Síndrome de Williams

Epidemiologia e Genética

Epidemiologia

A incidência da síndrome de Williams (SW) é de 1 em 7.500–20.000 nados vivos.

Genética

• O padrão de hereditariedade é autossómico dominante.
• A maioria dos casos resulta de mutações de novo sem história familiar da doença.
• Resultada de uma microdeleção na pequena região de q11.23 no cromossoma 7
• A região deletada inclui aproximadamente 25 genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure:
  • A perda do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da elastina, ELN, causa alterações cardiovasculares e do tecido conjuntivo.
  • A perda do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics GTF2IRD1 pode contribuir para as características faciais distintivas, frequentemente associadas à SW.
  • A perda dos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure CLIP2, LIMK1, GTF2I e GTF2IRD1 pode contribuir para as alterações comportamentais, as dificuldades cognitivas e as dificuldades de aprendizagem (especialmente das habilidades visuoespaciais).

Apresentação Clínica

Aparência externa

• Características faciais distintivas descritas como “fácies de elfo” (semelhante a um elfo):
  • Testa larga
  • Nariz curto com ponte nasal achatada
  • Filtro longo
  • Boca larga com lábios carnudos
  • Bochechas cheias
  • Alargamento medial das sobrancelhas (cabelos distribuídos mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome medialmente de forma anormal)
• Estrabismo (olhos cruzados)
• Baixa estatura
• Alterações dentárias, como hipodontia (falta de 1 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome dentes), diastema (um espaço entre os dentes) e má oclusão (desalinhamento dos dentes)
• Rouquidão
• Baixo tónus muscular
• Alteração do crescimento estaturoponderal (sem crescimento e ganho de peso adequado) observada nos primeiros anos

Características cognitivas

• Atrasos no desenvolvimento
• Défice intelectual (leve a moderado)
• Dificuldades na escrita, matemática e capacidade de visualização espacial (e.g., resolver quebra-cabeças e desenhar)
• Grande capacidade de linguagem e memorização mecânica

Características comportamentais

• Personalidade do tipo “cocktail”: sociável, extrovertido e interessado
• Faladores excessivos
• Distúrbio de défice de atenção (DDA)
• Ansiedade não social e fobias
• Afinidade pela música

Características cardiovasculares

A cardiopatia congénita está presente em 80%–90% dos casos de SW e é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade. O risco de morte súbita cardíaca é 25-100 vezes maior nestes doentes.

• Estenose aórtica supravalvar (SVAS, pela sigla em inglês):
  • Anomalia cardíaca mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum na SW, presente em 35%–65% dos casos
  • A estenose da aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy ocorre logo acima da válvula aórtica.
  • Tipo menos comum de estenose aórtica
  • Ocorre devido à perda do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics ELN
  • Aproximadamente 25% das crianças com SVAS têm SW.
  • Sem tratamento, o SVAS pode causar insuficiência cardíaca.
• Estenose de ramo ou da artéria pulmonar periférica: geralmente leve e/ou com melhoria espontânea
• Estenose pulmonar supravalvular: melhora e/ou resolve espontaneamente
• Estenose de outras estruturas vasculares:
  • Aorta Aorta The main trunk of the systemic arteries. Mediastinum and Great Vessels: Anatomy torácica ou abdominal
  • Artérias renais
  • Artérias intracranianas
  • Vasos noutros locais, como pescoço e membros
• Defeitos cardíacos estruturais adicionais:
  • Defeitos do septo
  • Prolapso + regurgitação da válvula mitral
  • Válvula aórtica bicúspide
  • Estenose aórtica valvular ou insuficiência aórtica
• Síndrome congénita do QTc longo (SQTL): observada em aproximadamente 15% dos casos
• Hipertensão: desenvolve-se na infância em quase 50% das pessoas com SW

Características endócrinas

• Hipercalcemia neonatal transitória:
  • Tipicamente com ↑ Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts) ⁺ sérico leve a moderado
  • A hipercalcemia sintomática, se presente, geralmente ocorre nos 1ºs 2 anos de vida:
    • Clinicamente apresenta-se com irritabilidade, vómitos, cãibras musculares, obstipação
    • A maioria resolve espontaneamente durante a infância
• Hipotiroidismo ou hipotiroidismo subclínico:
  • 5%–10% com hipotiroidismo evidente
  • Aproximadamente 33% com hipotiroidismo subclínico
• O início precoce da puberdade pode ser encontrado em até 20% das meninas com SW.
• ↑ Prevalência da diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus tipo 2 em adultos com SW

Características renais e do trato urinário

• As alterações congénitas renais e do trato urinário são observadas em até 30% dos casos:
  • Rim ectópico ou em ferradura
  • Aplasia Aplasia Cranial Nerve Palsies ou hipoplasia renal (rim ausente ou menor que o normal)
  • Divertículos da bexiga (exteriorização do revestimento da bexiga através de zonas enfraquecidas da parede da mesma)
• ↑ Prevalência de disfunção miccional, como ↑ frequência urinária e enurese noturna (urinar na cama)
• ↑ Risco e frequência de infeções do trato urinário (ITUs)
• Também pode ocorrer ↑ cálcio urinário e nefrocalcinose (depósitos de Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts)⁺ nos rins)
• A função renal está tipicamente mantida, exceto em casos raros.

Características gastrointestinais

• Obstipação
• Dificuldades na alimentação
• Hérnias umbilicais e inguinais
• Divertículos

Características otológicas/auditivas

• Perda auditiva neurossensorial leve a moderada
• Hiperacusia (sensibilidade intensa aos sons)
• Otite média recorrente

Características oculares

• Hiperopia (hipermetropia)
• Obstrução do ducto nasolacrimal

Características musculoesqueléticas

• Laxidão/hipermobilidade articular na infância
• Limitações e contraturas articulares na idade adulta
• Curvatura anormal da coluna (e.g., cifose)
• Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia de marcha (dificuldade em andar)

Diagnóstico

• História clínica e exame objetivo
• O teste genético confirma o diagnóstico.
• Estudo analítico:
  • Níveis séricos e urinários de cálcio: verificados ao nascimento (↑) e com seguimento apertado durante os primeiros meses de vida
  • Testes Testes Gonadal Hormones de função tirodeia:
    • ↑ Hormona estimulante da tiroide (TSH), ↓ triiodotironina ( T3 T3 A T3 thyroid hormone normally synthesized and secreted by the thyroid gland in much smaller quantities than thyroxine (T4). Most T3 is derived from peripheral monodeiodination of T4 at the 5′ position of the outer ring of the iodothyronine nucleus. The hormone finally delivered and used by the tissues is mainly t3. Thyroid Hormones) e tiroxina ( T4 T4 The major hormone derived from the thyroid gland. Thyroxine is synthesized via the iodination of tyrosines (monoiodotyrosine) and the coupling of iodotyrosines (diiodotyrosine) in the thyroglobulin. Thyroxine is released from thyroglobulin by proteolysis and secreted into the blood. Thyroxine is peripherally deiodinated to form triiodothyronine which exerts a broad spectrum of stimulatory effects on cell metabolism. Thyroid Hormones) no hipotiroidismo
    • ↑ Hormona estimulante da tiroide (TSH) com níveis normais de T3 T3 A T3 thyroid hormone normally synthesized and secreted by the thyroid gland in much smaller quantities than thyroxine (T4). Most T3 is derived from peripheral monodeiodination of T4 at the 5′ position of the outer ring of the iodothyronine nucleus. The hormone finally delivered and used by the tissues is mainly t3. Thyroid Hormones e T4 T4 The major hormone derived from the thyroid gland. Thyroxine is synthesized via the iodination of tyrosines (monoiodotyrosine) and the coupling of iodotyrosines (diiodotyrosine) in the thyroglobulin. Thyroxine is released from thyroglobulin by proteolysis and secreted into the blood. Thyroxine is peripherally deiodinated to form triiodothyronine which exerts a broad spectrum of stimulatory effects on cell metabolism. Thyroid Hormones no hipotiroidismo subclínico
  • Análise da função renal
  • Análise da urina
• Testes Testes Gonadal Hormones de rastreio adicionais, assim que o diagnóstico for confirmado:
  • Avaliação cardiológica pediátrica com eletrocardiograma ( ECG ECG An electrocardiogram (ECG) is a graphic representation of the electrical activity of the heart plotted against time. Adhesive electrodes are affixed to the skin surface allowing measurement of cardiac impulses from many angles. The ECG provides 3-dimensional information about the conduction system of the heart, the myocardium, and other cardiac structures. Electrocardiogram (ECG)) e ecocardiograma (ECO) para avaliar alterações cardíacas
  • Ultrassonografias renais e vesicais para avaliar alterações
  • Ultrassonografia da tiroide para avaliar possível hipoplasia
  • Avaliação nutricional/alimentar
  • Avaliação oftalmológica
  • Exame auditivo
  • Avaliação/rastreio neuropsicológico, do desenvolvimento, educacional e comportamental

Tratamento

O tratamento é baseado nas manifestações clínicas presentes e visa melhorar a qualidade de vida e tratar as condições associadas.

Cardiovascular

• Aproximadamente 20% requerem intervenção cirúrgica ou intervenções por cateterismo nos primeiros anos de vida.
• Acompanhamento anual em cardiologia
• Avaliação pré-operatória por cardiologista pediátrico e anestesiologia antes de qualquer procedimento que necessita de sedação ou anestesia, devido a ↑ risco de morte súbita cardíaca
• Verificação de rotina da pressão arterial em todas as extremidades:
  • Hipertensão tratada com bloqueadores dos canais de cálcio ou betabloqueadores
  • Ultrassonografia renal com estudos de fluxo Doppler Doppler Ultrasonography applying the doppler effect, with frequency-shifted ultrasound reflections produced by moving targets (usually red blood cells) in the bloodstream along the ultrasound axis in direct proportion to the velocity of movement of the targets, to determine both direction and velocity of blood flow. Ultrasound (Sonography) para avaliar a presença de estenose da artéria renal como causa de hipertensão

Endócrino

• Hipercalcemia:
  • Monitorização mensal com exames laboratoriais até à resolução.
  • Evitar a suplementação de vitamina D.
• Hipotiroidismo: tratado com levotiroxina
• Teste oral de tolerância à glicose a partir dos 20 anos de idade
• Puberdade precoce em meninas: tratada com um agonista da hormona liberadora de gonadotrofina

Nutricional e Gastrointestinal

• Monitorização regular Regular Insulin da ingestão calórica e de dificuldades na alimentação
• A sonda nasogástrica pode ser necessária.
• Avaliação de rotina da obstipação e tratamento agressivo, se necessário, para evitar diverticulose, hemorroides e prolapso retal

Otológico

• Aparelhos auditivos
• Tubos de timpanostomia se otite média recorrente

Oculares

• Correção do estrabismo
• Lentes corretivas se hipermetropia

Outras

• Fisioterapia
• Terapia da fala e linguagem
• Terapia comportamental
• Intervenções educativas
• Aconselhamento genético

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Smith-Magenis: condição genética, não herdada, causada pela deleção de uma região de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure no cromossoma 17. Os doentes também apresentam baixa estatura, alterações cardíacas, hiperacusia e defice intelectual. Doentes com síndrome de Smith-Magenis também apresentam padrões de comportamento autolesivo. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento é adaptado às manifestações clínicas presentes.
• Síndrome de Noonan: condição genética autossómica dominante causada por várias potenciais mutações genéticas. Podem ser afetados tanto homens como mulheres. A apresentação clínica inclui baixa estatura, atraso no desenvolvimento e defeitos cardíacos congénitos. Os doentes com síndrome de Noonan também apresentam hematomas e hemorragias anormais. O teste genético confirma o diagnóstico. O tratamento é adaptado aos sintomas presentes.