Azóis

Classificação

Os azóis são um grupo de fármacos antifúngicos amplamente utilizados, que podem ser classificados em 2 subgrupos:

• Imidazóis:
  • Cetoconazol (raramente utilizado de forma sistémica devido à maior toxicidade/menor eficácia do que os triazóis)
  • Miconazol (somente tópico)
  • Clotrimazol (somente tópico)
• Triazóis:
  • Fluconazol
  • Itraconazol
  • Voriconazol
  • Posaconazol
  • Isavuconazol

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

• Todos os azóis contêm um anel azólico de 5 elementos com nitrogénio.
• Os imidazóis têm 2 átomos de nitrogénio no anel azol.
• Os triazóis têm 3 átomos de nitrogénio no anel azol.

Mecanismo de ação

Os azóis provocam a deterioração da membrana da célula fúngica, inibindo a produção de ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles.

• Ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles:
  • É um componente fundamental das membranas das células fúngicas (equivalente ao colesterol nas membranas das células humanas)
  • É sintetizado pela lanosterol Lanosterol A triterpene that derives from the chair-boat-chair-boat folding of 2, 3-oxidosqualene. It is metabolized to cholesterol and cucurbitacins. Cholesterol Metabolism 14-α-desmetilase, uma enzima fúngica CYP450 que converte lanosterol Lanosterol A triterpene that derives from the chair-boat-chair-boat folding of 2, 3-oxidosqualene. It is metabolized to cholesterol and cucurbitacins. Cholesterol Metabolism em ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles:
    • Os azóis têm uma afinidade maior por enzimas fúngicas do que por enzimas humanas.
    • Os triazóis têm uma melhor afinidade seletiva para enzimas fúngicas do que os imidazóis.
• Os azóis inibem a lanosterol Lanosterol A triterpene that derives from the chair-boat-chair-boat folding of 2, 3-oxidosqualene. It is metabolized to cholesterol and cucurbitacins. Cholesterol Metabolism 14-α-desmetilase → inibe a produção de ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles
• Sem nova produção de ergosterol Ergosterol A steroid occurring in fungi. Irradiation with ultraviolet rays results in formation of ergocalciferol (vitamin d2). Azoles:
  • Os fungos são incapazes de manter a membrana celular ou criar novas membranas.
  • ↑ Permeabilidade da membrana celular fúngica → lise celular
• Os azóis são habitualmente considerados fungistáticos.

Farmacocinética

Os azóis apresentam farmacocinéticas distintas (e, por vezes, complexas).

Absorção

• Boa absorção oral:
  • Fluconazol
  • Voriconazol
  • Posaconazol
• Absorção variável:
  • Itraconazol
  • Cetoconazol

Distribuição

• Grandes volumes de distribuição → os fármacos acumulam-se nos tecidos por todo o corpo
• São todos amplamente distribuídos nos tecidos (exceto no LCR e urina).
• Fármacos excretados na urina e no LCR:
  • Urina: fluconazol (devido à excreção significativa como fármaco inalterado)
  • LCR: fluconazol, voriconazol
• Os azóis são teratogénicos para o feto em desenvolvimento e os azóis sistémicos estão contraindicados na gravidez.

Indicações

Os azóis apresentam uma grande variedade de utilizações e indicações específicas para cada fármaco.

Imidazóis

• Clotrimazol (Lotrimin ^®) (apenas uso tópico):
  • Candidíase (incluindo candidíase vaginal) por Candida albicans Candida albicans A unicellular budding fungus which is the principal pathogenic species causing candidiasis (moniliasis). Candida/Candidiasis
  • Tinea pedis Tinea pedis Dermatological pruritic lesion in the feet, caused by Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, or Epidermophyton floccosum. Dermatophytes/Tinea Infections (pé de atleta)
  • Tinea cruris (“jock itch”): afeta habitualmente a virilha
  • Tinea corporis Tinea corporis Dermatophytes/Tinea Infections (micose): em qualquer parte do corpo
• Miconazol (Monistat ^®) (somente uso tópico): candidíase vaginal
• Cetoconazol:
  • Usar apenas quando ambos:
    • Não se encontra disponível outra terapêutica antifúngica eficaz/tolerada.
    • Os benefícios da sua utilização superam os riscos.
  • Uso potencial em infeções fúngicas sistémicas:
    • Blastomicose
    • Histoplasmose
    • Coccidioidomicose

Triazóis

Para além das indicações específicas referidas abaixo, a maioria dos triazóis também pode ser utilizada como profilaxia contra infeções fúngicas em indivíduos imunodeprimidos.

• Fluconazol: boa atividade contra leveduras (por exemplo, Candida Candida Candida is a genus of dimorphic, opportunistic fungi. Candida albicans is part of the normal human flora and is the most common cause of candidiasis. The clinical presentation varies and can include localized mucocutaneous infections (e.g., oropharyngeal, esophageal, intertriginous, and vulvovaginal candidiasis) and invasive disease (e.g., candidemia, intraabdominal abscess, pericarditis, and meningitis). Candida/Candidiasis), nenhuma atividade significativa contra fungos (por exemplo, Aspergillus Aspergillus A genus of mitosporic fungi containing about 100 species and eleven different teleomorphs in the family trichocomaceae. Echinocandins):
  • Candidíase de microorganismos suscetíveis, como C. albicans (C. krusei e C. glabrata são tipicamente resistentes ao fluconazol):
    • Infeções mucocutâneas (agente de 1ª linha): esofágica, orofaríngea e vaginal
    • Peritoneal
    • Infeções do trato urinário
    • Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia
    • Infeções sistémicas (por exemplo, candidemia)
  • Infeções por Cryptococcus Cryptococcus Cryptococcosis is an opportunistic, fungal infection caused by the Cryptococcus species. The principal pathogens in humans are C. neoformans (primary) and C. gattii. Cryptococcus neoformans is typically found in pigeon droppings and acquired by inhaling dust from contaminated soil. The majority of affected patients are immunocompromised. Cryptococcus/Cryptococcosis:
    • Meningite
    • Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia
  • Coccidioidomicose
• Itraconazol: boa atividade contra fungos dimórficos (fungo existente como bolor e levedura):
  • Blastomicose:
    • Agente de 1ª linha nos casos ligeiros a moderados
    • Utilizado em casos graves como descalada terapêutica após um esquema com anfotericina B
  • Histoplasmose (agente de 1ª linha nos casos ligeiros a moderados)
  • Infeções por esporotrix
  • Onicomicose
  • Candidíase
• Voriconazol: eficácia semelhante ao itraconazol contra fungos dimórficos:
  • Aspergilose (agente de 1ª linha)
  • Infeções por Candida Candida Candida is a genus of dimorphic, opportunistic fungi. Candida albicans is part of the normal human flora and is the most common cause of candidiasis. The clinical presentation varies and can include localized mucocutaneous infections (e.g., oropharyngeal, esophageal, intertriginous, and vulvovaginal candidiasis) and invasive disease (e.g., candidemia, intraabdominal abscess, pericarditis, and meningitis). Candida/Candidiasis (incluindo infeções devido a espécies resistentes ao fluconazol):
    • Candidíase mucocutânea
    • Candidemia
    • Infeções disseminadas no coração, abdómen, rim, bexiga e feridas
  • Infeções graves causadas por:
    • Scedosporium spp.
    • Fusarium spp.
• Posaconazol e isavuconazol: espectro mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome amplo de azóis:
  • Candidíase (incluindo estirpes resistentes ao fluconazol)
  • Aspergilose (agente de 2ª linha)
  • Mucormicose

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

• Desconforto GI: náuseas, vómitos e/ou diarreia
• Sintomas dermatológicos:
  • Fotossensibilidade
  • Rash Rash Rocky Mountain Spotted Fever
  • Alopecia Alopecia Alopecia is the loss of hair in areas anywhere on the body where hair normally grows. Alopecia may be defined as scarring or non-scarring, localized or diffuse, congenital or acquired, reversible or permanent, or confined to the scalp or universal; however, alopecia is usually classified using the 1st 3 factors. Alopecia
• Hepatotoxicidade:
  • Possível com todos os azóis
  • Varia de um ligeiro ↑ das transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis (aproximadamente 5-10% dos indivíduos) a hepatite/insuficiência hepática fulminante
• Cetoconazol:
  • Insuficiência adrenal: hipertensão, hipocaliemia e alcalose
  • O mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome hepatotóxico e com mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome impacto nos sintomas gastrointestinais
• Itraconazol:
  • Hipocaliemia
  • Insuficiência cardíaca
• Voriconazol:
  • Alterações da visão:
    • Pode incluir alguma perda de visão, flashes de luz, fotofobia e/ou discromatopsia
    • Normalmente acontece cerca de 30 minutos após a administração e dura entre 30 a 60 minutos
    • Observadas em 20%–30% dos pacientes
  • Neurotoxicidade:
    • Alucinações visuais
    • Confusão e/ou agitação
    • Mioclonias
    • Neuropatia desmielinizante nas extremidades inferiores (extremamente rara, afeta frequentemente pacientes que também estão medicados com tacrolimus Tacrolimus A macrolide isolated from the culture broth of a strain of streptomyces tsukubaensis that has strong immunosuppressive activity in vivo and prevents the activation of T-lymphocytes in response to antigenic or mitogenic stimulation in vitro. Immunosuppressants)
  • Prolongamento do intervalo QT
  • Fotossensibilidade
  • Periostite (inflamação do periósteo (tecido conjuntivo que rodeia o osso))
• Posaconazol e isavuconazol: apresentam menos efeitos colaterais e são mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome bem tolerados que o voriconazol

Contraindicações

• Hipersensibilidade aos azóis
• Doença hepática
• Coadministração de fármacos que afetam enzimas CYP relevantes:
  • Como existem inúmeras interações medicamentosas para os azóis, os fármacos devem ser avaliados cuidadosamente para evitar a toxicidade ou subdosagem.
  • É uma realidade comum nos indivíduos imunodeprimidos (frequentemente polimedicados e sob maior risco de infeções fúngicas)
• Insuficiência cardíaca (itraconazol)
• Arritmias (voriconazol e cetoconazol)
• Insuficiência adrenal (voriconazol e cetoconazol)
• Gravidez

Monitorização

• As concentrações séricas de azóis devem ser monitorizadas com frequência (recomendada para o itraconazol, voriconazol e posaconazol)
• Monitorização das transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis (sobretudo com voriconazol e cetoconazol)
• Monitorização da função adrenal

Mecanismos de Resistência

Os mecanismos mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comuns que contribuem para a resistência antifúngica incluem:

• Mutação do local alvo do fármaco → ↓ afinidade do fármaco para lanosterol Lanosterol A triterpene that derives from the chair-boat-chair-boat folding of 2, 3-oxidosqualene. It is metabolized to cholesterol and cucurbitacins. Cholesterol Metabolism 14-α-desmetilase → ↓ inibição
• ↑ Bombas de efluxo → menos fármaco dentro da célula fúngica
• Captação reduzida do fármaco → menos fármaco dentro da célula fúngica
• A enzima alvo é superproduzida.

Comparação de Antifúngicos