Deficiência de Piruvato Cinase

Descrição Geral

Definição

A deficiência de piruvato cinase (PK, pela sigla em inglês) é uma doença enzimática, autossómica recessiva, que afeta os eritrócitos, resultando na sua hemólise crónica devido a um defeito no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics PKLR.

Epidemiologia

• Extremamente raro, mas é o defeito mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum da via glicolítica
• A prevalência é desconhecida; as estimativas têm variado entre 1 em 20.000 a 1 em 115.000.
• Distribuição mundial
• Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em:
  • Povos de ascendência do norte da Europa e chinesa
  • Populações isoladas com uma história de consanguinidade devido ao efeito fundador

Etiologia e Fisiopatologia

Classificação e etiologia

• Hereditárias (mutações genéticas no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics PKLR):
  • Os indivíduos homozigóticos apresentam manifestações clínicas.
  • Os indivíduos heterozigóticos são geralmente assintomáticos.
  • Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics PKLR localizado no cromossoma 1q21
• Adquirida (secundária às condições subjacentes):
  • Leucemia
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types sideroblástica refratária
  • Complicação da quimioterapia

Fisiologia normal

A piruvato cinase é uma enzima necessária para a conversão de fosfoenolpiruvato ( PEP PEP A monocarboxylic acid anion derived from selective deprotonation of the carboxy group of phosphoenolpyruvic acid. It is a metabolic intermediate in glycolysis; gluconeogenesis; and other pathways. Glycolysis, pela sigla em inglês) em piruvato e ATP, na via glicolítica produtora de energia.

• As hemácias dependem da glicólise para a produção de ATP (não possuem mitocôndrias).
• O ATP é necessário para a manutenção da função celular e integridade estrutural.

Fisiopatologia

Efeito da deficiência de PK:

• Construção de precursores dentro da via glicolítica, nomeadamente 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)
• ↓ Produção de:
  • Piruvato
  • ATP
  • Lactato

Consequências da deficiência de PK:

• Hemólise:
  • Acumulação de precursores intermediários e metabolitos glicolíticos dentro das hemácias:
  • ↓ Plasticidade da membrana das hemácias e causa desidratação celular → Destruição prematura das hemácias no baço
  • A hemólise é normalmente extravascular, mas a hemólise severa pode ser intravascular.
• ↑ Entrega de oxigénio:
  • ↑ 2,3-DPG → desvio para a direita na curva de dissociação do oxigénio (as hemácias têm mais dificuldade em “agarrar-se” ao O₂) → resulta num ↑ da entrega de oxigénio aos tecidos periféricos, por volume de hemoglobina
  • Permite uma maior tolerância fisiológica à anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types em doentes com deficiência de PK
• Sobrecarga de ferro:
  • Eritropoiese ineficaz → ↑ produção de precursores precoces de eritrócitos
  • ↓ Hepcidina, que leva a:
    • ↑ Absorção de ferro
    • ↓ Retenção de ferro em macrófagos

Apresentação Clínica e Complicações

Apresentação clínica

A idade e a gravidade da apresentação clínica dependem da extensão da hemólise e da anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types. Além disso, a idade à apresentação pode variar.

Sinais e sintomas em recém-nascidos:

• Icterícia/ kernicterus Kernicterus A term used pathologically to describe bilirubin staining of the basal ganglia; brain stem; and cerebellum and clinically to describe a syndrome associated with hyperbilirubinemia. Clinical features include athetosis, muscle spasticity or hypotonia, impaired vertical gaze, and deafness. Nonconjugated bilirubin enters the brain and acts as a neurotoxin, often in association with conditions that impair the blood-brain barrier (e.g., sepsis). This condition occurs primarily in neonates, but may rarely occur in adults. Hyperbilirubinemia of the Newborn neonatal
• Atraso do crescimento, pouco ganho de peso
• Falência do desenvolvimento, letargia
• Bossa frontal Frontal The bone that forms the frontal aspect of the skull. Its flat part forms the forehead, articulating inferiorly with the nasal bone and the cheek bone on each side of the face. Skull: Anatomy
• Hematopoiese extramedular cutânea
• Hidrópsia fetal (devido a anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types grave in utero)

Sinais e sintomas em crianças mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome velhas e adultos:

• Achados consistentes com anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica crónica
• Palidez
• Icterícia
• Esplenomegalia ligeira a severa
• Cálculos biliares pigmentados (bilirrubina)
• Úlceras crónicas nas pernas

Complicações

• Insuficiência cardíaca
• Doença hepática
• Disfunção endócrina (e.g., diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus mellitus, hipogonadismo)
• Artropatias
• Sepsis Sepsis Systemic inflammatory response syndrome with a proven or suspected infectious etiology. When sepsis is associated with organ dysfunction distant from the site of infection, it is called severe sepsis. When sepsis is accompanied by hypotension despite adequate fluid infusion, it is called septic shock. Sepsis and Septic Shock pós-esplenectomia (maior incidência em crianças)
• Doença tromboembólica pós-esplenectomia (maior incidência em adultos)
• Hipertensão pulmonar
• Aumento do risco de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types aplástica perante determinadas infeções víricas (e.g., parvovírus B19)
• AVC isquémico
• Riscos associados a transfusões de sangue de repetição

Diagnóstico

A deficiência de piruvato cinase é rara; excluir outras causas de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica é importante.

História clínica e exame objetivo

• Características clínicas da anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica
• História familiar de:
  • Sintomas semelhantes
  • Causa desconhecida de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • Deficiência de piruvato cinase

Avaliação laboratorial de base

Hemograma com diferencial:

• ↓ Hemoglobina e hematócrito
• Volume corpuscular normal ou ↑ volume corpuscular médio (VCM)
• ↑ Reticulócitos (particularmente pós-esplenectomia)
• Plaquetas normais ou ↑ (trombocitose reativa)

Química:

• ↑ Bilirrubina indireta
• ↑ Lactato desidrogenase ( LDH LDH Osteosarcoma; pode ser normal)
• ↓ Haptoglobina

Testes Testes Gonadal Hormones de antiglobulina:

• Teste direto de antiglobulina negativo (TAD; também conhecido como teste de Coombs)
• Teste indireto de antiglobulina negativo

Esfregaço de sangue periférico, centrado na morfologia dos eritrócitos:

• Sem achados característicos de outras causas de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica hereditária.
• Células de Burr
• Eritropoiese acelerada:
  • Policromasia
  • Anisocitose
  • Poiquilocitose
  • Hemácias nucleadas

Testes Testes Gonadal Hormones de confirmação

O diagnóstico é confirmado se um doente com anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica/hemólise compensada apresentar anomalias nos testes Testes Gonadal Hormones bioquímicos ou genéticos.

Testes Testes Gonadal Hormones bioquímicos:

• Gold standard
• Avalia a actividade da piruvato cinase nas hemácias
• Espera-se uma ↓ da atividade da piruvato cinase se deficiência de PK.
• Um resultado negativo não elimina a possibilidade da deficiência de PK:
  • Os leucócitos e plaquetas também têm atividade PK. Se estes não forem removidos do hemolisado antes dos testes Testes Gonadal Hormones, os resultados podem ser enviesados.
  • Se persistir a suspeita de deficiência de PK, considerar a realização de ensaios especializados ou testes Testes Gonadal Hormones genéticos.
• Nota: Os testes Testes Gonadal Hormones bioquímicos devem ser adiados 2-3 meses após uma transfusão.

Testes Testes Gonadal Hormones genéticos:

• Procurar mutações na PKLR
• Não são realizados como teste inicial; a importância de algumas mutações não é clara.

Indicações para testes Testes Gonadal Hormones genéticos:

• Indivíduo com hemólise ou anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types inexplicável com um irmão com deficiência de PK
• Doentes com anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica com um TAD negativo, quando outras causas tiverem sido descartadas
• Testes Testes Gonadal Hormones pré-natais a grávidas que já têm um filho:
  • Hidrópsia fetal
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types grave dependente de transfusão, não resolvida por esplenectomia

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

O tratamento depende da idade ao diagnóstico e da severidade.

• Período intrauterino (na hidrópsia fetal devido à anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types grave): transfusão intrauterina
• Período neonatal (presença de hiperbilirrubinemia):
  • Fototerapia
  • Transfusão sanguínea
• Infância até à idade adulta (presença de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types grave):
  • Transfusões de glóbulos rubros
  • Farmacoterapia:
    • Mitapivat: ativador da piruvato cinase recentemente aprovado pela FDA para o tratamento da anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica sintomática
    • Ácido fólico
  • Esplenectomia: indicada em casos graves, dependentes de transfusão e não responsivos ao mitapivat
• Quelação do ferro (particularmente em casos que requerem tratamento de longo prazo com transfusões)
  • Terapêuticas em investigação:
    • Transplante hematopoiético de células estaminais (para doentes com anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types grave que requerem múltiplas transfusões após esplenectomia)
    • Terapia genética

Monitorização

Os doentes devem ser monitorizados:

• Sintomas e sinais clínicos de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
• Crescimento e desenvolvimento
• Estudo laboratorial:
  • Hemograma com diferencial
  • Contagem de reticulócitos
  • Níveis de ferritina

Prognóstico

• Formas suaves e moderadas de deficiência de PK: prognóstico excelente
• Deficiência severa de PK: prognóstico dependente da idade
  • Principalmente sintomático na primeira infância
  • Quanto mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome velho for o doente à data do diagnóstico, melhor será o prognóstico.

Diagnóstico Diferencial

• Deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase ( G6PD G6PD Pentose Phosphate Pathway): Doença hereditária recessiva ligada ao X que causa anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica devido à deficiência da enzima G6PD G6PD Pentose Phosphate Pathway, que normalmente ajuda as hemácias a gerar NADPH NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. A coenzyme composed of ribosylnicotinamide 5′-phosphate (nmn) coupled by pyrophosphate linkage to the 5′-phosphate adenosine 2. Pentose Phosphate Pathway, que é protetor em relação às lesões oxidativas. Apresenta sintomas de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types hemolítica, tais como icterícia, esplenomegalia e palidez. O diagnóstico é baseado na apresentação clínica, análise do esfregaço sanguíneo e medição do nível da enzima G6PD G6PD Pentose Phosphate Pathway. O tratamento é sintomático e inclui a evicção de fatores de desencadeamento.
• Doença falciforme: grupo de doenças genéticas em que uma molécula anormal de hemoglobina transforma as hemácias numa célula em forma de foice. Isto resulta numa anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types crónica, episódios vaso-oclusivos, dor e lesão de órgão. Os doentes são suscetíveis a infeções, enfartes de vários órgãos e aplasia Aplasia Cranial Nerve Palsies da medula óssea. O envolvimento pulmonar na síndrome do tórax agudo pode ser rapidamente fatal. As células falciformes podem ser normalmente visualizadas no esfregaço periférico, mas a eletroforese da hemoglobina é necessária para o diagnóstico. O tratamento inclui tratamento sintomático, hidroxiureia, evicção de estímulos, e analgésicos.
• Hiperbilirrubinemia do recém-nascido: bilirrubina sérica total elevada, que apresenta clinicamente uma descoloração amarelada da pele, escleróticas e membranas mucosas. Embora esta condição represente tipicamente um quadro de icterícia fisiológica, esta deve ser distinguida da icterícia patológica. O diagnóstico é baseado nos achados clínicos e análises sanguíneas. O tratamento pode incluir fototerapia e exsanguino-transfusão.
• Esferocitose hereditária: perturbação causada por um défice da proteína citosquelética da membrana da hemácia. Isto resulta na perda de estabilidade da membrana e deformabilidade da hemácia, dando à célula uma forma esférica (esferócito). Estas células são predispostas à degradação esplénica, levando à hemólise. A condição apresenta-se com anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types leve a moderada, hiperbilirrubinemia, reticulocitose, elevação da CHCM e esferócitos no esfregaço de sangue periférico. O tratamento inclui ácido fólico e esplenectomia (tratamento definitivo).