Perturbações do Ciclo da Ureia

Descrição Geral

Definição

As perturbações do ciclo da ureia (UCD pela sigla em inglês) são um conjunto de síndromes resultantes de mutações genéticas, que causam deficiências nas enzimas e nos transportadores de aminoácidos do ciclo da ureia, resultando numa acumulação de produtos residuais azotados.

Epidemiologia

• Incidência:
  • A nível global: 1 em cada 35.000 nados vivos
  • Estados Unidos: 1 em cada 8.200 nados vivos
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome elevada em indivíduos com defeitos parciais
  • Difícil de quantificar: Os dados da prevalência são difíceis de monitorizar.
• Incidência anual: cerca de 113 novos casos nos Estados Unidos e 149 na Europa
• Sintomático no período de recém-nascimento: cerca de 26% dos casos
• Apenas 2 UCD são atualmente detetados pelo rastreio de recém-nascidos nos Estados Unidos.

Etiologia

Todas as UCD derivam de anormalidades genéticas, que causam deficiências em enzimas importantes para o ciclo da ureia:

• Deficiência de Carbamil fosfato sintetase I (CPSI)
• Deficiência de N-acetilglutamato sintetase (NAGS)
• Deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC)
• Deficiência de arginase Arginase A ureahydrolase that catalyzes the hydrolysis of arginine or canavanine to yield l-ornithine (ornithine) and urea. Urea Cycle
• Deficiência de argininossuccinato sintetase (ASS) (citrullinemia clássica/tipo I)
• Deficiência de argininossuccinato liase (ASL) (acidúria arginossuccínica)

Todos as UCD são herdadas como características autossómicas recessivas, exceto a deficiência e OTC (característica recessiva ligada ao cromossoma X).

Fisiopatologia

Fisiologia normal do ciclo da ureia:

• Produz aminoácidos: arginina, ornitina e citrulina
• Mecanismo de eliminação de azoto através da degradação de proteínas (catabolismo)
• O catabolismo de proteínas resulta na produção de amónia.
• A amónia é convertida em ureia.

A deficiência do ciclo da ureia no fígado causa hiperamonemia (acumulação de amónia no sangue). Dependendo da gravidade e da idade da manifestação, a amónia pode causar efeitos neurotóxicos no cérebro.

Apresentação Clínica

Período neonatal

• No caso de perturbação grave, os sintomas aparecem tipicamente após as primeiras 24 horas de vida.
• Os sintomas aparecem após a alimentação.
• É frequentemente mal diagnosticado como síndrome de Reye ou sépsis
• Sintomas:
  • Irritabilidade
  • Recusa de alimentação
  • Vómitos
  • Letargia
  • Convulsões
  • Hipotonia
  • Alcalose respiratória
  • Coma Coma Coma is defined as a deep state of unarousable unresponsiveness, characterized by a score of 3 points on the GCS. A comatose state can be caused by a multitude of conditions, making the precise epidemiology and prognosis of coma difficult to determine. Coma

Infância

• Casos leves/moderados de UCD presentes na primeira infância.
• Se a condição permanecer não diagnosticada, pode ocorrer hiperamonemia, levando a coma Coma Coma is defined as a deep state of unarousable unresponsiveness, characterized by a score of 3 points on the GCS. A comatose state can be caused by a multitude of conditions, making the precise epidemiology and prognosis of coma difficult to determine. Coma e à morte.
• Sintomas:
  • Má progressão estaturo-ponderal
  • Choro excessivo
  • Agitação
  • Comportamentos autodestrutivos
  • Recusa em comer alimentos ricos em proteínas
  • Letargia
  • Delírio

Idade adulta

• Os indivíduos com deficiências leves podem não ser diagnosticados durante a infância.
• Sintomas em casos leves podem ser observados após um episódio de doença viral, exercício excessivo, uso de fármacos (por exemplo, ácido valproico) ou no parto.
• Sintomas:
  • Fala desarticulada
  • Desorientação
  • Confusão
  • Agitação
  • Delírio
  • Letargia
  • Sintomas tipo AVC
  • Problemas psiquiátricos como perturbação bipolar Bipolar Nervous System: Histology e esquizofrenia

Diagnóstico

• Rastreio ao nível de amónia se:
  • Rastreio positivo para recém-nascidos
  • Apresentação com sintomas clínicos
  • Historial familiar de 3 gerações positivo: Foco em familiares com problemas neurológicos.
• Exames adicionais para descartar UCD se:
  • Concentração de amónia no plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products ≥ 100–150 μmol/L
  • Gap aniónico normal
  • Concentração de glucose Glucose A primary source of energy for living organisms. It is naturally occurring and is found in fruits and other parts of plants in its free state. It is used therapeutically in fluid and nutrient replacement. Lactose Intolerance no plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products normal
• Concentrações de aminoácidos no plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products:
  • Arginina:
    • Quatro vezes ↑ em deficiência de arginase Arginase A ureahydrolase that catalyzes the hydrolysis of arginine or canavanine to yield l-ornithine (ornithine) and urea. Urea Cycle
    • ↓ Deficiência de CPSI
    • ↓ Deficiência de OTC
    • ↓ Deficiência de NAGS
  • Glutamina:
    • ↑ Deficiência de CPSI
    • ↑ Deficiência de OTC
    • ↑ Deficiência de NAGS
  • Citrulina:
    • ↑ Deficiência de ASS
    • ↑ Deficiência de ASL
    • ↓ Deficiência de CPSI
    • ↓ Deficiência de OTC
    • ↓ Deficiência de NAGS
  • Ácido argininossuccínico:
    • Ausente na deficiência de ASS
    • ↑ Deficiência de ASL
• Ácido orótico da urina:
  • ↑ Deficiência de OTC
  • ↓ Deficiência de CPSI
• Testes Testes Gonadal Hormones genéticos moleculares:
  • Método de diagnóstico primário
  • Superior à atividade enzimática como método de teste definitivo
• Ensaio de atividade enzimática
• Rastreio de recém-nascidos: realizado de forma inconsistente nos Estados Unidos

Tratamento

O tratamento deve ser adaptado à perturbação específica:

Tratamento de doença aguda

• Estabilização fisiológica:
  • Fluidos intravenosos (IV)
  • Vasospressores cardíacos
• Descontinuação de proteína alimentar por 12–24 horas
• Para reduzir a concentração de amónia no plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products:
  • Diálise
  • Hemofiltração
• Excretar o excesso de azoto através de uma via alternativa ao ciclo da ureia:
  • Cloridrato de arginina IV
  • Benzoato de sódio IV
  • Fenilacetato de sódio IV
• Indivíduos estáveis: nutrição entérica com calorias de glicose, gorduras e aminoácidos essenciais (trata o estado catabólico proteico)
• Indivíduos instáveis: nutrição parenteral total
• Monitorização com EEG EEG Seizures contínuo para detetar convulsões subclínicas.

Terapia contínua após a estabilização

• Início de alimentação enteral com nutrição sem proteínas:
  • Leite em pó especial para bebés
  • Suplemento com aminoácidos mistos
• Monitorizar de perto a ingestão diária de proteínas:
  • Suficiente para um crescimento normal com base na idade
  • Transição para medicação oral.
  • Seguir de perto o nível sérico dos aminoácidos essenciais.

Hiperamonemia não tratada

A hiperamonemia não tratada pode causar:

• Encefalopatia urémica
• Convulsões
• Coma Coma Coma is defined as a deep state of unarousable unresponsiveness, characterized by a score of 3 points on the GCS. A comatose state can be caused by a multitude of conditions, making the precise epidemiology and prognosis of coma difficult to determine. Coma
• Morte

Diagnóstico Diferencial

• Defeitos da oxidação de ácidos gordos: perturbações genéticas que resultam na falha do transporte de ácidos gordos para as mitocôndrias ou do seu metabolismo pelas mitocôndrias. A apresentação é variável, mas as formas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome severas apresentam-se apenas alguns dias após o nascimento. Os indivíduos apresentam-se com tónus muscular baixo, degeneração da retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy, insuficiência hepática, cardiomiopatia, fadiga e morte súbita em formas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome graves. Os resultados laboratoriais incluem hiperamonemia, hipoglicemia e testes Testes Gonadal Hormones de função hepática elevada ( AST AST Enzymes of the transferase class that catalyze the conversion of l-aspartate and 2-ketoglutarate to oxaloacetate and l-glutamate. Liver Function Tests/ ALT ALT An enzyme that catalyzes the conversion of l-alanine and 2-oxoglutarate to pyruvate and l-glutamate. Liver Function Tests). O diagnóstico é geralmente feito através do rastreio de recém-nascidos.
• Doenças do metabolismo do piruvato: um grupo de distúrbios hereditários causados por deficiências de enzimas na via do metabolismo do piruvato. O piruvato é um substrato criado durante o metabolismo de proteínas e de hidratos de carbono, que funciona como fonte de energia celular. Dependendo da gravidade, os sintomas podem-se apresentar cedo na infância ou na primeira infância e podem incluir má progressão estaturo ponderal e/ou convulsões. O diagnóstico definitivo é obtido pela análise enzimática de fibroblastos cutâneos em cultura ou por análise de DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure.
• Doença hepática e do trato biliar: causada por várias etiologias, incluindo atresia Atresia Hypoplastic Left Heart Syndrome (HLHS) biliar, insuficiência hepática aguda e cirrose hepática. A falha da função hepática pode resultar em hiperamonemia, que mimetiza os achados e sintomas laboratoriais de UCD.