Síndrome de Hiperimunoglobulina E Autossómica Dominante

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Incidência: 1/1.000.000 por ano
• Homens e mulheres são igualmente afetados.

Etiologia

• Tem sido descrita em formas esporádicas e familiares com um padrão de hereditariedade autossómico dominante
• 60%–70% dos casos são causados por mutações no gene STAT3, que é responsável pela produção de uma das proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT, pela sigla em inglês).
  • As mutações levam à produção disfuncional de proteína STAT3 (embora produzida em quantidades normais) → resposta imune deficitária
  • O STAT3 disfuncional bloqueia a maturação de células imunes, especialmente células Th17 → diminuição dos níveis de interferon-gama e interleucina-17 → alteração da quimiotaxia de neutrófilos → alta suscetibilidade a infeções, particularmente infeções bacterianas e fúngicas dos pulmões e da pele
  • A proteína STAT3 também está envolvida na formação de células que constroem e quebram o tecido ósseo → alterações esqueléticas e dentárias
• A causa dos outros 30%–40% dos casos é desconhecida.
• Doentes com síndrome de hiper-IgE autossómica dominante (AD-HIES, pela sigla em inglês; também conhecida como síndrome de Job) também apresentam níveis anormalmente elevados de IgE (causa desconhecida) → eosinofilia

Apresentação Clínica

Os sintomas podem ser aparentes no nascimento ou tornar-se aparentes durante a infância ou na primeira infância.

Os doentes apresentam várias alterações e manifestações clínicas:

• Características faciais típicas: base e ponte nasal largas, olhos profundos, protuberância frontal, bochechas e mandíbulas de proporções irregulares, alterações da linha média, prognatismo e espessamento generalizado da pele (conhecido como “facies grosseira”)
• Dentárias: falência na queda dos dentes decíduos, levando a fileiras dentárias duplas
• Esqueléticas: escoliose, hiperextensibilidade articular, osteoporose e fraturas recorrentes
• Oculares: xantelasma, descolamento de retina, chalázio e estrabismo
• Respiratórias: Infeções pulmonares recorrentes (mais frequentemente por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae) que levam ao surgimento de quistos preenchidos por ar (pneumatocelos) nos pulmões e insuficiência respiratória crónica.
• Dermatológicas: As infeções estafilocócicas são comuns, apresentando-se como erupções cutâneas semelhantes a eczema, bolhas, descamação, feridas abertas, prurido e abcessos “frios” recorrentes (sem sinais cardinais de inflamação).
• Imunológicas: aumento da suscetibilidade a infeções oportunistas (e.g., candidíase mucocutânea) com níveis muito altos de anticorpos IgE e eosinofilia
• Cardiovasculares: trombose, persistência do canal venoso congénito e aneurismas coronários e aórticos
• Malignidades: linfomas, como olinfoma anaplásico de grandes células e o linfoma periférico de células T

Mnemónica

Uma mnemónica útil das manifestações clínicas do AD-HIES é FATED:

• F: Coarse or leonine Facies (Facies grosseiras)
• A: Cold staph Abscesses (Abcessos frios de estafilococos)
• T: Retained primary Teeth (Dentes decíduos retidos)
• E: Increased IgE levels (Aumento dos níveis de IgE)
• D: Dermatologic problems (e.g., eczema) (Problemas dermatológicos (e.g., eczema))

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

O diagnóstico de AD-HIES é baseado na avaliação clínica, especialmente na história detalhada do doente e na identificação de achados característicos.

• Achados laboratoriais:
  • Níveis elevados de IgE (> 2.000 UI/mL): diagnóstico de AD-HIES
  • Eosinofilia no hemograma > 2 desvios padrão acima da média
• O teste genético está disponível para mutações STAT3.
• Se existirem sintomas de pneumonia, solicitar tomografia computadorizada (TC) ou raios-X do tórax para detetar infeções pulmonares e o desenvolvimento de pneumatocelos.

Tratamento

Não há cura definitiva. O tratamento visa melhorar os sintomas, bem como prevenir e gerir infeções.

• Antibioterapia profilática antiestafilocócica de longa duração
• Alta dose de gamaglobulina IV e antagonistas da histamina-1 se eczema
• Antibióticos e antifúngicos, dependendo da natureza das infeções, além de exames de imagem periódicos do tórax e uma alta suspeita clínica para deteção precoce de infeções recorrentes
• Cirurgia para drenar abcessos
• Otimização da ingestão de cálcio e vitamina D para melhorar a saúde óssea
• Atendimento odontológico de rotina
• Rastreio de escoliose

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da síndrome de hiperimunoglobulina E autossómica dominante:

• Síndrome de hiper-IgE autossómica recessiva: doença rara de imunodeficiência primária caracterizada por infeções pulmonares e dermatológicas recorrentes causadas por bactérias e vírus. Pode apresentar alterações do sistema nervoso central ou vasos, mas não carece de características faciais e malformações esqueléticas. Pode ser causada por mutações dos genes ZNF341, DOCK8 ou PGM3.
• Fibrose cística: doença autossómica recessiva causada por mutações no gene CFTR. As mutações levam à disfunção dos canais de cloreto, o que resulta num muco hiperviscoso e acumulação de secreções. As apresentações comuns incluem infeções respiratórias crónicas, défices de crescimento e insuficiência pancreática.
• Doença granulomatosa crónica: doença crónica caracterizada pela formação de granulomas. Este distúrbio é uma consequência de células fagocíticas disfuncionais que são incapazes de produzir superóxido bactericida devido a um defeito na nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH, pela sigla em inglês) oxidase nessas células. A apresentação inclui infeções recorrentes da pele, pneumonia e gastroenterite.
• Dermatite atópica: também conhecida como eczema alérgico, é uma doença inflamatória pruriginosa crónica da pele que ocorre com mais frequência em crianças, mas também em adultos. Frequentemente associada à elevação da IgE e história pessoal ou familiar de atopia. Apresenta prurido intenso, lesões papulovesiculares nas superfícies extensoras e liquenificação nas áreas flexurais
• Infeção por VIH e SIDA: causada por um vírus de RNA de cadeia simples da família Retroviridae. Transmitido através da troca de fluidos corporais, como sémen e sangue. A apresentação é marcada por uma deterioração do sistema imunológico, começando com sintomas constitucionais, como linfadenopatia, e progredindo para doenças definidoras de SIDA, como infeções oportunistas.