dificuldade de alimentação, perda de capacidades motoras, hipotonia e organomegalia. O diagnóstico inclui a medição da atividade da enzima esfingomielinase e testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento é de suporte.
• Doença de Tay-Sachs: uma doença autossómica recessiva de armazenamento lisossómico causada por mutações genéticas no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da hexosaminidase A Hexosaminidase A A mammalian beta-hexosaminidase isoform that is a heteromeric protein comprised of both hexosaminidase alpha and hexosaminidase beta subunits. Deficiency of hexosaminidase A due to mutations in the gene encoding the hexosaminidase alpha subunit is a case of Tay-sachs disease. Deficiency of hexosaminidase A and hexosaminidase B due to mutations in the gene encoding the hexosaminidase beta subunit is a case of Sandhoff disease. Tay-Sachs Disease (HEXA), levando à neurodegeneração progressiva. Os sintomas clássicos em bebés incluem degeneração rápida das capacidades cognitivas e neuromusculares, cegueira progressiva e uma mancha macular vermelha-cereja no exame físico. O diagnóstico é feito com testes Testes Gonadal Hormones de atividade enzimática e análise molecular. O tratamento é de suporte.
• Doença de Sandhoff (DS): uma doença de armazenamento lisossómico causado por uma deficiência tanto na HEXA como na HEXB. O DS juvenil é caracterizada pela neurodegeneração progressiva a partir dos 6 meses de idade. As manifestações clínicas incluem hiperacusia, uma mancha macular vermelha-cereja, cegueira e convulsões. O diagnóstico é feito por medição de HEXA e HEXB, assim como a análise genética. O tratamento é de suporte.
• Doença de Pompe (doença de armazenamento de glicogénio II): uma doença de armazenamento de lisossomas e de glicogénio causado por deficiência de alfa glucosidase ácida (GAA). Existem 3 tipos, com inícios e apresentações variáveis. As manifestações clínicas incluem má progressão estaturo-ponderal, dificuldade de alimentação, hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência respiratória. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática e análise genética molecular. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.
• Doença de Fabry: uma doença de armazenamento lisossómico causado por deficiência de alfa-galactosidase A (GLA). Isto resulta na deposição de glicofosfolípidos no endotélio vascular e nas células musculares lisas. As manifestações clínicas incluem parestesias que envolvem as mãos e os pés, lesões cutâneas purpúreas (angioqueratomas), diminuição da sudorese, complicações cardiovasculares e doenças renais. O diagnóstico é feito com a medição da atividade enzimática da GLA. O tratamento inclui medidas de apoio e substituição enzimática.