Trombocitemia Essencial

Descrição Geral

Definição

A trombocitemia essencial (TE) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada pela produção excessiva de plaquetas e um aumento da tendência trombótica e hemorrágica. Outros nomes são trombocitose essencial e trombocitose primária.

Epidemiologia

• Incidência: 1–2,5 casos por 100.000 nos Estados Unidos
• A incidência aumenta com a idade (idade média ao diagnóstico: 60 anos)
• Rácio mulheres: homens de 2:1

Etiologia

• Proliferação de megacariócitos na medula óssea devido à presença de 1 de 3 mutações desencadeantes envolvendo:
  • Janus quinase 2 (JAK2): 50%–60% dos doentes
  • Calreticulina (CALR): 25% dos doentes
  • Oncogene do vírus da leucemia mieloproliferativa (MPL): 5%–10% dos doentes
• Condições predisponentes em doentes com as mutações acima:
  • Idade
  • Inflamação crónica

Fisiopatologia

Hematopoiesis

A hematopoiese começa com uma célula estaminal hematopoiética, que é estimulada a dividir-se e diferenciar por estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiético).

• Células estaminais linfoides: dão origem a linfócitos
• Célula estaminais mieloides: eventualmente diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos
  • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mieloides.
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) → diferenciação de progenitores mieloides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
  • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
  • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
  • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos

Produção de plaquetas:

• O fígado e os rins produzem trombopoietina, que regula a produção de plaquetas.
• A trombopoietina liga-se ao recetor celular de trombopoietina (TPO-R) (codificado pelo gene MPL) em células estaminais → JAK2 ativado para transdução de sinal
• Resulta em divisão celular hematopoiética e maturação de megacariócitos → plaquetas

Mutações driver

• Mutação do gene JAK2:
  • Afeta o JAK2:
    • Uma tirosina cinase não recetora (codificada pelo gene JAK2) localizada no citoplasma e envolvida na transdução de sinal (transdutor de sinal JAK em vias ativadoras da transcrição (STAT))
    • Medeia a resposta celular a fatores de crescimento e citocinas
    • Permite que sinais extracelulares ativem genes
    • Mutação mais comum: valina para fenilalanina no codão 617: JAK2 V617F
  • Efeito:
    • Mutação de ganho de mutação → ativação constitutiva de JAK-STAT resultando em proliferação celular independente de citocinas
    • Leva à ativação do TPO-R → ↑ recetividade à trombopoietina → superprodução de megacariócitos
• Mutação do gene CALR:
  • Afeta a calreticulina, uma proteína de ligação ao Ca²⁺ envolvida na proliferação, diferenciação e apoptose celular
  • Efeito:
    • O CALR mutado interage diretamente com o TPO-R, causando a sua ativação constitutiva
    • ↑ Plaquetas, mesmo sem trombopoietina
• Mutação do gene MPL:
  • O TPO-R é codificado pelo MPL.
  • Mutação pontual de ganho de função
  • Efeito: ativação constitutiva do recetor de trombopoietina

Trombose na trombocitemia essencial

Aumento da incidência devido a:

• ↑ Quimiotaxia de plaquetas em resposta a sinais de procoagulação
• Formação de trombos a partir de plaquetas deformadas e anormalmente grandes
• ↑ Níveis de marcadores solúveis de ativação plaquetária (ou seja, P-selectina)
• Ativação concomitante de leucócitos e células endoteliais → agregação plaquetária

Diátese hemorrágica na trombocitemia essencial

O aumento da diátese hemorrágica na TE é devido a:

• Trombocitemia grave (ou seja, contagem de plaquetas > 1000 × 10⁹/L) → ↑ metaloproteinases plaquetárias → ↑ proteases causando proteólise
• A proteólise de grandes multímeros do fator de von Willebrand (VWF, pela sigla em inglês) leva à deficiência funcional de VWF → síndrome de von Willebrand tipo 2 adquirida

Apresentação Clínica

Sinais e sintomas

• Assintomático (60%): diagnóstico incidental
• Perda de peso, febre
• Gota
• Prurido (não é encontrado frequentemente, ao contrário da policitemia vera)
• Vasomotor:
  • Dor de cabeça, tonturas, síncope, dor no peito
  • Eritromelalgia: congestão vermelha e quente e sensação de queimadura nos dedos das mãos e pés devido à trombose microvascular
  • Livedo reticular: descoloração arroxeada, reticulada e mosqueada da pele
  • Problemas visuais transitórios: escotoma cintilante, amaurose fugaz, enxaqueca oftálmica
• Esplenomegalia

Complicações

• Trombose:
  • Trombose venosa profunda (TVP), frequentemente a envolver locais anatómicos incomuns:
    • Veia porta
    • Sistema venoso hepático (síndrome de Budd-Chiari)
    • Veia esplénica
    • Veia mesentérica
    • Artéria ou veia retiniana
  • Eventos cerebrovasculares, ataques isquémicos transitórios
  • Embolia pulmonar
  • SCA
  • Doença vascular periférica (levando a gangrena)
  • Tromboflebite superficial
• Hemorragia:
  • Hemorragia GI ou geniturinária
  • Contusões, equimoses
  • Hemorragia gengival
  • Sangramento excessivo após trauma/cirurgia
• Perda gestacional recorrente no primeiro trimestre

Diagnóstico

História médica

• Eventos trombóticos prévios
• Doenças inflamatórias crónicas
• Doenças autoimunes
• História familiar de trombose ou outros distúrbios hematológicos
• História da esplenectomia

Critérios da OMS (2016)

O diagnóstico requer todos os 4 critérios major ou os 3 primeiros critérios major e 1 critério minor.

• Critérios major:
  • Contagem de plaquetas ≥ 450 × 10⁹/L
  • Biópsia de medula óssea: proliferação de megacariócitos grandes e com características morfológicas maduras, sem eritropoiese ou granulopoiese significativa
  • Não se enquadra nos critérios de outros distúrbios mieloproliferativos (ou seja, policitemia vera, LMC)
  • Presença da mutação JAK2, CALR ou MPL
• Critério minor: presença de outro marcador clonal ou exclusão de trombocitose reativa

Achados laboratoriais

• Hemograma:
  • ↑↑ Plaquetas (≥ 450 × 10⁹/L)
  • ↑ Tempo de hemorragia
  • Hb normal
  • Leucócitos normais
• Bioquímica (tudo devido ao aumento da renovação celular):
  • ↑ Potássio
  • ↑ Ácido úrico
  • ↑ Fosfato
• Esfregaço de sangue periférico:
  • Aumento de plaquetas
  • Anisocitose de plaquetas
• Biópsia de medula óssea:
  • Hiperplasia megacariocítica
  • Megacariócitos gigantes
  • Núcleos lobulados e/ou hiperlobulados
• Testes genéticos:
  • Rastreio de mutações genéticas: JAK2 (mais comum) , CALR, MPL
  • Fortalece o diagnóstico e também fornece informações sobre complicações (a mutação CALR tem menor risco de trombose do que a mutação JAK2)

Comparação com outras neoplasias mieloproliferativas

As neoplasias mieloproliferativas podem ser comparadas com a seguinte classificação da OMS:

Outros tipos:

• Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
• Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada
• Neoplasia mieloproliferativa, inclassificável

Tratamento

Abordagem terapêutica

• Fatores considerados no tratamento de doentes com TE:
  • Presença e gravidade dos sintomas
  • Presença de eventos trombóticos
  • Comorbilidades (diabetes e outros fatores aumentam o risco cardiovascular)
  • O risco de desenvolver mielofibrose pós-TE e leucemia mieloide aguda é menor do que o risco de desenvolver trombose.
• Objetivos:
  • ↓ Risco de trombose e hemorragia
  • ↓ Sintomas associados
• Opções terapêuticas:
  • Aspirina:
    • 40-100 mg uma ou duas vezes ao dia
    • Rastreio de VWF adquirido em doentes com plaquetas > 1 milhão/µL (não se pode dar aspirina se existir VWF devido ao ↑ risco de hemorragia).
  • Hidroxiureia:
    • Agente citorredutor de escolha
    • O objetivo é manter a contagem de plaquetas em 100.000–400.000/µL.
    • Teratogénico
  • Anagrelide:
    • ↓ Contagem e agregação de plaquetas
    • Possível toxicidade cardíaca
  • Interferão peguilado-ɑ:
    • Agente imunomodulador antiproliferativo
    • Pode ser administrado a gestantes

Estratificação de risco

• A escolha do tratamento é baseada na estratificação do risco de trombose.
• O uso de aspirina ou terapêutica citorredutora não cura a TE, mas pode diminuir o risco de complicações.

Diagnóstico Diferencial

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

• Mielofibrose primária (MFP): neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrose da medula óssea e hematopoiese extramedular no baço e fígado. A mielofibrose primária está ligada às mesmas mutações somáticas que a TE. Os achados clínicos são fadiga severa, esplenomegalia, hepatomegalia e anemia. O esfregaço de sangue periférico mostra leucoeritroblastose e contém precursores de leucócitos e hemácias, hemácias nucleadas e células em forma de lágrima. O diagnóstico é realizado através da avaliação da medula óssea e testes moleculares. Ao contrário da TE, a MFP está associada a fibrose obliterativa da medula óssea. O tratamento inclui transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas e os fármacos ruxolitinib e fedratinib.
• PV: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por sobreprodução de hemácias, distinguindo-a da TE. Além disso, os leucócitos e as plaquetas também estão aumentados, o que diferencia a PV da eritrocitose observada na hipóxia crónica e noutras condições. Da mesma forma que a TE, esta doença tem uma base genética associada à mutação no gene JAK2. O tratamento inclui flebotomias, aspirina em doses baixas e terapêuticas mielossupressoras.
• LMC: proliferação maligna da linhagem celular granulocítica, com diferenciação praticamente normal. A leucemia mieloide crónica tem o cromossoma Filadélfia, que contém o gene de fusão BCR-ABL1. O efeito é a ativação constitutiva da tirosina cinase levando à produção descontrolada de granulócitos. Os doentes podem apresentar sintomas constitucionais, dor esternal e esplenomegalia. Os exames complementares de diagnóstico mostram leucócitos elevados, aumento de células imaturas no esfregaço de sangue periférico e cromossomas Filadélfia em técnicas citogenéticas. O tratamento inclui inibidores da tirosina cinase (TKIs, pela sigla em inglês), transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas e agentes paliativos.

Outros distúrbios que se assemelham à trombocitemia essencial

• Trombocitemia secundária: a trombocitemia reativa é de longe a causa mais frequente de trombocitose encontrada na prática clínica de rotina. Este distúrbio pode dever-se a infeção crónica, malignidade, défice de ferro, ao facto de ter sido submetido a esplenectomia (ou em casos de asplenia funcional, após perda de sangue) e a condições autoimunes e inflamatórias crónicas. A história médica, a ausência de mutações específicas associadas à TE e a biópsia de medula óssea sem hipercelularidade e aglomerados de megacariócitos ajudam a diferenciar esta condição da TE.
• Síndrome mielodisplásica: grupo de doenças malignas de células estaminais caracterizadas por hipercelularidade da medula óssea, mas com defeitos na maturação. Achados característicos são as células blásticas (< 20%), citopenias no sangue periférico e displasia. Existe um risco de 30% de transformação em LMA. Os doentes são idosos (> 60 anos de idade), apresentam fadiga e sintomas de anemia, neutropenia (predispondo a infeções) ou trombocitopenia (hemorragia).