Síndrome de Peutz-Jeghers

Descrição Geral

Definição

A síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) é uma doença hereditária autossómica dominante caracterizada por pólipos gastrointestinais, hamartomatosos e máculas de melanina na pele/mucosa.

Epidemiologia

• Relativamente raro
• 1 caso a cada 60.000–300.000
• Idade mediana para 1.ª apresentação de pólipos: 11–13 anos
• Aproximadamente 50% das pessoas apresentam sintomas aos 20 anos.
• 50–80% das mutações STK11 são familiares.
• Ambos os sexos são igualmente afetados.
• Risco de carcinoma ↑ com a idade:
  • 1–2% risco aos 20 anos
  • Aproximadamente 30% aos 50 anos
  • Aproximadamente 80% aos 70 anos
• ↑ 15x risco de desenvolver carcinoma intestinal

Etiologia

• Mutação de linha germinativa autossómica dominante do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics supressor tumoral serina/treonina quinase 11 (STK11/LBT1) no cromossoma 19p13
• Mutação STK11: associada a 50-80% dos casos de famílias diagnosticadas com SPJ

Fisiopatologia

• As funções de supressão tumoral e regulação do ciclo celular do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics STK11/LKB1 estão comprometidas.
• Codifica para serina/treonina quinase multifuncional (STK, pela sigla inglês), importante na transdução de sinal de 2.º mensageiro
• Modulação STK:
  • Proliferação celular
  • Polaridade da célula
  • Papel importante na resposta a ↓ níveis de energia celular
• Proteína STK11 → inibição da proteína quinase ativada por AMP (AMPK, pela sigla em inglês) → sinaliza a inibição do alvo mecanístico da rapamicina quinase ( mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome, pela sigla em inglês)
• Na SPJ, a via mTOR mTOR Peutz-Jeghers Syndrome está desregulada.
• Os pólipos são causados por um crescimento excessivo de células nativas na área normal:
  • Os pólipos hamartomatosos são compostos por elementos celulares normais do trato GI
  • O tipo de pólipos hamartomatosos da SPJ diferencia-se microscopicamente por:
    • Proliferação extensa de músculo liso, e
    • Padrão único arborizado em todo o pólipo

Apresentação Clínica

História clínica

• Os pais PAIS Androgen Insensitivity Syndrome podem relatar máculas periorais e bucais, que aparecem pela primeira vez por volta dos 5 anos de idade.
• História familiar de PJS PJS Peutz-Jeghers syndrome (PJS) is an autosomal-dominant inherited disorder characterized by GI polyps and mucocutaneous-pigmented macules. Peutz-Jeghers syndrome is 1 of the polyposis syndromes, a group of inherited or acquired conditions characterized by the growth of polyps in the GI tract and associated with other extracolonic features. Peutz-Jeghers Syndrome
• Durante a 1.ª e 3.ª décadas de vida:
  • Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types
  • Hemorragia retal
  • Dor abdominal
  • Obstrução
  • Invaginação intestinal

Exame objetivo

• Pigmento mucocutâneo e máculas de melanina nos lábios, área perioral, mucosa bucal, olhos, narinas, pontas dos dedos, palmas das mãos, plantas dos pés e áreas perianais:
  • Máculas de 1 a 5 mm
  • Presentes em mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome de 95% dos casos
  • Manchas pequenas, planas, castanhas ou azul-escuras
  • Semelhante em aparência às sardas
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comummente à volta de:
    • Boca: 94%
    • Narinas
    • Região perianal
    • Dedos
    • Aspetos dorsais e volares das mãos e pés: 62%–74%
  • Pode desaparecer após a puberdade, mas tende a persistir na mucosa bucal
• Podem ser encontrados pólipos retais durante um exame retal.
• Ginecomastia e aceleração do crescimento (devido ao tumor Tumor Inflammation de células de Sertoli)
• Massa testicular

Diagnóstico

• O diagnóstico requer dois dos seguintes:
  • > 2 pólipos SPJ na histologia
  • História familiar de SPJ
  • Pigmentação mucocutânea característica (lábios, boca, nariz, olhos, dedos, genitália)
• Os pólipos de SPJ não têm características específicas na endoscopia e só podem ser distinguidos de forma confiável de outros tipos de pólipos por histologia.
  • Os pólipos (60%-90%) são encontrados com maior frequência no intestino delgado (jejuno).
  • Outros existem no cólon (50%-64%) e no estômago (15%-30%).
  • Os pólipos podem ser sésseis, lobulados ou pedunculados
  • Patologia: padrão distinto de arborização do músculo liso através da lâmina própria
• Indivíduos que cumprem os critérios de diagnóstico têm recomendação para fazer teste genético.
  • Ajuda a identificar familiares com risco
  • Os testes Testes Gonadal Hormones genéticos podem ser usados para confirmar a SPJ
    • Sensibilidade variável do teste
    • Casos familiares: 70%
    • Casos esporádicos: 30%–67%
  • Nem todas as mutações associadas à SPJ foram identificadas, pelo que a ausência da mutação STK11 não exclui o diagnóstico de SPJ.

Tratamento

Observação

• Extensão do aconselhamento genético aos doentes e às suas famílias (especialmente doentes que desejam ter filhos).
• Vigilância anual, incluindo hemograma (pesquisar anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types por défice de ferro)
• Endoscopia:
  • Inclui esofagogastroduodenoscopia e endoscopia por vídeocápsula
  • Início aos 8 anos de idade
  • Se forem encontrados pólipos, repetir a cada 2-3 anos
  • Se não houver pólipos, repetir aos 18 anos ou antes, se sintomático
• Colonoscopia:
  • Início aos 8 anos de idade
  • Se forem encontrados pólipos, repetir a cada 2-3 anos
  • Se não houver pólipos, repetir aos 18 anos ou antes, se sintomático
• Rastreio do cancro do pâncreas:
  • CPRM ou ecoendoscopia
  • Início aos 30-35 anos, repetindo a casa 1-2 anos
• Rastreio do cancro da mama:
  • Exame clínico: início aos 30 anos, repetindo a cada 6 meses
  • Mamografia e RMN mamária: a partir dos 25-30 anos
• Rastreio dos cancros do colo do útero, do ovário e do endométrio:
  • Papanicolau e exame pélvico: anualmente a partir dos 18 anos
  • Procurar sinais de puberdade precoce
  • As recomendações para ecografia endovaginal variam
• Rastreio de tumores testiculares ( tumor Tumor Inflammation de células de Sertoli)
  • Exame testicular anual: início aos 10 anos de idade
  • Procurar também por sinais de feminização (e.g. ginecomastia)
  • Fazer ecografia se houver alterações
• Na SPJ existe risco de cancros da tiroide e do pulmão, mas não há evidência que sustente o rastreio.

Tratamento cirúrgico

• Polipectomia endoscópica para pólipos >0.3 cm
• Mastectomia profilática
• Histerectomia profilática e salpingo-ooforectomia bilateral após gravidez
• Outras cirurgias, que incluem laparotomias e laparoscopias para envolvimento GI e complicações extraintestinais.
• A laparotomia e a resseção podem ser necessárias se:
  • Alterações neoplásicas
  • Incapacidade para monitorizar e remover pólipos
  • Invaginação intestinal
  • Obstrução
  • Hemorragia intestinal persistente

Complicações

• Invaginação intestinal em 69% dos indivíduos
• Obstrução GI por pólipos no intestino delgado e cólon em 43% dos indivíduos
• Isquemia mesentérica em 23% dos indivíduos
• Anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types por défice de ferro
• Hemorragia GI de lesões ulcerativas em 14% dos indivíduos
• Extrusão de pólipo em 7% dos indivíduos

Prognóstico

• 39% de risco de carcinoma colorretal ao longo da vida
• 32%–54% risco de carcinoma da mama ao longo da vida
• Aproximadamente 50% dos indivíduos com SPJ morrem de carcinoma aos 57 anos de idade.
• Idade média do 1.º diagnóstico de carcinoma: 43 anos

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Cowden: doença autossómica dominante causada por mutações no PTEN, um gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics supressor tumoral. É uma genodermatose e caracterizada por múltiplos hamartomas benignos (em qualquer localização), lesões mucocutâneas e macrocefalia. O tratamento depende da localização do hamartoma Hamartoma A focal malformation resembling a neoplasm, composed of an overgrowth of mature cells and tissues that normally occur in the affected area. Colorectal Cancer.
• Carcinoma do cólon hereditário sem polipose ( HNPCC HNPCC Lynch syndrome, also called hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC), is the most common inherited colon cancer syndrome, and carries a significantly increased risk for endometrial cancer and other malignancies. Lynch syndrome has an autosomal dominant inheritance pattern involving pathogenic variants in one of the mismatch repair (MMR) genes or epithelial cell adhesion molecule (EpCAM). Lynch syndrome, pela sigla em inglês): doença autossómica dominante causada por mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure de reparação mismatch ( MMR MMR A DNA repair pathway involved in correction of errors introduced during DNA replication when an incorrect base, which cannot form hydrogen bonds with the corresponding base in the parent strand, is incorporated into the daughter strand. Excinucleases recognize the base pair mismatch and cause a segment of polynucleotide chain to be excised from the daughter strand, thereby removing the mismatched base. Lynch syndrome, pela sigla em inglês), que leva ao desenvolvimento de carcinoma colorretal em familiares de 1º grau. O carcinoma do cólon hereditário sem polipose também é conhecido como síndrome de Lynch. O tratamento é feito através de uma colectomia profilática e endoscopia frequente para vigilância.
• Polipose juvenil: doença autossómica dominante caracterizada pelo crescimento de pólipos hamartomatosos no cólon (tipo juvenil). A polipose juvenil é frequentemente associada a mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure SMAD4 e BMPR1A BMPR1A A subtype of bone morphogenetic protein receptors with high affinity for bone morphogenetic proteins. They can interact with and undergo phosphorylation by type II bone morphogenetic protein receptors. They signal primarily through receptor-regulated SMAD proteins. Familial Juvenile Polyposis. O diagnóstico é feito através da visualização de > 5 pólipos na colonoscopia, pólipos juvenis noutras áreas do trato GI ou qualquer número de pólipos associado a uma história familiar positiva. O tratamento inclui vigilância, polipectomia e colectomia nos casos de neoplasia GI sintomática, pólipos aumentados e CCR confirmado.
• Carcinoma colorretal (CCR): 2.ª principal causa de morte relacionada com carcinoma nos Estados Unidos. O carcinoma colorretal é uma doença heterogénea, decorrente de anomalias genéticas e epigenéticas, com influência de fatores ambientais. Quase todos os casos de CCR são adenocarcinomas. Como a maioria dos casos são assintomáticos, o rastreio é importante. O diagnóstico é feito por colonoscopia e o tratamento é principalmente cirúrgico.
• Carcinoma da tiroide: a malignidade das células da glândula tiroideia advém de células foliculares da tiroide ou de células C produtoras de calcitonina. O carcinoma papilar é o tipo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum associado à polipose adenomatosa familiar (PAF). A exposição à radiação ionizante e o défice de iodo também são fatores de risco. O diagnóstico é feito pelo doseamento da hormona estimulante da tiroide, ecografia e biópsia. O tratamento é principalmente cirúrgico.