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Síndrome de Cushing

A síndrome de Cushing ou hipercortisolismo é um distúrbio que cursa com características resultantes da exposição crónica ao excesso de glicocorticoides. A síndrome de Cushing pode ser exógena, devido à ingestão crónica de glicocorticoides, ou endógena, devido ao aumento da secreção adrenal de cortisol ou da produção de hormona adrenocorticotrófica (ACTH, pela sigla em inglês) pela glândula pituitária ou por fontes ectópicas. O hipercortisolismo exógeno ou iatrogénico é a causa mais comum. As características clínicas típicas do hipercortisolismo incluem obesidade central, pele fina e friável, estrias abdominais, hipertensão secundária, hiperglicemia e fraqueza muscular proximal. A abordagem diagnóstica inicial é estabelecer o hipercortisolismo através de testes de cortisol urinário e salivar assim como com o teste de supressão de dexametasona em baixa dose. Assim que os níveis elevados de cortisol são confirmados, a etiologia é determinada com base nos níveis de ACTH, nos testes bioquímicos confirmatórios e em estudos de imagem subsequentes. As opções de tratamento dependem da causa e incluem cirurgia e terapêutica médica.

Última atualização: Jun 13, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A síndrome de Cushing ou hipercortisolismo é um distúrbio que cursa com características resultantes da exposição crónica ao excesso de glicocorticoides.

Tipos de síndrome de Cushing

  • Hipercortisolismo primário:
    • ↑ Produção de glicocorticoides pelas glândulas suprarrenais
    • Condição independente da hormona adrenocorticotrófica (ACTH)
  • Hipercortisolismo secundário:
    • Doença de Cushing:
      • ↑ Produção hipofisária de ACTH levando à hiperplasia da glândula suprarrenal
      • Condição dependente de ACTH
    • Síndrome de ACTH ectópico: ↑ Produção de ACTH fora das glândulas pituitária e suprarrenal (como o cancro do pulmão)
  • Síndrome de Cushing exógena/iatrogénica: uso médico de glicocorticoides causando hipercortisolismo

Epidemiologia

  • A síndrome de Cushing iatrogénica é a forma mais comum.
  • Hipercortisolismo primário:
    • Mais comum em mulheres
    • Os tumores suprarrenais afetam mais 2 grupos etários: pico nos 1ºs 10 anos, e novamente por volta dos 40 anos de idade (carcinomas) e 50 anos de idade (adenomas).
  • Hipercortisolismo secundário:
    • Doença de Cushing:
      • 5 a 6 vezes mais comum que o hipercortisolismo primário
      • Mais comum em mulheres
      • Faixa etária mais afetada: 25-45 anos de idade
    • ACTH ectópico:
      • Mais comum após os 50 anos
      • Segue a incidência de carcinoma do pulmão de pequenas células
  • Aumento do risco de mortalidade cardiovascular em comparação com a população geral

Etiologia

  • Causas dependentes de ACTH:
    • Doença de Cushing:
      • Microadenoma hipofisário: 90%
      • Macroadenoma hipofisário
    • Síndrome de ACTH ectópico:
      • Tumores carcinoides
      • Carcinoma pulmonar de pequenas células
      • Tumores pancreáticos
      • Tumores do timo
    • A síndrome ectópica de hormona libertadora de corticotropina (CRH) leva a ↑ ACTH e hiperplasia suprarrenal subsequente
    • Iatrogénico (tratamento com ACTH exógena)
  • Causas independentes de ACTH:
    • Iatrogénica (tratamento com glicocorticoides)
    • Adenoma e carcinoma adrenal
    • Doença adrenocortical nodular pigmentada primária
    • Hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral
    • Síndrome de McCune-Albright
  • Síndrome de Pseudo-Cushing (hipercortisolismo fisiológico):
    • Gravidez
    • Apneia obstrutiva do sono
    • Diabetes mellitus não controlada
    • Obesidade (mulheres com síndrome do ovário poliquístico)
    • Depressão severa
    • Stress
    • Exercício intenso

Fisiopatologia

Regulação hormonal

  • Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA, pela sigla em inglês) :
    • O hipotálamo secreta CRH → libertação de ACTH da hipófise anterior
    • Libertação de ACTH:
      • Assim como a CRH, a libertação de ACTH é pulsátil, seguindo o ritmo circadiano.
      • ↑ Nas primeiras horas da manhã (antes de acordar), com picos pela manhã (aproximadamente às 8h30) e ↓ à noite
    • Glândula suprarrenal (córtex):
      • A ACTH estimula principalmente a zona fasciculada (cortisol) e a zona reticular (androgénios).
      • A zona glomerulosa (aldosterona) é regulada principalmente pelo sistema renina-angiotensina e pelos níveis de potássio.
  • Cortisol:
    • Efeitos metabólicos:
      • ↓ Captação de glicose pelas células e ↑ gliconeogénese
      • ↑ Lipólise → libertação de ácidos gordos na circulação
      • ↓ Armazenamento de proteínas → miopatia, reabsorção óssea
    • ↑ Sensibilidade do músculo liso (vasculatura) às catecolaminas e à angiotensina II (levando a ↑ pressão arterial)
    • Ações anti-inflamatórias:
      • Apoptose de células T
      • ↓ Produção de anticorpos
      • ↓ Migração de neutrófilos
  • Androgénios:
    • A desidroepiandrosterona (DHEA, pela sigla em inglês) e o sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS, pela sigla em inglês) são os androgénios secretados em excesso.
    • DHEA:
      • Atividade androgénica fraca
      • O precursor pode ser convertido perifericamente em androgénios mais potentes (e.g., testosterona) e estrogénios (e.g., estradiol).
      • Os testículos são a principal fonte de andrógenos nos homens.
  • Mineralocorticoides:
    • Regulação da reabsorção renal de sódio e água
    • Regulação da excreção de potássio

Hipercortisolismo

  • Causas dependentes de ACTH:
    • Doença de Cushing:
      • Adenoma hipofisário secretor de ACTH
      • ↑ ACTH → hiperplasia e hiperfunção suprarrenal bilateral → ↑ cortisol
      • A secreção de ACTH é resistente à inibição por retroalimentação de glicocorticoides.
    • Síndrome de ACTH ectópica:
      • Ocorre em tumores malignos e neuroendócrinos
      • ↑ ACTH ectópica → ↑ cortisol
    • Síndrome de CRH ectópica:
      • Secreção de CRH por um tumor
      • ↑ CRH → hiperplasia pituitária → hipersecreção de ACTH → ↑ cortisol
      • Geralmente com perda de feedback negativo pelos glicocorticoides
  • Causas independentes de ACTH:
    • Iatrogénica:
      • Glicocorticoides sintéticos → ↓ CRH e ACTH → atrofia adrenocortical bilateral
      • Mais comum: prednisona
    • Adenomas e carcinomas suprarrenais secretores de cortisol:
      • Os tumores secretam cortisol, suprimindo o ACTH e levando à atrofia corticotrófica da hipófise.
      • Pode ocorrer hiperaldosteronismo.
      • O excesso de glicocorticoides interfere na regulação central e resulta na supressão das gonadotrofinas (resultando em hipogonadismo e amenorreia).
    • Hiperplasia adrenal macronodular:
      • Envolve recetores de membrana aberrantes no córtex adrenal estimulados por outras hormonas (e.g., vasopressina, peptídeo inibitório gástrico)
      • As glândulas suprarrenais encontram-se significativamente aumentadas com macronódulos.
    • Doença adrenocortical nodular pigmentada primária:
      • Também conhecida como hiperplasia adrenal micronodular
      • Pode ser esporádica ou familiar (síndrome de Carney)
      • Caracterizada por mixomas, múltiplos distúrbios das glândulas endócrinas e lentigo
      • Doença bilateral da glândula suprarrenal, com nódulos pigmentados que funcionam de forma autónoma
      • Associada à mutação PRKAR1A
    • Síndrome de McCune-Albright:
      • Tríade de displasia fibrosa poliostótica, pigmentação da pele café-com-leite e puberdade precoce (hiperfunção endócrina autónoma)
      • Também associada a hipertiroidismo, acromegalia e síndrome de Cushing
      • O efeito suprarrenal é causado por uma mutação somática na subunidade alfa da proteína Gs → ativação constante mimetizando a estimulação de ACTH

Apresentação Clínica

Tabela: Sinais e sintomas da síndrome de Cushing
Pele
  • Acne, plétora facial, estrias/estrias violáceas, hematomas fáceis, hirsutismo
  • Hipercortisolismo secundário: hiperpigmentação (tanto a ACTH quanto a hormona estimulante da ɑ-melanina são derivadas da pró-opiomelanocortina → estimulada pelos melanócitos)
Gordura Corporal Face em lua cheia, obesidade central, pescoço de búfalo (almofada de gordura dorsocervical)
Osso Baixa estatura (diminuição do crescimento linear em crianças), osteopenia, osteoporose, ↑ risco de necrose avascular
Músculo Miopatia proximal, fraqueza
Metabolismo Glicose elevada/diabetes, dislipidemia
Sistema Reprodutor Amenorreia em mulheres, diminuição da libido
Sistema Cardiovascul Aterosclerose, hipertensão, edema
Sistema GI Úlceras
Neuropsiquiátricos Irritabilidade, depressão, labilidade emocional, distúrbios do sono, psicose
Sistema oftalmológico Cataratas (os esteroides afetam a transcrição génica das células epiteliais do cristalino)
Sistema imunológico Aumento da contagem de leucócitos, aumento da suscetibilidade à infeção

Mnemónica

Para recordar as características clínicas mais comuns da síndrome de Cushing, lembrar de “CUSHINGOID” (Cushingoide):

  • Cataracts (Cataratas)
  • Ulcers (Úlceras)
  • Skin: striae, thinning, bruising (Pele: estrias, diminuição da espessura, hematomas)
  • Hypertension, hirsutism, hyperglycemia (Hipertensão, hirsutismo, hiperglicemia)
  • Infections (Infeções)
  • Necrosis (avascular necrosis of the femoral head) (Necrose (necrose avascular da cabeça femoral))
  • Glucose elevation (Elevação de glicose)
  • Osteoporosis, osteopenia, obesity (Osteoporose, osteopenia, obesidade)
  • Immunosuppression (Imunossupressão)
  • Diabetes, depression (Diabetes, depressão)
Cushing syndrome clinical presentation

As manifestações clínicas comuns do hipercortisolismo

Imagem por Lecturio.

Diagnóstico

Diagnóstico de hipercortisolismo

As características clínicas aumentam a suspeita diagnóstica:

  • Muitos dos sinais e sintomas são inespecíficos.
  • Os exames bioquímicos são necessários para estabelecer o diagnóstico.

Excluir o uso de glicocorticoides exógenos:

  • Revisão do uso e dosagens de glicocorticoides orais, injetados, inalados e tópicos
  • Revisão das interações medicamentosas e.g., o ritonavir atrasa a depuração de esteroides inalados/injetados)

Exames iniciais para diagnóstico de hipercortisolismo:

  • Cortisol salivar noturno
  • Excreção urinária de cortisol livre (UFC, pela sigla em inglês) em 24 horas
  • Teste da supressão com 1mg de dexametasona ((DST, pela sigla em inglês) 1 mg de dexametasona administrada à noite suprime a produção endógena de cortisol na manhã seguinte))
    • Ponto de corte normal para supressão do cortisol sérico (pós-dexametasona): < 1,8 μg/dL (50 nmol/L)
    • Se o cortisol não for suprimido (ou seja, cortisol > 1,8 μg/dL ou 50 nmol/L) → hipercortisolismo
  • DST de baixa dose mais longo (2 mg/dia durante 48 horas)

Resultados alterados solicitam avaliação adicional:

  • Excluir hipercortisolismo fisiológico.
  • Repetir o teste especialmente se alto índice de suspeição
  • Consultar um endocrinologista para identificar a causa do hipercortisolismo.
Algoritmo para confirmar o diagnóstico de síndrome de cushing

Algoritmo para diagnosticar hipercortisolismo ou síndrome de Cushing (SC):
Em doentes com suspeita clínica de SC, o 1º passo é descartar o uso exógeno de glicocorticoides. Uma vez excluídos, os testes iniciais para verificar a presença de níveis elevados de cortisol incluem o cortisol salivar noturno (LN, pela sigla em inglês), o cortisol urinário livre em 24 horas (UFC, pela sigla em inglês) e o teste de supressão com 1 mg de dexametasona (DST, pela sigla em inglês). Uma vez confirmados os níveis elevados de cortisol, avaliar se a elevação é decorrente de hipercortisolismo fisiológico. Uma vez excluídas as causas fisiológicas, prossiguir com testes adicionais para identificar a etiologia (que pode ser primária ou secundária).

Imagem por Lecturio.

Identificação da causa

Após confirmar a presença de níveis elevados de cortisol, a determinação da etiologia começa com a ACTH.

  • Níveis de ACTH:
    • Identificar etiologias ACTH-independentes versus ACTH-dependentes.
    • Resultados:
      • ↓ ACTH (< 5 pg/mL): hipercortisolismo primário (independente de ACTH)
      • ↑ ACTH (> 20 pg/mL): hipercortisolismo secundário (dependente de ACTH)
      • ACTH intermediário (5-20 pg/mL): provavelmente dependente de ACTH (são necessários mais testes)
  • Se com ↓ ACTH:
    • A etiologia é independente da ACTH (glândula suprarrenal).
    • Prossiguir com TC ou RMN das glândulas suprarrenais.
    • Possível massa adrenal, hiperplasia bilateral ou hiperplasia suprarrenal macronodular
  • Se com ↑ ou ACTH intermediária:
    • A etiologia é provavelmente ACTH-dependente.
    • Prossiguir com os testes para identificar síndrome de Cushing versus síndrome de Cushing ectópica.
    • Teste da CRH:
      • A concentração de ACTH é medida antes e após a administração de CRH.
      • ↑ ACTH: doença de Cushing (adenoma hipofisário)
      • Não ocorre ↑ ACTH: síndrome ACTH ectópica
    • DST de alta dose:
      • São administrados 8 mg de dexametasona.
      • O cortisol é suprimido: doença de Cushing (adenoma hipofisário)
      • O cortisol não é suprimido: síndrome ACTH ectópica
    • Se a etiologia for:
      • Doença de Cushing → prosseguir com RMN hipofisária
      • Ectópica → pesquisar tumor/malignidade
  • Amostragem do seio petroso inferior (IPSS, pela sigla em inglês):
    • Determinar diretamente a secreção de ACTH da glândula pituitária:
      • Determina o gradiente entre a ACTH central e periférica medindo o ACTH das veias petrosas e periféricas após a administração de CRH
      • Gradiente ≥ 3 após CRH → doença de Cushing (hipófise)
    • Desvantagens: invasivo, caro e associado a possíveis riscos
    • Complicações: acidente vascular cerebral, tromboembolismo
    • Realizado em determinadas situações:
      • Respostas mistas à CRH e em DSTs
      • Ausência de tumor ou lesão hipofisária < 6 mm na RMN
Tabela: Resumo das etapas na identificação da etiologia da síndrome de Cushing
Nível de ACTH Etiologia e exames complementares Identificação da causa
↓ ACTH: independente da ACTH Glândula suprarrenal (possível adenoma, carcinoma, hiperplasia) Obter TC/RM da glândula suprarrenal.
↑ ou ACTH intermediária: provavelmente dependente de ACTH Doença de Cushing:
  • ↑ ACTH no teste de CRH
  • Excesso de cortisol suprimido no teste de supressão com dexametasona em altas doses
Obter RM da hipófise.
Síndrome de ACTH ectópica (como cancro do pulmão, tumor carcinoide):
  • Não ↑ ACTH no teste de CRH
  • Excesso de cortisol não suprimido no teste de dexametasona em altas doses
Exame para pesquisa de malignidade:
  • Raio-x do tórax
  • TC/RM
ACTH: hormona adrenocorticotrófica
Teste de CRH: teste da hormona libertadora de corticotropina

Tratamento e Prognóstico

Síndrome de Cushing exógena

  • Parar os glicocorticoides.
  • É necessária suspensão gradual ao alterar para uma medicação alternativa.
  • Se não for possível descontinuar, considerar diminuir a dose.

Doença adrenal primária

  • Adenoma funcional: adrenalectomia unilateral
  • Doença adrenocortical nodular pigmentada primária e hiperplasia adrenal macronodular:
    • Adrenalectomia bilateral
    • Podem ser administrados inibidores das enzimas adrenais (metirapona ou cetoconazol) antes da cirurgia.
  • Carcinoma adrenal:
    • Tumor ressecável: adrenalectomia (+/- radioterapia para resseção incompleta)
    • Tumor irressecável/doença avançada: mitotano, metirapona ou cetoconazol

Doença de Cushing (adenoma hipofisário)

  • Cirurgia transesfenoidal para remoção de adenomas
  • Terapêutica médica (para preparar o procedimento, ou se a cirurgia for contraindicada ou mal sucedida):
    • Inibidores das enzimas adrenais
    • Cabergolina (agonista da dopamina) ou pasireotida (análogo da somatostatina)
    • Mifepristona (se hiperglicemia na síndrome de Cushing)
  • Radioterapia:
    • Usada quando os métodos cirúrgicos falham em alcançar a remissão
    • Pode ser a principal opção de tratamento em indivíduos < 18 anos de idade
  • Adrenalectomia: opção em casos de doença de Cushing persistente ou recorrente

Síndrome ectópica de ACTH

  • Tumor ressecável: excisão cirúrgica
  • Tumor irressecável: Usar inibidores das enzimas adrenais (metirapona, cetoconazol, mitotano).

Resultados e Prognóstico

  • Com tratamento:
    • Os sinais e sintomas regridem em meses a um ano.
    • Algumas complicações (hipertensão, diabetes) podem persistir, mas melhoram com o tempo.
    • Doentes em risco de insuficiência adrenal (e.g., adrenalectomia bilateral) precisariam de reposição de glicocorticoides.
  • A síndrome de Nelson pode desenvolver-se em até 25% dos doentes submetidos a adrenalectomia bilateral:
    • Aumento do tumor hipofisário após adrenalectomia bilateral
    • Presume-se que seja resultado do crescimento de células secretoras de ACTH, num adenoma pituitário não detetado anteriormente
    • Sem glândulas suprarrenais, não há feedback negativo de glicocorticoides; assim, o crescimento pituitário fica facilitado.
    • Na doença de Cushing, a radioterapia é realizada antes da adrenalectomia bilateral para reduzir o risco de síndrome de Nelson.
  • A síndrome de Cushing é fatal sem tratamento e a mortalidade está relacionada com:
    • Doença cardiovascular
    • Eventos tromboembólicos
    • Infeções
  • Se o hipercortisolismo estiver associado a um tumor, o prognóstico está relacionado com a sua natureza (e.g., malignidade) e com a gravidade do hipercortisolismo.

Relevância Clínica

  • Adenoma pituitário: tumores que se desenvolvem no lobo anterior da glândula pituitária. Os adenomas hipofisários são classificados com base no tamanho (micro ou macroadenomas) e na sua capacidade de secretar hormonas. Os adenomas não funcionantes ou não secretores não secretam hormonas, mas comprimem o tecido hipofisário circundante, levando ao hipopituitarismo. Os adenomas secretores secretam várias hormonas dependendo do tipo de célula de onde evoluem e levam ao hiperpituitarismo.
  • Síndrome paraneoplásica: constelação de sinais e sintomas que surgem de substâncias produzidas pelo tumor e não por um efeito direto do tumor. A clínica pode variar de respostas imunológicas até à presença de uma neoplasia que leva à produção de anticorpos (síndrome de Lambert-Eaton). As hormonas e os peptídeos ou citocinas produzidos pelo tumor também resultam em síndromes paraneoplásicas (síndrome de Cushing devido à secreção ectópica de ACTH).
  • Insuficiência adrenal: produção inadequada das seguintes hormonas adrenocorticais pelas glândulas suprarrenais: glicocorticoides, mineralocorticoides e androgénios suprarrenais. A insuficiência adrenal primária, também denominada doença de Addison, é causada por alterações na própria glândula. A insuficiência adrenal secundária ocorre devido à diminuição da produção de ACTH, seja por terapêutica prolongada com glicocorticoides ou por doença hipofisária ou hipotalâmica.
  • Carcinoma pulmonar de pequenas células: cancro do pulmão altamente agressivo que muitas vezes se encontra metastizado ao momento do diagnóstico. Cerca de 15% de todos os cancros do pulmão são secundários a carcinomas pulmonares de pequenas células. Além das manifestações pulmonares que cursam com dispneia, tosse e caquexia, os carcinomas pulmonares de pequenas células podem apresentar-se com síndrome de Cushing devido à produção ectópica de ACTH. O diagnóstico da neoplasia é baseado em estudos de imagem e na biópsia. O tratamento depende se a doença é limitada ou extensa.

Referências

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  2. Chrousos, G. (2015). Glucocorticoid therapy and Cushing syndrome. Medscape. Retrieved February 27, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/921086-clinical
  3. James, E.R. (2007). The etiology of steroid cataract. J Ocul Pharmacol Ther. 23(5):403-20. doi: 10.1089/jop.2006.0067. PMID: 17900234.
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  10. Thau, L., Gandhi, J., Sharma, S. (2021). Physiology, Cortisol. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538239/

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