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Medicamentos Anticolinérgicos

Los medicamentos anticolinérgicos bloquean el efecto del neurotransmisor acetilcolina en los receptores muscarínicos del sistema nervioso central y periférico. Los anticolinérgicos inhiben el sistema nervioso parasimpático, lo que produce efectos en el músculo liso del tracto respiratorio, sistema vascular, tracto urinario, tracto gastrointestinal y las pupilas. Estos medicamentos se utilizan en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades, sobre todo en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, síndrome del intestino irritable, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y la rinitis alérgica. La atropina se utiliza específicamente en medicina de emergencias en el protocolo de soporte vital cardíaco avanzado para la bradicardia grave y como antídoto para la intoxicación por organofosforados con insecticidas o agentes de guerra química. La atropina también se utiliza en anestesiología como antisialagogo o para revertir los agentes de bloqueo neuromuscular. El término “anticolinérgico” se utiliza a menudo para describir los efectos secundarios de los medicamentos con propiedades anticolinérgicas (e.g., antidepresivos tricíclicos); estos incluyen sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa e hipotensión ortostática.

Última actualización: 15 Feb, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estructura Química y Farmacodinamia

La atropina es el medicamento anticolinérgico prototípico debido a su antagonismo de los receptores de acetilcolina (ACh, por sus siglas en inglés).

Descripción general

  • También conocidos como:
    • Antimuscarínicos/antagonistas de los receptores muscarínicos
    • Bloqueadores colinérgicos
    • Parasimpaticolíticos
  • Estructura química de los anticolinérgicos:
    • Tienen un punto de unión primario a los receptores colinérgicos a través de su átomo de nitrógeno catiónico (cargado positivamente)
    • Son aminas terciarias o compuestos de amonio cuaternario
    • Un grupo hidroxilo potencia la actividad antimuscarínica respecto a la de compuestos similares sin grupo hidroxilo.
  • Acciones anticolinérgicas de los productos químicos:
    • Bloquean la actividad de los receptores de ACh → impiden la transmisión de señales a través de ciertas partes del sistema nervioso
    • La atropina (medicamento prototípico) antagoniza los receptores de ACh (efecto anticolinérgico).

Mecanismo de acción y efectos fisiológicos

  • Mecanismo de acción:
    • Inhiben competitivamente el neurotransmisor ACh en los sitios receptores del sistema colinérgico
    • Esta inhibición conduce al bloqueo del sistema nervioso parasimpático.
  • Efectos fisiológicos:
    • Disminución de la producción de secreciones en las glándulas salivales, árbol bronquial y tracto gastrointestinal
    • Broncodilatación
    • Relajación del músculo liso en el tracto gastrointestinal y la vejiga
  • Clases de medicamentos utilizados por su actividad anticolinérgica:
    • Antiespasmódicos para afecciones gastrointestinales: antagonizan la ACh en los receptores muscarínicos, relajan el músculo liso, inhiben los espasmos inducidos por la histamina
    • Antiespasmódicos urinarios: antagonizan la ACh en los receptores muscarínicos, relajan el músculo liso de la vejiga, inhiben las contracciones involuntarias del músculo detrusor
    • Antagonistas muscarínicos de acción prolongada (AMAP) inhalados: broncodilatadores; también disminuyen las secreciones bronquiales (e.g., se utilizan para personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC))
    • Midriáticos en oftalmología (gotas): inhiben la respuesta de los músculos del esfínter del iris y del cuerpo ciliar
    • Antihistamínicos de 1era generación: actúan sobre los receptores histamínicos, pero también inhiben los receptores muscarínicos y tienen efectos anticolinérgicos (utilizados terapéuticamente para la cinetosis)
    • Medicamentos antiparkinsonianos (sustituidos en gran medida por nuevos medicamentos)
    • Los regeneradores de la acetilcolinesterasa (AChE, por sus siglas en inglés) estimulan la descomposición de la acetilcolina → efecto anticolinérgico en el exceso colinérgico:
      • Pralidoxima (cloruro de metilo de aldoxima de 2-piridina): antídoto para la toxicidad por organofosforados observada en la intoxicación por insecticidas y agentes nerviosos en el bioterrorismo (inhibidores de la AChE)
      • Como la AChE descompone la ACh, los inhibidores de la AChE provocan una intoxicación colinérgica y los regeneradores de la AChE (antídoto) → disminución neta de la ACh
Neurotransmisión terminal colinérgica y mecanismo de acción de los anticolinérgicos

Neurotransmisión terminal colinérgica y mecanismo de acción de los anticolinérgicos:
La acetilcolina es metabolizada en la hendidura sináptica por la AChE (acetilcolinesterasa).
Los medicamentos anticolinérgicos antagonizan diferentes receptores muscarínicos en todo el organismo en función de su selectividad.
El síndrome miasténico de Lambert-Eaton produce anticuerpos que bloquean los canales de calcio presinápticos → disminución de la liberación de ACh y debilidad muscular.
Los bloqueadores neuromusculares antagonizan los receptores nicotínicos en las uniones neuromusculares.
Galantamina: Inhibidor de la AChE utilizado en la demencia de Alzheimer; inhibe la descomposición de la ACh para un aumento neto en la hendidura sináptica
Pralidoxima: Regenerador de AChE, permite ↑ descomposición de ACh → disminución neta de ACh en la hendidura sináptica.
CHT: transportador de colina
VAChT: transportador vesicular de acetilcolina

Imagen por Lecturio.

Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas de los medicamentos anticolinérgicos son diversas, ya que están disponibles en muchas formas para diferentes usos médicos, como la atropina intravenosa para la bradicardia severa, los comprimidos orales para el uso antiespasmódico gastrointestinal y vesical, las formas inhaladas de acción prolongada para la broncodilatación y las gotas oftálmicas para la cicloplejía.

Gotas oftálmicas

  • Los midriáticos de acción corta dilatan las pupilas (e.g., ciclopentolato, tropicamida) y se prefieren para los procedimientos de diagnóstico oftálmico.
  • Los ciclopléjicos producen midriasis, pero también paralizan el músculo ciliar en el tratamiento de la uveítis y otras afecciones oftálmicas dolorosas.
Tabla: Comparación de anticolinérgicos vía oftálmica
Medicamento Máxima midriasis Duración de la cicloplejía
Atropina 30–40 minutos 7–12 días
Ciclopentolato oftálmico 30 minutos 24 horas
Homatropina 40–60 minutos 24 horas
Tropicamida 30 minutos 6 horas

Agentes anticolinérgicos orales

  • La lipofilia de un medicamento se correlaciona con su penetración en el sistema nervioso central (SNC); ↑ lipofilia provoca mareo, somnolencia y deterioro cognitivo.
  • Antiespasmódicos gastrointestinales: diciclomina y hiosciamina
    • Se utiliza para el síndrome del intestino irritable, cólico biliar
    • Excreción: principalmente en la orina
    • Vida media: 2–3,5 horas; forma de liberación prolongada, 7,5 horas
    • Ambos son lipofílicos.
    • Metabolismo: enzimas del citocromo P450 hepático
  • Anticolinérgicos/antiespasmódicos urológicos:
    • Se utilizan para la vejiga hiperactiva
    • Excreción: principalmente por la orina (excepto el trospio: 85% heces y 6% orina)
Tabla: Vida media, lipofilicidad y metabolismo de los anticolinérgicos urinarios
Medicamento Vida media Lipofilicidad (penetración en el SNC) Metabolismo
Darifenacina (Enablex) 13–19 horas Moderado
  • CYP3A4 hepático
  • CYP2D6
Fesoterodina (Toviaz) 7 horas Bajo
  • CYP3A4 hepático
  • CYP2D6
Oxibutinina (Ditropan, Ditropan XL, parche Oxytrol, gel tópico Gelnique)
  • De corta duración: 2,5 horas
  • Forma XL: 13 horas
  • Parche: 7 horas
Lipofílico
  • CYP3A4 hepático
  • Metabolismo de primer paso elevado
  • El parche y el gel evitan el metabolismo de primer paso
Solifenacina (Vesicare) 45–68 horas Lipofílico CYP3A4 hepático
Tolterodina (formas Detrol IR, LA y ER)
  • De corta duración: 2–3 horas
  • De acción prolongada: 7 horas, más metabolitos activos
Bajo
  • CYP3A4 hepático
  • CYP2D6
Trospio (Sanctura, también en forma XR) 20–35 horas Nula Hepático
ER, XR y XL: liberación prolongada
IR: liberación inmediata (acción corta)
LA: de acción prolongada
CYP: citocromo P450

Atropina intravenosa (IV)

  • Bloqueador muscarínico no selectivo
  • Amina terciaria; liposoluble, atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE)
  • Se utiliza por vía intravenosa en el protocolo de soporte vital cardiaco avanzado en casos de bradicardia sintomática para aumentar la frecuencia cardiaca (FC)
  • Inicio de acción: 30 segundos
  • Duración de la acción: aproximadamente 4 horas
  • Efecto máximo IV: 2–6 minutos

Indicaciones

Los medicamentos anticolinérgicos se utilizan de varias maneras. Se aplican mediante gotas oftálmicas como midriáticos/ciclopléjicos, se incluyen en inhaladores como broncodilatadores y para secar las secreciones como antimuscarínicos de acción prolongada para individuos con EPOC, así como en forma de píldora oral como antiespasmódicos. La atropina también se utiliza por vía IV para la bradicardia severa y forma parte del protocolo de soporte vital cardiaco avanzado.

Medicamentos anticolinérgicos

  • Agentes antimuscarínicos:
    • Atropina: utilizada por vía IV en el protocolo de soporte vital cardiaco avanzado para la bradicardia sintomática
    • Glicopirrolato: utilizado como complemento de la anestesia, también como antisialogogo
  • Medicamentos para la distonía/enfermedad de Parkinson (sustituidos en gran medida por nuevos medicamentos):
    • Benzatropina: antagoniza los receptores de ACh e histamina
    • Trihexifenidilo: antagoniza los receptores de ACh
  • Antiespasmódicos gastrointestinales: utilizados en el tratamiento del síndrome del intestino irritable
  • Antiespasmódicos urinarios: utilizados en el tratamiento de la vejiga hiperactiva
  • Anticolinérgicos en gotas oftálmicas:
    • Medicamentos que causan dilatación pupilar: midriáticos
      • Afectan solo al iris, no al músculo ciliar
      • Se utilizan durante el examen oftalmológico del segmento posterior y del fondo de ojo
    • Medicamentos que provocan la parálisis del músculo ciliar e inhiben la capacidad de acomodación o de enfoque: ciclopléjicos
      • Se utiliza en los exámenes oftalmológicos y en la evaluación de la hipermetropía
      • Se utiliza para la prevención y liberación de sinequias posteriores en individuos con uveítis
      • Trata el dolor asociado al espasmo del cuerpo ciliar en el ojo
    • Nombres de preparados oftálmicos:
      • Ciclopentolato
      • Homatropina
      • Tropicamida
    • También se utiliza para tratar la ambliopía (ojo perezoso) en los lactantes
  • Broncodilatadores: utilizados en el tratamiento de la EPOC

Medicamentos con efectos secundarios anticolinérgicos importantes

  • Medicamentos antipsicóticos de 1ra generación de baja potencia (APG):
    • Actúan principalmente sobre los receptores de dopamina
    • También tienen afinidad por los receptores muscarínicos → efectos secundarios anticolinérgicos
    • Ejemplos de APG de baja potencia:
      • Clorpromazina
      • Tioridazina
  • Antidepresivos tricíclicos: inhiben la recaptación de norepinefrina y serotonina
  • Antihistamínicos (1ra generación):
    • Se utilizan para la cinetosis (náuseas), rinitis alérgica y el mareo/vértigo
    • Ejemplos de antihistamínicos de 1era generación:
      • Clorfeniramina
      • Dimenhidrinato (Dramamine)
      • Difenhidramina
      • Doxilamina
      • Hidroxicina
      • Bromuro de ipratropio (Atrovent spray nasal)
      • Meclizina (Antivert)
      • Prometazina
      • Escopolamina (parche)
  • Relajantes del músculo esquelético de acción central:
    • Ciclobenzaprina
    • Metaxalona
    • Metocarbamol
    • Orfenadrina
    • Tizanidina

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Efectos Secundarios, Contraindicaciones, Interacciones Medicamentosas y Toxicidad

Los efectos secundarios se deben a los efectos sobre el SNC y también a la reducción de la actividad del sistema nervioso parasimpático. Los anticolinérgicos deben utilizarse con precaución o evitarse en los adultos mayores debido a los riesgos de efectos secundarios.

Efectos secundarios

  • Neuropsiquiátricos: somnolencia, alucinaciones, deterioro de la memoria
  • Secreción glandular exocrina → boca seca
  • Contracción del músculo liso → retención urinaria, estreñimiento
  • Pupilas → visión borrosa, fotofobia

Advertencias/contraindicaciones

  • Criterios de Beers: medicamentos que deben utilizarse con precaución/evitarse en adultos mayores
    • Incluye todos los anticolinérgicos
    • Los adultos mayores son más vulnerables a los efectos secundarios de los anticolinérgicos debido a:
      • Aumento de la permeabilidad de la BHE
      • Disminución de la transmisión inducida por ACh en el SNC
  • Los anticolinérgicos fuertes tienen una relación dosis-respuesta acumulativa con el desarrollo de la demencia de Alzheimer.

Comparación de los efectos secundarios, contraindicaciones e interacciones entre medicamentos

Tabla: Efectos secundarios, advertencias/contraindicaciones e interacciones medicamentosas de los medicamentos anticolinérgicos
Efectos secundarios Advertencias/contraindicaciones Interacciones medicamentosas
Atropina
  • Taquicardia
  • Palpitaciones
  • Ansiedad
  • Somnolencia
  • Mareo
  • Boca seca
  • Estreñimiento
  • Retención urinaria
  • Visión borrosa
  • Midriasis
Precaución con:
  • Adultos mayores
  • Infarto de miocardio reciente
  • Enfermedad pulmonar crónica
  • Glaucoma de ángulo cerrado agudo
  • Hipertrofia prostática o uropatía obstructiva (puede causar retención urinaria)
  • Estenosis pilórica
Evitar con:
  • Colinomiméticos
  • Uso concomitante de estimulantes cardíacos
  • Otros agentes anticolinérgicos
  • El uso concomitante de opioides puede provocar ↑ estreñimiento
Antiespasmódicos gastrointestinales: Diciclomina e Hiosciamina Efectos antimuscarínicos similares a la atropina Advertencias similares a las de la atropina Interacciones farmacológicas similares a la atropina
Antiespasmódicos urinarios:
  • Darifenacina
  • Fesoterodina
  • Oxibutinina
  • Solifenacina
  • Tolterodina
  • Trospio
  • Visión borrosa
  • Deterioro cognitivo
  • Sedación
  • Boca seca
  • Alucinaciones
  • Mareo
  • Advertencias similares a las de la atropina
  • Riesgo raro de angioedema
  • Estreñimiento
  • Retención urinaria
  • Glaucoma de ángulo estrecho
  • Agentes anticolinérgicos
  • Inhibidores potentes de CYP2D6 y CYP3A4

Toxicidad/sobredosis

Una crisis colinérgica puede ocurrir con una sobredosis o con el uso de múltiples medicamentos que tengan efectos colinérgicos.

  • Mnemotecnia: “Seco como un hueso, caliente como una pistola, rojo como una remolacha, loco como una cabra”
    • Seco: exceso del efecto antisialagogo
    • Caliente: anhidrosis e incapacidad para regular la temperatura corporal → hipertermia
    • Rojo: debido a la vasodilatación periférica
    • Loco: psicosis
  • Tratamiento: fisostigmina (antídoto)

Comparación del Mecanismo de Acción e Indicaciones de los Distintos Anticolinérgicos

Tabla: Mecanismo de acción e indicaciones de los anticolinérgicos
Grupo Medicamento Mecanismo de acción Indicaciones
Agentes antimuscarínicos Atropina
  • Antagoniza los receptores muscarínicos de:
    • Glándulas exocrinas
    • Ojos
    • Tracto gastrointestinal
    • Corazón
    • Vías respiratorias
  • Estimula el SNC
  • ↑ FC
  • Se utiliza la vía IV en el protocolo de soporte vital cardiaco avanzado para la bradicardia sintomática
  • Medicación preanestésica para ↓ la salivación y las secreciones respiratorias (profilaxis de la aspiración)
  • Antídoto para la intoxicación por agentes nerviosos o insecticidas organofosforados
  • Tratamiento de emergencia de la intoxicación por hongos con exceso colinérgico
Glicopirrolato Antagoniza los receptores de ACh (anticolinérgico)
  • Complemento de la anestesia; para la reversión del bloqueo neuromuscular
  • Hiperhidrosis y como antisialagogo
  • Tratamiento de emergencia de la intoxicación por hongos con exceso colinérgico
Medicamentos antiparkinsonianos
  • Benzatropina
  • Trihexifenidilo
Antagonizan los receptores muscarínicos en el cuerpo estriado
  • Terapia de complemento para el parkinsonismo: ↓ rigidez y temblor
  • Síntomas extrapiramidales y distonía inducidos por medicamentos (excepto la discinesia tardía)
Antieméticos Escopolamina (parche) Antagonismo no selectivo del receptor muscarínico
  • Cinetosis: la escopolamina actúa sobre los núcleos vestibulares del oído interno, lo que proporciona su efecto antiemético
  • Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios
Antiespasmódicos gastrointestinales Diciclomina Antagonismo de los receptores muscarínicos → relajación del músculo liso gastrointestinal y ↓ motilidad gastrointestinal. Síndrome de intestino irritable
Hiosciamina Antagonista no selectivo de los receptores muscarínicos: bloquea la ACh en los receptores de acetilcolina muscarínicos postganglionares en:
  • Músculo liso gastrointestinal
  • Músculo liso bronquial
  • Glándulas exocrinas
  • Alivio de los síntomas en los trastornos gastrointestinales funcionales: síndrome de intestino irritable, colon neurogénico
  • También se utiliza como antiespasmódico urinario
Antiespasmódicos urinarios
  • Darifenacina
  • Fesoterodina
  • Oxibutinina
  • Solifenacina
  • Tolterodina
  • Trospio
  • Antagonizan la ACh en los receptores muscarínicos
  • Relajan el músculo liso de la vejiga, inhiben las contracciones involuntarias del músculo detrusor
Vejiga hiperactiva
Ciclopléjicos/midriáticos (gotas oftálmicas)
  • Atropina
  • Ciclopentolato
  • Homatropina
  • Tropicamida
  • Relajación del músculo esfínter del iris → dilatación de la pupila (midriasis)
  • Debilita la contracción del músculo ciliar del cristalino → pérdida de acomodación (cicloplejía)
  • Ambliopía-penalización del ojo sano
  • Cicloplejía, midriasis
  • Uveitis
Broncodilatadores (inhalación oral)
  • Aclidinio
  • Ipratropio
  • Tiotropio
  • Umeclidinio
  • El antagonismo de los receptores M3 muscarínicos provoca broncodilatación.
  • También llamados antagonistas muscarínicos de acción prolongada
EPOC
Regenerador de AChE Pralidoxima
  • Reactiva la enzima colinesterasa AChE para revertir el exceso de niveles de acetilcolina
  • El efecto neto es la reducción de la cantidad de ACh en la hendidura sináptica.
Antídoto para la intoxicación por agentes nerviosos o insecticidas organofosforados

Referencias

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  2. Henderer, J.D., Rapuano, C.J. (2018). Ocular pharmacology. In: Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill.
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