Trombocitemia Essencial

A trombocitemia essencial (TE) é um tipo de neoplasia mieloproliferativa caracterizada por trombocitose clonal ligada a mutações somáticas que envolvem a Janus quinase 2 (JAK2), a calreticulina (CALR) e o oncogene do vírus da leucemia mieloproliferativa (MPL). Os doentes podem ser assintomáticos ou apresentar sintomas vasomotores, como cefaleias, eritromelalgia e distúrbios visuais transitórios. O curso clínico pode ser complicado por eventos trombo-hemorrágicos, bem como pela progressão para mielofibrose e LMA. O diagnóstico é baseado em achados laboratoriais de trombocitose, biópsia de medula óssea e estudos genéticos. O tratamento visa reduzir a contagem de plaquetas usando agentes citorredutores (hidroxiureia) e diminuir os episódios de trombose com aspirina e anticoagulação sistémica com base na estratificação do risco de trombose.

Última atualização: Jun 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A trombocitemia essencial (TE) é uma neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada pela produção excessiva de plaquetas e um aumento da tendência trombótica e hemorrágica. Outros nomes são trombocitose essencial e trombocitose primária.

Epidemiologia

  • Incidência: 1–2,5 casos por 100.000 nos Estados Unidos
  • A incidência aumenta com a idade (idade média ao diagnóstico: 60 anos)
  • Rácio mulheres: homens de 2:1

Etiologia

  • Proliferação de megacariócitos na medula óssea devido à presença de 1 de 3 mutações desencadeantes envolvendo:
    • Janus quinase 2 (JAK2): 50%–60% dos doentes
    • Calreticulina (CALR): 25% dos doentes
    • Oncogene do vírus da leucemia mieloproliferativa (MPL): 5%–10% dos doentes
  • Condições predisponentes em doentes com as mutações acima:
    • Idade
    • Inflamação crónica

Fisiopatologia

Hematopoiesis

A hematopoiese começa com uma célula estaminal hematopoiética, que é estimulada a dividir-se e diferenciar por estímulos químicos apropriados (fatores de crescimento hematopoiético).

  • Células estaminais linfoides: dão origem a linfócitos
  • Célula estaminais mieloides: eventualmente diferenciam-se em plaquetas, eritrócitos, granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) e monócitos
    • A IL-3 estimula a diferenciação de células estaminais hematopoéticas multipotentes em células progenitoras mieloides.
    • Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) → diferenciação de progenitores mieloides em granulócitos (neutrófilos) e monócitos
    • IL-5 → diferenciação em eosinófilos
    • Trombopoietina (TPO) → diferenciação em trombócitos (plaquetas)
    • Eritropoietina (EPO) → diferenciação em eritrócitos

Produção de plaquetas:

  • O fígado e os rins produzem trombopoietina, que regula a produção de plaquetas.
  • A trombopoietina liga-se ao recetor celular de trombopoietina (TPO-R) (codificado pelo gene MPL) em células estaminais → JAK2 ativado para transdução de sinal
  • Resulta em divisão celular hematopoiética e maturação de megacariócitos → plaquetas
Hematopoiese da medula óssea

Hematopoiese na medula óssea: proliferação e diferenciação dos elementos sanguíneos.
CFU-GEMM, pela sigla em inglês: unidade formadora de colónias de granulócitos, eritrócitos, monócitos, megacariócitos
CFU-GM, pela sigla em inglês: unidade formadora de colónias de granulócitos-macrófagos
GM-CSF, pela sigla em inglês: fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos
M-CSF, pela sigla em inglês: fator estimulador de colónias de macrófagos
G-CSF, pela sigla em inglês: fator estimulador de colónias de granulócitos
NK: “natural killer”
TPO: trombopoietina

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Mutações driver

  • Mutação do gene JAK2:
    • Afeta o JAK2:
      • Uma tirosina cinase não recetora (codificada pelo gene JAK2) localizada no citoplasma e envolvida na transdução de sinal (transdutor de sinal JAK em vias ativadoras da transcrição (STAT))
      • Medeia a resposta celular a fatores de crescimento e citocinas
      • Permite que sinais extracelulares ativem genes
      • Mutação mais comum: valina para fenilalanina no codão 617: JAK2 V617F
    • Efeito:
      • Mutação de ganho de mutação → ativação constitutiva de JAK-STAT resultando em proliferação celular independente de citocinas
      • Leva à ativação do TPO-R → ↑ recetividade à trombopoietina → superprodução de megacariócitos
  • Mutação do gene CALR:
    • Afeta a calreticulina, uma proteína de ligação ao Ca2+ envolvida na proliferação, diferenciação e apoptose celular
    • Efeito:
      • O CALR mutado interage diretamente com o TPO-R, causando a sua ativação constitutiva
      • ↑ Plaquetas, mesmo sem trombopoietina
  • Mutação do gene MPL:
    • O TPO-R é codificado pelo MPL.
    • Mutação pontual de ganho de função
    • Efeito: ativação constitutiva do recetor de trombopoietina

Trombose na trombocitemia essencial

Aumento da incidência devido a:

  • ↑ Quimiotaxia de plaquetas em resposta a sinais de procoagulação
  • Formação de trombos a partir de plaquetas deformadas e anormalmente grandes
  • ↑ Níveis de marcadores solúveis de ativação plaquetária (ou seja, P-selectina)
  • Ativação concomitante de leucócitos e células endoteliais → agregação plaquetária

Diátese hemorrágica na trombocitemia essencial

O aumento da diátese hemorrágica na TE é devido a:

  • Trombocitemia grave (ou seja, contagem de plaquetas > 1000 × 10⁹/L) → ↑ metaloproteinases plaquetárias → ↑ proteases causando proteólise
  • A proteólise de grandes multímeros do fator de von Willebrand (VWF, pela sigla em inglês) leva à deficiência funcional de VWF → síndrome de von Willebrand tipo 2 adquirida

Apresentação Clínica

Sinais e sintomas

  • Assintomático (60%): diagnóstico incidental
  • Perda de peso, febre
  • Gota
  • Prurido (não é encontrado frequentemente, ao contrário da policitemia vera)
  • Vasomotor:
    • Dor de cabeça, tonturas, síncope, dor no peito
    • Eritromelalgia: congestão vermelha e quente e sensação de queimadura nos dedos das mãos e pés devido à trombose microvascular
    • Livedo reticular: descoloração arroxeada, reticulada e mosqueada da pele
    • Problemas visuais transitórios: escotoma cintilante, amaurose fugaz, enxaqueca oftálmica
  • Esplenomegalia
Achados físicos de trombocitemia essencial

Achados físicos da trombocitemia essencial:
Livedo reticular, áreas de isquemia azulada e mosqueada dos dedos (A) e gangrena do dedo do pé (B)

Imagem: “Thromboembolic complication in essential thrombocythemia” por Mozaheb, Z. Licença: CC BY 2.0

Complicações

  • Trombose:
    • Trombose venosa profunda (TVP), frequentemente a envolver locais anatómicos incomuns:
      • Veia porta
      • Sistema venoso hepático (síndrome de Budd-Chiari)
      • Veia esplénica
      • Veia mesentérica
      • Artéria ou veia retiniana
    • Eventos cerebrovasculares, ataques isquémicos transitórios
    • Embolia pulmonar
    • SCA
    • Doença vascular periférica (levando a gangrena)
    • Tromboflebite superficial
  • Hemorragia:
    • Hemorragia GI ou geniturinária
    • Contusões, equimoses
    • Hemorragia gengival
    • Sangramento excessivo após trauma/cirurgia
  • Perda gestacional recorrente no primeiro trimestre

Diagnóstico

História médica

  • Eventos trombóticos prévios
  • Doenças inflamatórias crónicas
  • Doenças autoimunes
  • História familiar de trombose ou outros distúrbios hematológicos
  • História da esplenectomia

Critérios da OMS (2016)

O diagnóstico requer todos os 4 critérios major ou os 3 primeiros critérios major e 1 critério minor.

  • Critérios major:
    • Contagem de plaquetas ≥ 450 × 10⁹/L
    • Biópsia de medula óssea: proliferação de megacariócitos grandes e com características morfológicas maduras, sem eritropoiese ou granulopoiese significativa
    • Não se enquadra nos critérios de outros distúrbios mieloproliferativos (ou seja, policitemia vera, LMC)
    • Presença da mutação JAK2, CALR ou MPL
  • Critério minor: presença de outro marcador clonal ou exclusão de trombocitose reativa

Achados laboratoriais

  • Hemograma:
    • ↑↑ Plaquetas (≥ 450 × 10⁹/L)
    • ↑ Tempo de hemorragia
    • Hb normal
    • Leucócitos normais
  • Bioquímica (tudo devido ao aumento da renovação celular):
    • ↑ Potássio
    • ↑ Ácido úrico
    • ↑ Fosfato
  • Esfregaço de sangue periférico:
    • Aumento de plaquetas
    • Anisocitose de plaquetas
  • Biópsia de medula óssea:
    • Hiperplasia megacariocítica
    • Megacariócitos gigantes
    • Núcleos lobulados e/ou hiperlobulados
  • Testes genéticos:
    • Rastreio de mutações genéticas: JAK2 (mais comum) , CALR, MPL
    • Fortalece o diagnóstico e também fornece informações sobre complicações (a mutação CALR tem menor risco de trombose do que a mutação JAK2)
Biópsia de medula óssea na trombocitemia essencial

Biópsia da medula óssea na trombocitemia essencial:
Podem ser observados megacariócitos aumentados.

Imagem: “Sequential occurrence of thrombotic thrombocytopenic purpura, essential thrombocythemia, and idiopathic thrombocytopenic purpura in a 42-year-old African-American woman: a case report and review of the literature” por Farhat MH, Kuriakose P, Jawad M, Hanbali A. Licença: CC BY 2.0

Comparação com outras neoplasias mieloproliferativas

As neoplasias mieloproliferativas podem ser comparadas com a seguinte classificação da OMS:

Tabela: Tipos clássicos de neoplasias mieloproliferativas
Doença Mutações Pontos chave
LMC BCR-ABL1 (cromossoma Filadélfia) Proliferação de granulócitos maduros e em maturação
TE JAK2, CALR ou MPL Produção clonal excessiva de plaquetas
Policitemia vera (PV) JAK2 Aumento da massa de hemácias
Mielofibrose primária (MFP) JAK2, CALR ou MPL Fibrose obliteradora da medula óssea

Outros tipos:

  • Leucemia neutrofílica crónica (LNC)
  • Leucemia eosinofílica crónica (LEC), não especificada
  • Neoplasia mieloproliferativa, inclassificável

Tratamento

Abordagem terapêutica

  • Fatores considerados no tratamento de doentes com TE:
    • Presença e gravidade dos sintomas
    • Presença de eventos trombóticos
    • Comorbilidades (diabetes e outros fatores aumentam o risco cardiovascular)
    • O risco de desenvolver mielofibrose pós-TE e leucemia mieloide aguda é menor do que o risco de desenvolver trombose.
  • Objetivos:
    • ↓ Risco de trombose e hemorragia
    • ↓ Sintomas associados
  • Opções terapêuticas:
    • Aspirina:
      • 40-100 mg uma ou duas vezes ao dia
      • Rastreio de VWF adquirido em doentes com plaquetas > 1 milhão/µL (não se pode dar aspirina se existir VWF devido ao ↑ risco de hemorragia).
    • Hidroxiureia:
      • Agente citorredutor de escolha
      • O objetivo é manter a contagem de plaquetas em 100.000–400.000/µL.
      • Teratogénico
    • Anagrelide:
      • ↓ Contagem e agregação de plaquetas
      • Possível toxicidade cardíaca
    • Interferão peguilado-ɑ:
      • Agente imunomodulador antiproliferativo
      • Pode ser administrado a gestantes

Estratificação de risco

  • A escolha do tratamento é baseada na estratificação do risco de trombose.
  • O uso de aspirina ou terapêutica citorredutora não cura a TE, mas pode diminuir o risco de complicações.
Tabela: Estratificação do risco de trombose
Risco de trombose Características Tratamento
Risco muito baixo
  • Sem história de trombose
  • Idade ≤ 60 anos
  • Sem mutação JAK2 V617F
  • Apenas observação
  • Sintomas vasomotores: aspirina diariamente
  • Fatores de risco cardiovascular: aspirina diariamente
Baixo risco
  • Sem história de trombose
  • Idade ≤ 60 anos
  • Mutação JAK2 V617F
  • Aspirina uma vez ao dia
  • Mutação JAK2 e fatores de risco cardiovascular: aspirina duas vezes ao dia
Risco intermediário
  • Sem história de trombose
  • Idade > 60 anos
  • Sem mutação JAK2 V617F
  • Aspirina uma ou duas vezes ao dia (especialmente se fatores de risco cardiovascular)
  • Hidroxiureia (pode ser administrada, mas com benefício menos claro)
Risco alto
  • História de trombose
  • Idade > 60 anos, especialmente se mutação JAK2 V617F
  • Opções:
    • Hidroxiureia
    • Anagrelide
    • Interferon-α
  • Aspirina uma ou duas vezes ao dia
  • Anticoagulação se com história de TVP

Diagnóstico Diferencial

Outras neoplasias mieloproliferativas crónicas

  • Mielofibrose primária (MFP): neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por fibrose da medula óssea e hematopoiese extramedular no baço e fígado. A mielofibrose primária está ligada às mesmas mutações somáticas que a TE. Os achados clínicos são fadiga severa, esplenomegalia, hepatomegalia e anemia. O esfregaço de sangue periférico mostra leucoeritroblastose e contém precursores de leucócitos e hemácias, hemácias nucleadas e células em forma de lágrima. O diagnóstico é realizado através da avaliação da medula óssea e testes moleculares. Ao contrário da TE, a MFP está associada a fibrose obliterativa da medula óssea. O tratamento inclui transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas e os fármacos ruxolitinib e fedratinib.
  • PV: neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por sobreprodução de hemácias, distinguindo-a da TE. Além disso, os leucócitos e as plaquetas também estão aumentados, o que diferencia a PV da eritrocitose observada na hipóxia crónica e noutras condições. Da mesma forma que a TE, esta doença tem uma base genética associada à mutação no gene JAK2. O tratamento inclui flebotomias, aspirina em doses baixas e terapêuticas mielossupressoras.
  • LMC: proliferação maligna da linhagem celular granulocítica, com diferenciação praticamente normal. A leucemia mieloide crónica tem o cromossoma Filadélfia, que contém o gene de fusão BCR-ABL1. O efeito é a ativação constitutiva da tirosina cinase levando à produção descontrolada de granulócitos. Os doentes podem apresentar sintomas constitucionais, dor esternal e esplenomegalia. Os exames complementares de diagnóstico mostram leucócitos elevados, aumento de células imaturas no esfregaço de sangue periférico e cromossomas Filadélfia em técnicas citogenéticas. O tratamento inclui inibidores da tirosina cinase (TKIs, pela sigla em inglês), transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas e agentes paliativos.

Outros distúrbios que se assemelham à trombocitemia essencial

  • Trombocitemia secundária: a trombocitemia reativa é de longe a causa mais frequente de trombocitose encontrada na prática clínica de rotina. Este distúrbio pode dever-se a infeção crónica, malignidade, défice de ferro, ao facto de ter sido submetido a esplenectomia (ou em casos de asplenia funcional, após perda de sangue) e a condições autoimunes e inflamatórias crónicas. A história médica, a ausência de mutações específicas associadas à TE e a biópsia de medula óssea sem hipercelularidade e aglomerados de megacariócitos ajudam a diferenciar esta condição da TE.
  • Síndrome mielodisplásica: grupo de doenças malignas de células estaminais caracterizadas por hipercelularidade da medula óssea, mas com defeitos na maturação. Achados característicos são as células blásticas (< 20%), citopenias no sangue periférico e displasia. Existe um risco de 30% de transformação em LMA. Os doentes são idosos (> 60 anos de idade), apresentam fadiga e sintomas de anemia, neutropenia (predispondo a infeções) ou trombocitopenia (hemorragia).

Referências

  1. Michiels, J.J., et al. (2006). The paradox of platelet activation and impaired function: platelet–von Willebrand factor interactions, and the etiology of thrombotic and hemorrhagic manifestations in essential thrombocythemia and polycythemia vera. Semin Thromb Hemost 32:589–604. https://doi.org/10.1055/s-2006-949664
  2. Rick, M. (2021). Acquired von Willebrand syndrome. UpToDate. Retrieved April 23, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/acquired-von-willebrand-syndrome
  3. Tefferi, A. (2021). Diagnosis and clinical manifestations of essential thrombocythemia. UpToDate. Retrieved April 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-clinical-manifestations-of-essential-thrombocythemia
  4. Tefferi A. (2021). Prognosis and treatment of essential thrombocythemia. UpToDate. Retrieved April 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/prognosis-and-treatment-of-essential-thrombocythemia
  5. Tefferi, A., Barbui, T. (2015). Essential thrombocythemia and polycythemia vera: focus on clinical practice. Mayo Clin Proc 90:1283–1293. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2015.05.014

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