Malária

Descrição Geral

Definição

A malária é uma doença parasitária provocada por parasitas unicelulares do género Plasmodium e transmitida por mosquitos do género Anopheles.

Epidemiologia

• A malária encontra-se disseminada em grande parte das regiões tropicais da África, América Central e do Sul, parte das Caraíbas, Ásia, Europa Oriental e Pacífico Sul.
• Em 2019, a OMS notificou 229 milhões de casos e 409.000 mortes por malária, representando uma diminuição em relação aos 239 milhões de casos em 2010.
• ⅔ das mortes por malária correspondem a crianças < 5 anos de idade.
• A malária não é endémica nos Estados Unidos, mas todos os anos existem aproximadamente 2.000 casos diagnosticados (a maioria são viajantes e imigrantes da África Subsariana e do sudeste asiático).

Etiologia

• Transportada pelos mosquitos Anopheles e transmitida aos humanos através das suas picadas.
• Provocada por espécies do género Plasmodium:
  • P. falciparum:
    • Mais comum (aproximadamente 70% dos casos)
    • Mais letal
    • Predomina na África Subsariana, Nova Guiné, Haiti e República Dominicana
  • P. vivax: responsável por aproximadamente 20% dos casos e é mais comum na América do Norte e do Sul
  • P. ovale: responsável por < 1% dos casos isolados e pouco habitual ser encontrada fora de África
  • P. malariae: rara, encontrada na maioria das áreas endémicas (sobretudo na África Subsariana)

Fisiopatologia

Transmissão

• Transmitida por mosquitos fémeas da espécie Anopheles através de picadas
• A intensidade da transmissão é determinada pela taxa de inoculação entomológica (EIR, pela sigla em inglês).
• Baixa transmissão: EIR < 10/ano
• Elevada transmissão: EIR ≥ 50/ano
• Infeção estável:
  • Definida como constante e transmissão durante todo o ano com EIR ≥ 50/ano
  • Frequentemente assintomática em adultos que vivem em áreas estáveis devido à imunidade

Ciclo de vida do Plasmodium

Plasmodium é um género de eucariotas unicelulares, que correspondem a parasitas obrigatórios de vertebrados e insetos.

1. Uma fémea de mosquito Anopheles infetada (hospedeiro primário)injeta esporozoítos da sua saliva no sangue do hospedeiro humano, através da sua picada.
2. Os esporozoítos deslocam-se através do sistema circulatório, alcançam o fígado em 30 minutos, de seguida reproduzem-se assexualmente milhares de vezes até que os esquizontes maduros (fase celular multinucleada no ciclo assexuado do Plasmodium) sofram múltiplas cisões até formar merozoítos.
3. No fígado, os hepatócitos infetados sofrem rutura e libertam milhares de merozoítos no sangue do hospedeiro.
4. No fígado, as espécies P. ovale e P. vivax podem transformar-se numa fase adormecida correspondente aos hipnozoítos, responsáveis por causar recidivas tardias por reativação após muitos meses.
5. Os merozoítos podem infetar novas células hepáticas para se transformarem em esquizontes e libertarem trofozoítos, que infetam glóbulos vermelhos (RBCs, pela sigla em inglês).
6. Ao multiplicarem-se nos glóbulos vermelhos originam esquizontes maduros.
7. Os glóbulos vermelhos infetados sofrem rutura e libertam mais merozoítos na circulação sanguínea, o que origina os sintomas e a febre cíclica devido às citocinas pró-inflamatórias:
   • Este processo leva cerca de 48 horas para o P. falciparum, P. vivax, e P. ovale.
   • 72 horas para P. malariae
   • 24 horas para P. knowlesi
8. Os merozoítos mantêm a replicação assexuada no fígado e nos glóbulos vermelhos (embora alguns se reproduzam sexuadamente) e convertem-se em gametócitos no interior dos glóbulos vermelhos.
9. Os gametócitos são ingeridos por um novo mosquito enquanto este se alimenta de sangue de um humano infetado (os gametócitos masculinos são micrócitos, os gametócitos femininos são macrócitos).
   • O Plasmodium inicia a sua reprodução sexual no estômago do mosquito (fertilização → zigoto → oocineto → ovócito → esporoblasto).
   • Os esporozoítos daí resultantes acumulam-se nas glândulas salivares para recomeçarem o ciclo, assim que o mosquito morder o próximo humano.

Fisiopatologia

• O Plasmodium altera os eritrócitos de várias formas:
  • Origina energia através da glicólise anaeróbia → hipoglicémia, ↑ ácido lático
  • Diminui a capacidade de deformabilidade da membrana → hemólise, anemia, esplenomegalia
  • Digere a hemoglobina → formando um produto tóxico chamado hemozoína
• A lise dos eritrócitos leva à libertação de citocinas inflamatórias.
• A esplenomegalia e os danos endoteliais levam ao consumo de plaquetas e à trombocitopenia.
• O Plasmodium é citoaderente ao endotélio e a outras células, contribuindo assim para a sequestração em vários tecidos humanos:
  • Doença microvascular: oclusão de pequenos vasos, extravasamento capilar, enfartes
  • Malária cerebral: sequestro no cérebro
  • Insuficiência renal
• As caraterísticas do hospedeiro desempenham um papel significativo na suscetibilidade e gravidade da doença:
  • Antigénios eritrocitários: a ausência do antigénio Duffy confere proteção contra a malária P. vivax.
  • Algumas doenças hematológicas conferem proteção parcial contra a malária:
    • Anemia falciforme
    • Talassemia (multiplicação dos parasitas reduzida)
    • Esferocitose, eliptocitose hereditária
    • Défica de piruvato desidrogenase
  • Alguns polimorfismos do fator de necrose tumoral alfa (TNF-ɑ) podem influenciar a gravidade da doença.
  • Habitantes de áreas endémicas desenvolvem habitualmente imunidade parcial.

Apresentação Clínica

Malária não complicada

• Período de incubação: 7-30 dias
• Sintomas:
  • A apresentação inicial inclui cefaleias, mal-estar e mialgias.
  • Suores paroxísticos, febre alta (> 40℃), taquicardia e hipersudorese coincidem com os ciclos de lise dos eritrócitos:
    • Inicialmente ocorre diariamente em intervalos irregulares
    • Posteriormente, ocorre a cada 2 dias para P. vivax, P. ovale, e P. falciparum; a cada 3 dias para P. malariae
  • A anemia hemolítica leva a:
    • Fadiga
    • Fraqueza muscular
    • Tonturas
    • Icterícia
  • Sintomas gastrointestinais (GI):
    • Diarreia
    • Dor abdominal
    • Náuseas
    • Vómitos
    • Anorexia

Malária severa

• Pode ocorrer na parasitémia por P. falciparum e P. knowlesi
• Podem ser afetados múltiplos sistemas de órgãos:
  • Alteração do estado da consciência, convulsões
  • Fraqueza muscular significativa
  • Dificuldade respiratória
  • Colapso circulatório
  • Coagulopatia
  • Insuficiência renal, hemoglobinúria (“blackwater fever”)
  • Falência hepática
  • Acidose metabólica
  • Anemia grave
  • Hipoglicemia

Diagnóstico

História clínica e exame objetivo

• Habitante ou história de viajem a região endémica
• Febre
• Palidez (anemia)
• Esplenomegalia (surge por volta do 4º dia)

Estudo laboratorial

• Hemograma:
  • Anemia (diminuição da hemoglobina e do hematócrito), reticulocitose
  • Trombocitopenia
• Perfil metabólico:
  • Hipoglicemia
  • Alteração da função renal
  • Bilirrubina indireta e transaminases aumentadas
• Esfregaço do sangue periférico:
  • Gota espessa: Maior sensibilidade, mas menor especificidade.
  • Gota fina: Maior especificidade, mas menor sensibilidade.
  • Achados:
    • Trofozoíto em forma de anel no interior dos eritrócitos
    • Esquizonte com merozoítos incorporados.
    • Os grânulos vermelhos (grânulos de Schüffner) estão dispersos por todo o citoplasma dos eritrócitos com P. vivax e P. ovale.
    • Os gametócitos só estão presentes no sangue periférico com P. falciparum.
  • Testes rápidos de diagnóstico: > 90% de especificidade e sensibilidade
  • Teste PCR: específico e sensível, mas raramente disponível em cenários endémicos

Tratamento e Profilaxia

Tratamento

• Todos os casos confirmados de malária devem ser notificados.
• Indicações de hospitalização:
  • Crianças pequenas
  • Imunocomprometidos
  • Indivíduos sem imunidade adquirida
  • Hiperparasitémia de 4%–10% (risco de progressão para doença grave)
• Terapêutica com fármacos antimaláricos:
  • Evitar o mesmo fármaco no tratamento, se já foi utilizado na profilaxia.
  • Cloroquina ou hidroxicloroquina nas espécies sensíveis
  • Doxiciclina ou atovaquona/proguanil (Malarone) em zonas com resistência à cloroquina
  • Mefloquina: Usar em zonas com P. falciparum resistente à cloroquina, se os acima indicados não estiverem disponíveis.
  • Usar primaquina para hipnozoítos se forem identificados P. vivax ou P. ovale.
  • Usar quinidina ou artesunato intravenosos numa situação de risco de vida (o regime em monoterapia é geralmente ineficaz na malária grave devido ao P. falciparum).

Profilaxia

• A terapêutica profilática deve ser iniciada antes de viajar para regiões endémicas:
  • Em áreas com sensibilidade do P. falciparum à cloroquina: Usar cloroquina.
  • Em áreas com resistência do P. falciparum à cloroquina: Usar doxiciclina, mefloquina ou atovaquona-proguanil (Malarone).
  • Em áreas sem P. falciparum: Usar primaquina.
  • Em pacientes grávidas: Usar cloroquina ou mefloquina.
• Redes Mosquiteiras
• Roupas de manga comprida
• Repelente de insetos
• Instalação de cortinas/persianas em casa

Diagnósticos Diferenciais

• Dengue: doença viral transmitida por mosquitos. A sua apresentação inclui febre, que pode estar associada a mal-estar, cefaleias, fadiga, desconforto abdominal e mialgias. As dores musculares e ósseas provocadas pelo dengue são habitualmente mais severas comparativamente às mialgias causadas pela malária. A dengue pode desenvolver complicações tais como trombocitopenia grave, hemorragia e choque. O diagnóstico é estabelecido através da deteção de antigénio. O tratamento é sobretudo de suporte.
• Chikungunya: doença viral transmitida por mosquitos. A sua apresentação inclui febre de início abrupto e dores articulares. A Chikungunya assemelha-se à dengue, mas é mais ligeira, auto-limitada e apresenta-se habitualmente com erupções cutâneas. O tratamento compreende cuidados de suporte.
• Zika: vírus que provoca conjuntivite e cefaleias. A Zika está associada à síndrome de Guillain-Barré e pode causar microcefalia infantil, se a infeção for contraída durante a gravidez. O diagnóstico é estabelecido por serologia e o tratamento é sobretudo de suporte.
• Leptospirose: doença bacteriana associada a febre, tremores, mialgias e cefaleias. As mialgias são frequentemente mais acentuadas que na malária. A sua apresentação pode incluir petéquias na pele ou mucosas. O diagnóstico é estabelecido por cultura e o tratamento inclui antibióticos.