Enfermedad de Von Hippel-Lindau

Descripción General

Definición

La enfermedad de Von Hippel-Lindau es un trastorno autosómico dominante caracterizado por hemangioblastomas de la retina y el SNC; quistes que afectan los riñones, el páncreas y el epidídimo; carcinoma de células renales; feocromocitomas; y tumores de células de los islotes pancreáticos.

Etiología

• La mutación en el gen supresor de tumores VHL ubicado en el cromosoma 3 causa la enfermedad de VHL.
• La mutación puede ser de novo o puede ocurrir a través de herencia autosómica dominante.
• El 80% de los casos se heredan genéticamente.
• El 20% de los casos son mutaciones nuevas.

Epidemiología

• Se estima que la prevalencia es de 1 en 30 000 a 1 en cada 50 000 nacidos vivos.
• Los hombres y las mujeres se afectan de igual manera.
• La edad promedio de diagnóstico es de 26 años; sin embargo, los pacientes son diagnosticados en cualquier momento desde el nacimiento hasta la muerte.
• La enfermedad de Von Hippel-Lindau es la causa más frecuente de cáncer renal hereditario.
• La incidencia de feocromocitoma es de hasta 60% en pacientes con enfermedad de Von Hippel-Lindau.

Clasificación

• Tipo 1, sin feocromocitoma
• Tipo 2, con feocromocitoma:
  • Tipo 2A: el feocromocitoma está presente junto con una baja incidencia de carcinoma de células renales.
  • Tipo 2B: el feocromocitoma está presente junto con una alta incidencia de carcinoma de células renales.
  • Tipo 2C: el feocromocitoma está presente sin hemangioblastoma ni carcinoma de células renales.

Fisiopatología

• La mutación autosómica dominante del gen supresor de tumores VHL en el cromosoma 3 conduce a la formación de proteína VHL anormal (pVHL).
• Una pVHL anormal o ausente da como resultado una inhibición en la regulación positiva del factor inducible por hipoxia (FIH).
• Factores de crecimiento regulados positivamente (e.g., factor de crecimiento endotelial vascular, eritropoyetina)
• Los factores anteriores conducen a la formación de quistes y tumores hipervasculares que son característicos de la enfermedad de VHL.

Presentación Clínica

La presentación varía según el tamaño y la ubicación del tumor. Los antecedentes familiares son una pieza clave de información, ya que la mayoría de los casos son hereditarios. El examen físico por lo general no revela gran información, con la excepción de los pacientes afectados que presentan anomalías neurológicas en el contexto de los hemangioblastomas.

• Hemangioblastomas:
  • Neoplasias bien delimitadas con abundantes vasos capilares
  • Benignos, no invaden localmente ni hacen metástasis
  • Ocurren en 60%–84% de los pacientes con enfermedad de Von Hippel-Lindau
  • Frecuentes en la retina, el cerebelo y la médula espinal
  • Pueden causar déficits visuales si están presentes en la retina
  • Pueden causar déficits neurológicos focales si están presentes en el cerebelo o la médula espinal
• Carcinoma de células renales:
  • Ocurre en ⅔ de los pacientes afectados
  • Los tumores de células claras son la variante más común del CCR que se observa en pacientes con enfermedad de VHL.
  • La mayoría de las veces es multicéntrico y bilateral.
  • Puede surgir junto con quistes o de novo a partir de parénquima renal no quístico.
  • Los pacientes afectados presentan dolor en el flanco, hematuria y disfunción renal.
• Feocromocitoma:
  • Presente en hasta el 16% de los pacientes con enfermedad de VHL
  • Generalmente se presenta en la 2da década de la vida
  • Puede causar hipertensión episódica con palpitaciones, ataques de pánico, diaforesis y cambios de humor
• Tumores del saco endolinfático del oído medio:
  • Lesiones altamente vasculares que surgen dentro de la porción posterior del hueso temporal
  • Las manifestaciones clínicas incluyen pérdida de audición, tinnitus, vértigo y debilidad de los músculos faciales.
  • A menudo bilaterales
  • Más comúnmente observados en los grupos de edad más joven.
• Tumores pancreáticos:
  • Generalmente asintomáticos
  • Pueden presentarse con dolor epigástrico y malestar abdominal.
• Cistoadenoma papilar del epidídimo o ligamento ancho:
  • Los cistoadenomas papilares bilaterales son casi patognomónicos de la enfermedad de VHL.
  • Benigno y generalmente asintomático; por lo tanto, no se requiere tratamiento

Mnemotécnia

Se puede recordar el cuadro clínico usando el acrónimo «HIPPEL» (en inglés) es:

• Hemangioblastoma (hemangioblastoma)
• Increased risk of RCC (aumento del riesgo de CCR)
• Pheochromocytoma (feocromocitoma)
• Pancreatic lesions (lesiones pancreáticas) (quistes, cistoadenomas y tumores neuroendocrinos)
• Eye Lesions (lesiones oculares) (angiomas retinales o hemangioblastoma)

Diagnóstico

• Criterios clínicos utilizados para diagnosticar la enfermedad de Von Hippel-Lindau:
  • > 1 hemangioblastoma del SNC
  • Manifestación visceral de la enfermedad de Von Hippel-Lindau
  • Manifestación de Von Hippel-Lindau además de antecedentes familiares significativos para la enfermedad de Von Hippel-Lindau
• Pruebas genéticas:
  • La variante patógena heterocigota del gen VHL confirma el diagnóstico de enfermedad Von Hippel-Lindau hereditaria.
  • Las variantes patogénicas pueden surgir de mutaciones de novo.
  • Los casos raros exhiben características clínicas de la enfermedad de Von Hippel-Lindau, pero no hay mutaciones detectables.
• Examen oftalmológico/fundoscópico de la vista:
  • Para detectar hemangioblastoma del ojo
  • Para detectar desprendimiento de retina
  • Para comprobar si hay cataratas
• Pruebas audiométricas: pueden mostrar pérdida auditiva secundaria a un tumor del saco endolinfático
• Pruebas de laboratorio:
  • Niveles de BUN y creatinina para determinar afectación renal
  • Presencia de catecolaminas y/o sus metabolitos en sangre y/u orina para detectar feocromocitoma
• Imagenología por TC/RM para detectar:
  • Carcinoma de células renales
  • Feocromocitoma
  • Hemangioblastoma
  • Tumores del saco endolinfático del oído medio

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad de Von Hippel-Lindau se adapta según la ubicación y el tamaño de las lesiones, los síntomas del paciente y la extensión de la enfermedad.

• Los hemangiomas del SNC se extirpan quirúrgicamente:
  • La recurrencia es posible después de la extirpación quirúrgica.
  • La radiocirugía con bisturí de rayos gamma es un tratamiento alternativo.
• Los hemangiomas capilares de la retina generalmente se tratan con diatermia, xenón, fotocoagulación con láser y radioterapia de haz externo:
  • Se pueden observar pequeños hemangiomas que no interfieren con la visión.
  • La fotocoagulación con láser es el tratamiento de elección para las lesiones pequeñas.
  • La crioterapia es el tratamiento de elección cuando hay líquido debajo de la retina.
• Nefrectomía:
  • El tratamiento de elección en casos de CCR asociado a enfermedad de VHL
  • Se prefiere la crioablación y la ablación por radiofrecuencia para los tumores pequeños.
• El tratamiento de elección para el feocromocitoma sintomático es la extirpación quirúrgica posterior a una terapia de soporte adecuada:
  • Se prescriben bloqueadores preoperatorios de adrenoceptores alfa y beta para evitar el exceso de catecolaminas.
  • La suprarrenalectomía laparoscópica es el tratamiento quirúrgico de elección, excepto en los casos en que el tumor es invasivo o > 6,0 cm.
• El tratamiento de los tumores del saco endolinfático del oído medio consiste principalmente en la extirpación quirúrgica para prevenir la pérdida de la audición.
• Se prefiere la resección quirúrgica para los tumores neuroendocrinos pancreáticos:
  • Indicada para tumores > 3 cm
  • Indicada si la tasa de duplicación del tumor es < 500 días

Diagnóstico Diferencial

• Neoplasia endocrina múltiple 2 (NEM2): Una condición hereditaria autosómica dominante caracterizada por un tumor productor de hormonas. La variante NEM2A se asocia con hiperparatiroidismo primario, mientras que NEM2B se asocia con neuromas y hábito marfanoide. Los síntomas de presentación son masa en el cuello, agrandamiento de los ganglios linfáticos, hipertensión, taquicardia, cefalea y feocromocitoma. El diagnóstico se basa en estudios de laboratorio, TC y análisis de mutación del gen RET. La extirpación quirúrgica del tumor es la modalidad de tratamiento principal.
• Feocromocitoma: Tumor secretor de catecolaminas derivado de las células cromafines. Los síntomas resultan de la producción excesiva de catecolaminas e incluyen hipertensión, taquicardia, cefalea y sudoración. El diagnóstico se realiza sobre la base del examen clínico, estudios de laboratorio y TC. Aproximadamente el 90% de los feocromocitomas son benignos y la resección quirúrgica es el único tratamiento curativo. Los feocromocitomas se asocian con la enfermedad de Von Hippel-Lindau, pero algunos casos se presentan de forma aislada sin otros hallazgos de la enfermedad de Von Hippel-Lindau.
• Neurofibromatosis tipo 1 (NF1): Una afección hereditaria autosómica dominante caracterizada por una anomalía en el gen supresor de tumores, que da lugar a tumores nerviosos. Los pacientes afectados presentan manchas café con leche, neurofibroma, pecas en los pliegues cutáneos, gliomas de las vías ópticas y nódulos de Lisch. El diagnóstico se basa en los criterios clínicos del National Institute of Health (NIH, instituto nacional de salud, por sus siglas en inglés) e imagenología. El selumetinib y la cirugía son las modalidades de tratamiento.
• Carcinoma de células renales: El cáncer más común del riñón. Los carcinomas de células renales a menudo son asintomáticos y pueden presentarse con hematuria, dolor en flanco y una masa abdominal. El diagnóstico se basa en imagenología y biopsia. El tratamiento consiste en extirpar el riñón en parte o en su totalidad. Además de estar asociado con la enfermedad de Von Hippel-Lindau, el carcinoma de células renales también se encuentra en varios síndromes paraneoplásicos que causan hipercalcemia, anemia y amiloidosis.