Cancro da Próstata

Descrição Geral

Epidemiologia

• No mundo:
  • 2º cancro mais comum em homens
  • > 1,3 milhão de casos diagnosticados anualmente
• Nos Estados Unidos da América:
  • 3ª causa de cancro em homens
  • Aproximadamente 192.000 casos diagnosticados anualmente
  • O risco ao longo da vida de ser diagnosticado com cancro da próstata é de 11%.
  • O risco de morrer de câncer de próstata ao longo da vida é de 2,5%.
• Sobrevida em 5 anos após o diagnóstico:
  • Doença localizada ou disseminação regional: quase 100%
  • Doença metastática à distância: 31%

Fatores de risco

Fatores inerentes (principais):

• Idade
  • Raro em homens < 40 anos de idade
  • Pico em homens entre os 65 e os 74 anos de idade
• Início mais comum e precoce em afro-americanos
• História familiar de cancro da próstata, particularmente em familiares de 1º grau diagnosticados com < 65 anos de idade
• História familiar de outros cancros hereditários
  • Cancro da mama, mutações nos genes BRCA1 e BRCA2
  • Melanoma
  • Cancro colorretal, síndrome de Lynch
  • Cancro do ovário
  • Cancro do pâncreas

Fatores médicos:

• Obesidade
• Inibidores da 5-alfa-redutase (por exemplo, finasterida)
  • ↓ Níveis de PSA
  • ↑ Alto risco de cancro da próstata
• Infeção por Trichomonas vaginalis

Fatores sociais e ambientais:

• Dieta rica em gordura e pobre em vegetais
• Tabagismo
• Exposição ao Agente Laranja
  • Herbicida e produto químico desfolhante usado durante a Guerra do Vietnam entre 1965 e 1972
  • Associado a cancro mais agressivo
• Exposição a clordecona
  • Inseticida usado entre 1973 e 2003 no Caribe
  • Liga-se aos recetores de estrogénio e contribui para a malignidade

Fisiopatologia

Próstata e anatomia zonal

Próstata:

• Um órgão sob a bexiga
• Principalmente composto de tecido glandular que secreta fluido no ejaculado (que compõe o sémen, juntamente com o esperma e o fluido seminal)

Anatomia zonal:

• Zona periférica:
  • Compreende > 70% da próstata
  • Aproximadamente 70% dos cancros da próstata estão na zona periférica.
  • Mais próximo do reto
• Zona central:
  • 15%‒20% dos cancros da próstata estão na zona central.
  • Circunda os ductos ejaculatórios
• Zona de transição:
  • 10%‒15% dos cancros da próstata estão na zona de transição.
  • Circunda a uretra proximal
  • Área-chave de preocupação para a hiperplasia prostática benigna (HPB)
• Estroma fibromuscular:
  • Cancro no estroma fibromuscular é raro.
  • Não contém tecido glandular
  • Circunda o ápice da próstata

Tumorigénese

Sob a influência dos fatores listados abaixo, epitélio da próstata → neoplasia intraepitelial da próstata (lesão precursora) → adenocarcinoma localizado → metástase e cancro resistente a androgénios

• O adenocarcinoma é responsável por > 90% dos casos: desenvolve-se principalmente a partir de uma mutação no tecido glandular
• O desenvolvimento do cancro da próstata é afetado por:
  • Fatores Ambientais
    • Dieta
    • Tabagismo
  • Androgénios
    • As células do cancro da próstata dependem da testosterona para crescimento e sobrevivência.
    • A dependência de testosterona é observada com a terapia antiandrogénica.
    • Desenvolvem-se mecanismos para ultrapassar o bloqueio androgénico e, eventualmente, levar à resistência androgénica.
  • Fatores genéticos hereditários
    • O risco ↑ 2 vezes em homens com familiares de 1º grau com a doença
    • Variantes da linhagem germinativa MYC (oncogene no cancro da próstata)
    • Outras variantes raras incluem genes de mismatch repair de DNA e BRCA2 (parte da síndrome de Lynch).
  • Fatores genéticos adquiridos
    • O gene de fusão TMPRSS-ETS é a alteração genética mais comum no cancro da próstata (observado em 50% dos casos).
    • Silenciamento do gene que codifica p27 (uma proteína que controla o crescimento e a divisão celular)
    • Amplificação de MYC e deleção de PTEN : ↑ crescimento celular e ↑ resistência a androgénios

Apresentação Clínica

• A maioria dos pacientes diagnosticados são identificados pelo rastreio do cancro da próstata.
• Geralmente assintomática nos estadios iniciais
• Manifestações em fases posteriores:
  • Dor óssea (local mais comum do cancro da próstata disseminado)
  • Fraqueza por compressão da medula espinhal
  • Perda de peso
  • Fadiga
  • Retenção urinária
  • Hematúria
  • Disfunção erétil
  • Hidronefrose

Diagnóstico

Antigénio específico da próstata

Os níveis de antigénio específico da próstata são determinados para detetar o cancro precoce.

Contexto:

• Proteína produzida pelas células da próstata (mas não específica para malignidade)
• Uma pequena quantidade entra na corrente sanguínea em indivíduos saudáveis.
• O ↑ do nível sérico de PSA no cancro da próstata é devido a:
  • ↑ Número de células que produzem PSA, apesar das células malignas sintetizarem menos PSA
  • Interrupção na arquitetura normal e na membrana basal, permitindo que ↑ níveis de PSA entrem na corrente sanguínea

Interpretação:

• PSA ≥ 4 ng/mL é considerado positivo e o padrão mais aceite, que equilibra os trade-offs entre sensibilidade e especificidade.
• Uso a longo prazo de inibidores da 5-alfa-redutase:
  • Associado a ↓ níveis de PSA com o uso de medicação a longo prazo
  • Deve ser aplicado o fator de correção para uma interpretação precisa.
  • Se houver ↑ no nível de PSA, o paciente deve ser encaminhado para a urologia.
• Outras condições urológicas que podem elevar os níveis de PSA:
  • HBP
  • Prostatite
  • Retenção urinária
  • Procedimentos urológicos (por exemplo, colocação de cateter, cistoscopia)
• A repetição do teste é recomendada no caso de ↑ PSA (após abordar os fatores que possivelmente influenciam a elevação)

Variáveis clínicas para interpretar os níveis de PSA:

• Os limites gerais de PSA ajustados à idade (ng/dL) são os seguintes:
  • 40 a 49 anos: 2,5
  • 50 a 59 anos de idade: 3,5
  • 60 a 69 anos: 4,5
  • 70 a 79 anos de idade: 6,5
• Densidade do PSA:
  • Razão do PSA para o volume da próstata (medido usando estudos de imagem)
  • Valor ≥ 0,15 ng/mL/g é indicação para biópsia da próstata
• Velocidade do PSA:
  • O cancro cresce mais rápido e o aumento dos níveis de PSA é mais rápido.
  • Devem ser obtidas pelo menos 3 medições ao longo de um período de 2 anos.
• PSA livre e complexado:
  • 2 formas de PSA: livre e complexado com inibidores da protease
  • No cancro: ↑ em PSA complexado com inibidores da protease

Toque retal (DRE, pela sigla em inglês)

• Não é mais recomendado para pacientes assintomáticos
• Baixa sensibilidade e especificidade
• No entanto, se uma anormalidade (por exemplo, nódulo, assimetria) for detetada no exame retal, deve ser realizada a avaliação.

Biópsia da próstata

• Teste confirmatório necessário para o diagnóstico
• A biópsia é realizada usando-se uma abordagem transrretal guiada por imagem (ecografia transrretal ou ressonância magnética).
• Considerações antes de realizar a biópsia:
  • Idade e etnia do paciente
  • Expectativa de vida do paciente
  • Comorbilidades
  • Riscos imediatos e a longo prazo da biópsia e possíveis opções de tratamento

Imagiologia

• Avaliação da extensão do cancro da próstata e determinação do volume:
  • RMN
  • Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS)
    • Usado para relatar a probabilidade de cancro numa área suspeita
    • Escala de 5 pontos, com 1 a representar baixa probabilidade e 5 a indicar alta probabilidade de cancro
• Para determinar a extensão extra-prostática e metástases à distância:
  • TC ou RMN do abdómen e da pelve
  • PET: As imagens podem ser sobrepostas com TC e RM.
  • Cintilografia óssea

Estadiamento

Parâmetros

Os seguintes elementos são determinantes cruciais do resultado e são usados para a estratificação de risco na seleção de uma abordagem de tratamento:

• Extensão do tumor (T)
• Disseminação para os nódulos linfáticos (N)
• Metástase (M)
• Níveis de PSA pré-tratamento
• Grupo de grau histológico (com base no Score de Gleason )

Estadiamento Tumor-Nódulos-Metástases

O estadiamento TNM é baseado nas diretrizes de estadiamento da 8ª edição do American Joint Committee on Cancer. Existem 2 categorias de estadiamento:

1. Estadiamento clínico: baseado no exame físico, imagem e biópsia
2. Estadiamento patológico: baseado em achados após prostatectomia

Grau histológico

O grau baseia-se na pontuação de Gleason.

• Medida padrão de diferenciação do cancro da próstata
• 5 padrões classificados de 1 a 5:
  • 1 sendo o mais próximo do tecido normal
  • 5 sendo o mais anormal
• A amostra da biópsia é examinada sob baixa ampliação para identificar os padrões mais comuns (1º número) e 2º mais comum (2º número).
• Os 2 números são adicionados para obter a pontuação de Gleason.
• O score de Gleason é usado para prever o comportamento clínico e o prognóstico.
  • Baixa pontuação e baixo grau: é provável que o cancro cresça e se espalhe lentamente.
  • Alta pontuação e alto grau: É provável que o cancro cresça e se espalhe rapidamente.
  • A ordem é tão importante quanto a pontuação total na previsão do prognóstico (por exemplo, 3 + 5 = 8 tem um prognóstico mais favorável do que 5 + 3 = 8).

Estadio de prognóstico

O estadio TNM, PSA e grau histológico podem ser usado para determinar o grupo de estadio prognóstico.

Estratificação de risco

As informações sobre o estadio do tumor, grau histológico, pontuação de Gleason e nível de PSA são usadas para determinar as categorias de risco clínico.

• O risco pode ser avaliado como:
  • Muito baixo
  • Baixo
  • Intermédio
  • Alto
  • Muito alto
• Uso de guias de avaliação de risco:
  • Adequação na solicitação de exames de imagem (por exemplo, não obter tomografia computorizada ou cintilografia óssea em pacientes de risco muito baixo/baixo)
  • Opções de tratamento

Tratamento

Princípios do tratamento

• O cancro da próstata está associado a um crescimento lento e pode não ser clinicamente significativo durante a vida de um paciente.
• Os tratamentos definitivos estão associados a efeitos colaterais substanciais que afetam a qualidade de vida.
• São considerados vários fatores no tratamento:
  • Idade e esperança de vida
  • Saúde geral e comorbilidades
  • Características do cancro e estratificação de risco
  • Preferências do paciente

Opções terapêuticas

Vigilância ativa:

• Tratamento diferido com monitorização:
  • PSA seriado e DREs em intervalos regulares
  • Repetir biópsias
  • RMN
• Intenção de tratar no caso de progressão da doença ou mudança na preferência do paciente
• Preferido em pacientes com cancro de muito baixo ou baixo risco

Radioterapia (RT):

• RT de feixe externo (EBRT, pela sigla em inglês): pode causar disfunção erétil e proctite por radiação
• Braquiterapia:
  • Implantes de sementes radioativas
  • Pode causar irritação na bexiga

Cirurgia (prostatectomia radical):

• Opções:
  • Cirurgia aberta
  • Laparoscopia com ou sem assistência robótica
• Remoção da próstata, vesículas seminais e nódulos linfátivos pélvicos, seguida de reconstrução (reconectando o colo da bexiga e a uretra)
• Pode causar disfunção erétil e incontinência urinária de esforço

Terapia de privação androgénica (ADT, pela sigla em inglês):

• Agonistas da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH):
  • Acetato de leuprorrelina, goserelina, triptorelina e histrelina
  • Libertação/surto inicial de LH, então ↓ LH pituitária → ↓ testosterona
• Antagonistas de LHRH:
  • Degarrelix, relugolix
  • ↓ Hipófise sem pico inicial de LH → ↓ testosterona
• Antiandrogénios:
  • Antagonistas dos recetores androgénicos: flutamida, bicalutamida, apalutamida e enzalutamida
  • Inibidores da síntese de androgénios: abiraterona, cetoconazol e aminoglutetimida
• Castração cirúrgica com orquidectomia simples (remoção dos testículos): ↓ níveis de testosterona
• Efeitos colaterais gerais:
  • Redução do desejo sexual
  • Impotência
  • Sensações súbitas de calor
  • Ginecomastia e sensibilidade mamária
  • Depressão

Quimioterapia:

• Docetaxel
• Cabazitaxel

Imunoterapia:

• Sipuleucel-T (Provenge)
  • Vacina
  • Feito de células mononucleares autólogas
  • Induz imunidade contra o cancro da próstata
  • Para cancro da próstata metastático resistente a ADT
• Pembrolizumab:
  • Inibidor do ligando do receptor-1 de morte celular programada (PD-L1)
  • Para pacientes sem o mecanismo de mismatch repair (dMMR) e para indivíduos com altos níveis de instabilidade de microssatélites (MSI-H)

Outras terapêuticas

• Terapia alvo
  • Inibidores da poli-ADP-ribose polimerase (PARP)
  • Para pacientes com mutação germinativa ou somática da reparação de DNA (BRCA)
• Radium-223
  • Emite radiação alfa
  • Previne complicações devido a metástases ósseas

Tratamento

As seguintes opções de tratamento são baseadas no estadio de prognóstico e devem ser guiadas pela idade, saúde e preferências do paciente:

• Estadio I:
  • Vigilância ativa (preferencial)
  • RT ou cirurgia: considerada em pacientes com alta probabilidade de progressão
• Estadio II:
  • Vigilância ativa
    • Se não houver sintomas
    • Nos idosos
    • Se problemas de saúde graves
  • RT com ou sem ADT
  • Cirurgia com ou sem EBRT
• Estadio III:
  • A recorrência após o tratamento é mais provável.
  • EBRT mais ADT: Pode ser adicionada braquiterapia.
• Estadio IV:
  • Envolvimento dos nódulos linfáticos:
    • RT mais ADT
    • Em indivíduos jovens com disseminação dos nódulos linfáticos regional mínima, pode ser considerada a cirurgia seguida de ADT com ou sem RT.
  • Doença metastática: ADT mais quimioterapia

Diagnóstico Diferencial

• HBP: uma condição causada por um aumento no número de células estromais e epiteliais dentro da próstata. Os pacientes geralmente têm > 50 anos de idade e apresentam sintomas de obstrução da bexiga e/ou problemas de armazenamento da bexiga. A hiperplasia prostática benigna pode levar a um aumento nos níveis de PSA. O diagnóstico é baseado na história e testes invasivos (cistoscopia, urodinâmica, ultrassonografia transrretal). O tratamento é com fármacos e/ou cirurgia.
• Prostatite: um grupo de condições inflamatórias da próstata. Os pacientes podem ser assintomáticos ou apresentar sintomas urinários, como dor perineal, aumento da frequência e urgência urinária, obstrução urinária e febre. O diagnóstico é geralmente clínico e apoiado por dados de urinálise e cultura. O tratamento depende da etiologia, mas pode incluir antibióticos em casos de infeção. Os níveis de antigénio específico da próstata podem estar elevados. Para diferenciar a prostatite do cancro da próstata, os níveis de PSA são novamente medidos após o tratamento da prostatite.
• Disfunção erétil (DE): a incapacidade consistente de adquirir ou manter uma ereção. A disfunção erétil está associada a diabetes mellitus, doenças cardíacas e certos fármacos (por exemplo, antidepressivos). Tratamentos para cancro da próstata (RT, prostatectomia) também podem resultar em DE. O tratamento é feito com inibidores da fosfodiesterase-5 e dispositivos de ereção assistida por vácuo.
• Incontinência urinária (IU): perda involuntária de urina. Existem muitos tipos de incontinência, incluindo de stresse, urgência e do tipo misto. A prostatectomia radical pode resultar em IU de esforço, que se apresenta como perda de urina com o esforço ou como incontinência gravitacional. Intervenção no estilo de vida (exercícios de Kegel), tratamento médico e procedimentos cirúrgicos são opções no tratamento da IU pós-cirúrgica.