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Lesão Hepática Induzida por Fármacos

A lesão hepática induzida por fármacos (DILI, pela sigla em inglês) é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda (FHA, pela sigla em inglês). Os fármacos hepatotóxicos podem causar lesão nos hepatócitos diretamente de forma dose-dependente previsível ou através de reações idiossincráticas (que podem ser mediadas por processos imunes ou não imunes). Os mecanismos de lesão podem ter os seguintes efeitos: hepatite, colestase, lesões vasculares ou alterações sobrepostas. A apresentação pode ser aguda ou crónica, com toxicidade grave que se manifesta como insuficiência hepática fulminante. O diagnóstico de DILI requer uma história completa e exames laboratoriais, incluindo testes de função hepática (LFT, pela sigla em inglês) e níveis de fármacos, se disponíveis. O tratamento consiste na suspensão do medicamento, terapia de suporte e monitorização de complicações. O paracetamol, uma das causas mais comuns de DILI, tem um tratamento específico, N-acetilcisteína (NAC).

Última atualização: Jun 30, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Epidemiologia

  • Incidência de lesão hepática induzida por fármacos (DILI, pela sigla em inglês): 10-15 por 10.000 a 100.000 pessoas expostas a medicamentos prescritos
  • 10% de todos os casos de hepatite aguda
  • Causa mais comum de insuficiência hepática aguda (FHA, pela sigla em inglês) nos Estados Unidos
  • Motivo mais comum para retirar um medicamento do mercado

Etiologia

  • Fármacos prescritos:
    • Paracetamol: etiologia mais comum de DILI nos Estados Unidos
    • Amoxicilina-clavulanato: etiologia mais comum em todo o mundo
  • Medicamentos à base de plantas e suplementos alimentares também estão associados à DILI.
  • Fatores de risco:
    • Mulheres > Homens
    • Adultos > crianças
    • Abuso de álcool
    • Desnutrição
    • Doença hepática pré-existente
    • Genética (alterações em enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos)
    • Uso concomitante de outros fármacos
    • Idade (por exemplo, DILI por isoniazida aumenta com a idade)

Metabolismo dos fármacos

O fígado lida com o metabolismo de fármacos/toxinas, tornando-o suscetível a lesões. Os próprios fármacos passam por processos para serem inativados e se tornarem solúveis em água (para uma adequada excreção renal ou biliar).

Reação de Fase I:

  • Mediada pelo citocromo P450
  • O fármaco sofre oxidação ou hidroxilação.
  • Nem todos os fármacos passam pela fase I.
  • A hepatotoxicidade relacionada com o fármaco pode ocorrer devido a metabolitos de fase I (por exemplo, o metabolito do paracetamol, N-acetil-P-benzoquinona-imina (NAPQI), causa DILI).

Reação de fase II:

  • Envolve glucuronidação, sulfatação ou inativação pela glutationa
  • Este processo aumenta ainda mais a solubilidade do fármaco, formando substâncias não tóxicas que são facilmente excretadas.

Reação de fase III:

  • Transporte do produto através das membranas canaliculares
  • Os transportadores facilitam a excreção do medicamento na bile.

Fisiopatologia

Mecanismos de toxicidade dos fármacos

Hepatotoxinas intrínsecas/diretas:

  • Danos hepatocelulares dependentes da dose
  • Curtos períodos latentes entre a exposição e a DILI
  • O efeito do fármaco/hepatotoxina é reprodutível e previsível.
  • Produzem hepatite tóxica (por exemplo, venenos) ou são convertidos num metabolito tóxico no fígado (por exemplo, paracetamol)
  • Exemplos:
    • Tetracloreto de carbono
    • Paracetamol
    • Tetraciclina
    • Cogumelo Amanita phalloides

Reações idiossincráticas:

  • Não dependentes da dose (imprevisível)
  • Períodos latentes variáveis (até 3 meses após o início da medicação)
  • DILI não foi vista em ensaios pré-clínicos na maioria dos casos.
  • As reações geralmente não são reproduzíveis e geralmente são específicas da espécie.
  • Mecanismos:
    • Imunomediado (reações de hipersensibilidade)
    • Não imune (relacionado com fatores do hospedeiro/genética)
  • Exemplos:
    • Isoniazida
    • Fenitoína
    • Amoxicilina-clavulanato
    • Ácido valproico
    • Terapia anti-retroviral

Fisiopatologia da DILI

Podem ocorrer potenciais sobreposições de mecanismos associados aos fármacos à medida que ocorrem alterações hepatocelulares e colestáticas mistas.

Mecanismos potenciais de como os fármacos causam lesão nas células do fígado:

  • O fármaco interrompe a homeostase do cálcio: as fibrilas de actina desmontam-se → “blebbing” da membrana celular → lise celular
  • Ativação da resposta imune:
    • A enzima citocromo P450 liga-se ao fármaco, produzindo adutos não funcionais.
    • Os adutos atingem a superfície celular → células T citolíticas e citocinas atacam os adutos como alvos
  • Ativação de vias apoptóticas pelos fármacos:
    • Estimulação de recetores de morte (recetor do fator de necrose tumoral (TNF) ou Fas)
    • Resulta em morte celular programada
  • Disrupção mitocondrial:
    • ↓ Níveis de trifosfato de adenosina (ATP); ↑ lactato e espécies reativas de oxigénio; peroxidação lipídica → lesão celular
    • Falha no metabolismo de ácidos gordos livres → acumulação de triglicerídeos (esteatose)

Mecanismos potenciais de como os fármacos afetam a via de excreção biliar:

  • Filamentos de actina danificados próximos do canalículo:
    • As proteínas de transporte na membrana canalicular são afetadas, impedindo o fluxo biliar.
    • Perda de processos vilosos e bombas canaliculares prejudicadas → ↓ excreção biliar
  • Danos no ducto biliar:
    • Metabolitos tóxicos (excretados na bile) danificam o epitélio do ducto biliar → colestase
    • A colestase prolongada leva à síndrome do desaparecimento do ducto biliar.
Drug induced liver injury

Fisiopatologia possível de uma doença hepática induzida por fármacos:
1. Pode ser formado um metabolito reativo pelos hepatócitos, que se pode ligar covalentemente a proteínas para formar neoantigénios.
2. A libertação de neoantigénios e as moléculas de padrão molecular associado a dano (DAMP, pela sigla em inglês) dos hepatócitos danificados, que podem levar à ativação das células apresentadoras de antigénio (APCs, pela sigla em inglês) e recrutamento de células do sistema imune inato.
3. A ativação de APC leva à expressão de sinal 1 e sinal 2
4. As células T-helper (Th) e T-citotóxicas (Tc) são ativadas, levando a uma resposta do sistema imune adaptativo.
5. 5a: A resposta imune dominante é uma lesão hepática induzida por fármacos idiossincrática (IDILI, pela sigla em inglês) e geralmente uma resposta imune mediada por células.
5b: Contudo, se a ligação do fármaco ou do péptido modificador de fármaco não for muito forte, a resposta imune adaptativa levará a tolerância imune, prevenindo ou limitando a lesão hepática.

Imagm por Lecturio.

Apresentação Clínica

Sintomas

  • Pode ser assintomático
  • Quando sintomático, os doentes podem apresentar dor no quadrante superior direito (QSD), icterícia, náusea/vómitos.
  • Podem ter prurido (na colestase)
  • Em casos graves: ocorrem alterações do estado mental devido à encefalopatia hepática.

Sinais

Insuficiência hepática aguda:

  • Início rápido (duração < 3 meses)
  • Hepatomegalia e sensibilidade no QSD
  • Desorientação/confusão, icterícia
  • Anormalidades dos testes de função hepática (LFTs, pela sigla em inglês):
    • Alanina transaminase/aminotransferase (ALT)
    • Aspartato transaminase/aminotransferase (AST)
    • Fosfatase Alcalina (ALP, pela sigla em inglês)
    • Bilirrubina
  • Anormalidade da coagulação (protrombina/proporção normalizada internacional ou PT/INR > 1,5)
  • Pode ter ↑ contagem de glóbulos brancos (WBC, pela sigla em inglês)

Lesão hepática crónica :

A lesão hepática crônica é definida como tendo uma duração > 3 meses, assemelhando-se assim à doença hepática crónica ou cirrose:

  • Angiomas em aranha
  • Ascite
  • Eritema palmar
  • Anormalidades nos LFT

Diagnóstico

Achados clínicos

  • História clínica:
    • Ingestão específica de fármacos antes do início da lesão hepática
    • Descartada qualquer doença hepática subjacente
    • A cessação do fármaco agressor leva à melhoria da lesão hepática.
    • O uso repetido causa anormalidades no fígado (não é recomendada e não deve ser tentada a reexposição).
  • Os achados do exame físico são sugestivos de doença hepática.

Análises laboratoriais

Testes de função hepática:

  • Lesão hepatocelular/hepatite:
    • Elevação de AST/ALT desproporcional à elevação da ALP
    • Pode ter bilirrubina elevada
    • Pode ter PT/INR e albumina anormais
  • Lesão colestática:
    • Elevação da ALP desproporcional à elevação de ALT/AST
    • Pode ter bilirrubina elevada
    • Pode ter PT/INR e albumina anormais
  • Lesão mista: combinação dos achados acima, mas a razão ALT/AST:ALP< 5
  • Lei de Hy:
    • Presença de icterícia (bilirrubina sérica > 2x normal) com ↑ ALT/AST sérica (> 3x normal)
    • Indicativo de pior prognóstico (mortalidade > 10%)

Níveis de fármacos:

  • Obtidos se a história for sugestiva e o teste estiver disponível
  • Pode correlacionar-se com o grau de hepatotoxicidade (paracetamol)
Tipo de lesão Análise sanguínea
Hepatite
  • ALT ≥ 3 x LSN
  • Razão ALT/ALP > 5
Colestase
  • ALP ≥ 2 x LSN
Misto
  • ALT ≥ 3 x LSN e ALP ≥ 2 x LSN
  • Razão ALT/ALP > 2, mas <5
ALT: alanina transaminase
ALP: fosfatase alcalina
LSN: limite superior do normal

Biópsia hepática

  • Não é necessária para o diagnóstico, mas é realizada se o diagnóstico ou a gravidade forem incertos
  • Pode ajudar a descartar outras causas de lesão hepática
  • A histologia mostra alterações/padrões morfológicos que podem correlacionar-se com o(s) fármaco(s) suspeito(s).

Padrões histológicos de lesão:

  • Lesão hepatocelular aguda/hepatite (observada em 90% das DILI):
    • Necrose hepatocelular, apoptose, degeneração
    • As áreas afetadas podem ser irregulares, com hepatócitos isolados.
    • Se a lesão for extensa, observa-se necrose maciça (observada na ALF).
  • Lesão hepatocelular crónica:
    • Assemelha-se a alterações na doença hepática crónica
    • Fibrose periportal e pericelular
  • Lesão colestática aguda:
    • Colestase pura: tamponamento/acumulação de bile com lesão hepatocelular mínima
    • Hepatite colestática: colestase, inflamação portal com lesão hepatocelular
  • Colestase crónica:
    • Inflamação portal crónica
    • Degeneração ou perda do ducto biliar (síndrome do desaparecimento do ducto biliar)
  • Esteatose e esteato-hepatite:
    • Devido à rutura mitocondrial: ↑ triglicerídeos
    • DILI aguda (microvesicular); DILI crónica (macrovesicular)
  • Granulomas:
    • Granulomas não necrosantes
    • Frequentemente nas áreas periportal e portal
  • Lesões vasculares:
    • Síndrome de obstrução sinusoidal (oclusão de vênulas hepáticas terminais e sinusóides)
    • Síndrome de Budd-Chiari (trombose induzida por fármacos)
  • Outros: fosfolipidose, peliose hepática
Tabela: Padrões histológicos de lesão hepática
Padrão de lesão Exemplos
Hepatite aguda
  • Ibuprofeno, metildopa, fenitoína
  • Necrose maciça: paracetamol, halotano
Hepatite crónica/fibrose
  • Isoniazida, metotrexato, atorvastatina
Hepatite colestática (mista)
  • Clindamicina, fenitoína, azatioprina, nitrofurantoína
Colestase
  • Anticoncecionais orais, esteroides anabolizantes, terapia antirretroviral, antibióticos, tiabendazol, antidepressivos tricíclicos
Esteatose ou esteato-hepatite
  • Ácido valpróico, amiodarona, terapia antirretroviral, tamoxifeno
Granulomas
  • Sulfonamidas, amiodarona, alopurinol, isoniazida, fenitoína
Lesões vasculares
  • Síndrome de Budd-Chiari: contracetivos orais, esteróides anabolizantes
  • Síndrome de obstrução sinusoidal: quimioterapia de alta dose (oxaliplatina), contracetivos orais

Tratamento

Recomendações gerais

  • Tratamento principal: cessação do fármaco agressor
  • Testes laboratoriais seriados até que as LFTs voltem ao normal
  • Monitorizar complicações:
    • Hipoglicemia
    • Monitorizar o nível de consciência
    • Prevenir a hemorragia gastrointestinal com um inibidor da bomba de protões
    • Infeção
    • Insuficiência de múltiplos órgãos

Tratamento específico

Tratamentos específicos limitados para a DILI:

  • N-acetilcisteína (NAC) para a toxicidade do paracetamol
  • L-carnitina para casos de overdose com ácido valpróico (associado a hiperamonemia, letargia e disfunção hepática)
  • Terapia sintomática: sequestrador de ácidos biliares para aliviar o prurido
  • Transplante de fígado para a insuficiência hepática fulminante

Hepatotoxicidade Induzida por Paracetamol

Paracetamol

  • Causa mais comum de ALF
  • ALT/AST > 1.000 U/L seguido de icterícia e encefalopatia
  • Dose tóxica (ingestão única):
    • Potencialmente tóxico: > 7,5 g em adultos saudáveis, > 150 mg/kg em crianças
    • Provavelmente tóxico: > 250 mg/kg ou 12 g num período de 24 horas
    • Em alcoólicos/consumidores de anticonvulsivantes: menor dose tóxica
  • Metabolismo normal:
    • Metabolizado pelo sistema citocromo P450 hepático
    • Metabolito: NAPQI é tóxico, mas doses apropriadas de paracetamol produzem pequenas quantidades.
    • O NAPQI é normalmente desintoxicado pela glutationa → compostos não tóxicos de cisteína e mercaptato → excreção renal

Patogénese e apresentação clínica

Patogénese:

  • ↑ Dose de paracetamol → metabolitos (NAPQI) em excesso esgotam os níveis de glutationa e saturam as vias de eliminação.
  • ↑ Quantidades de NAPQI ligam-se a macromoléculas hepáticas → produzem adutos de proteína NAPQI (processo irreversível) → ↑ risco de stress oxidativo → necrose hepatocelular

Apresentação clínica:

  • Fase I (1ªs 24 horas):
    • Náuseas e vómitos, mal-estar; pode ser assintomática
    • Os exames laboratoriais geralmente estão normais.
  • Fase II (24–72 horas):
    • A necrose hepática contínua resulta em ↑ ALT/AST em 36 horas
    • Ocorrem dor e hepatomegalia no quadrante superior direito.
  • Fase III (72–96 horas):
    • Pico de anormalidades da função hepática.
    • Toxicidade grave: ALT/AST > 10.000 UI/L, PT/INR prolongado, acidose lática, bilirrubina > 4 mg/dL
    • Possivelmente complica com ALF, insuficiência renal, pancreatite
    • A morte pode ocorrer com a falência de múltiplos órgãos.
  • Fase IV (> 5 dias):
    • Resolução ou progressão para falência de múltiplos órgãos
    • Os sintomas e os valores laboratoriais demoram semanas para voltar ao normal.

Diagnóstico e tratamento

Diagnóstico:

  • Os níveis de paracetamol correlacionam-se com a gravidade da lesão hepática.
  • Painel metabólico completo, testes de coagulação
  • Outros exames para complicações: hemograma completo (CBC, pela sigla em inglês), eletrocardiograma (ECG)

Tratamento inicial:

  • Via aérea segura, respiração e circulação
  • Descontaminação gastrointestinal: carvão ativado para todos os adultos que se apresentem dentro de 4 horas após a ingestão (mais benéfico se a ingestão for < 2 horas antes)
Tratamento da hepatite induzida por drogas

Tratamento da toxicidade do paracetamol:
1. Obter a história, identificar os agentes envolvidos e determinar a gravidade e a possível toxicidade do medicamento.
Se a ingestão de paracetamol (dose potencialmente tóxica> 7,5 g) foi< 4 horas, é administrado carvão ativado para evitar a absorção do fármaco residual.
O paciente deve estar alerta para proteger a via aérea e evitar a aspiração.
2. Obtenção dos níveis séricos de paracetamol (recomendado 4 horas após a ingestão; o 2º nível de fármaco é obtido mais tarde se foi ingerida a preparação de libertação prolongada).
3. A N-acetil-cisteína é administrada nos seguintes casos:
Níveis acima da linha de tratamento no nomograma
O tempo de ingestão não é claro e os níveis séricos de paracetamol estão > 10 µg/mL
Evidência de hepatotoxicidade
Suspeita de dose única de> 7,5 g ou 150 mg/kg e o resultado dos níveis de paracetamol não estarão disponíveis em pelo menos 8 horas.

Imagem por Lecturio.

Tratamento:

  • Nomograma de Rumack-Mateus:
    • Utilizado para a ingestão aguda única de paracetamol
    • Ilustra os níveis hepatotóxicos de paracetamol 4 horas após a ingestão (provavelmente já ocorreu a absorção)
    • Orienta o uso do antídoto (NAC) com base no nível de paracetamol e horas desde a ingestão
    • Não pode ser usado para a ingestão que ocorreu > 24 horas antes da apresentação, doses elevadas de repetição ou overdose intravenosa.
  • NAC:
    • Antídoto
    • Reabastece a glutationa e, posteriormente, diminui a produção de NAPQI
    • Mais eficaz dentro de 8 horas após a ingestão, mas seria parcialmente eficaz até 36 horas após a ingestão de paracetamol
  • Indicações para NAC:
    • Níveis de paracetamol acima da linha de tratamento no nomograma
    • Tempo de ingestão pouco claro e nível sérico do fármaco > 10 µg/mL
    • Evidência de hepatotoxicidade
    • Suspeita de dose única > 7,5 g ou 150 mg/kg e resultado do nível do fármaco não estará disponível em pelo menos 8 horas.
Rumack matthew nomogram

Nomograma de Rumack-Matthew (nomograma de toxicidade para o paracetamol):
O nomograma é usado após uma única ingestão aguda de paracetamol e prevê a hepatotoxicidade potencial a partir de 4 horas após a ingestão. Níveis medidos antes das 4 horas podem não ser confiáveis.
O nomograma não pode ser usado para ingestões que ocorreram> 24 horas antes da apresentação.

A linha superior (vermelha) é a linha Rumack-Mateus; valores acima desta linha desenvolvem toxicidade (observada em 60%).
A linha inferior (azul) é a linha de tratamento (a Food and Drug Administration dos EUA exigiu que a linha de tratamento estivesse 25% abaixo da linha original).

O tratamento com NAC é administrado quando o nível de paracetamol está na linha de tratamento 4 horas após a ingestão (que está abaixo do limite de toxicidade).

Imagem por Lecturio.

Diagnóstico Diferencial

  • Doença hepática gorda não alcoólica: doença hepática com achados de esteatohepatite, apresentando resultados laboratoriais (elevação de ALT/AST) e apresentação clínica semelhantes. A história característica (sem ingestão suspeita de fármacos), exame físico (índice de massa corporal (IMC) elevado) e a natureza crónica da doença ajudam a diferenciar a doença hepática gorda não alcoólica da hepatite induzida por fármacos.
  • Hepatite viral: infeção por um vírus que causa uma reação inflamatória aguda no fígado. Apresenta-se com icterícia, febre e hepatomegalia, mas ALT/AST geralmente são > 1.000 em casos de hepatite viral. A diferenciação adicional pode ser estabelecida pela deteção de antigénios virais e anticorpos no soro. O tratamento é baseado na etiologia. Para certos tipos de hepatite, a prevenção é alcançada pela vacinação.
  • Hepatite autoimune: uma ALF que se apresenta com fadiga, icterícia, hepatomegalia e sensibilidade no quadrante superior direito. A hepatite induzida por fármacos deve ser descartada usando a história e uma avaliação laboratorial. A presença do anticorpo antimúsculo liso é um forte indicador de hepatite autoimune. O tratamento é feito com imunossupressores, como os esteroides.
  • Doença hepática alcoólica: insuficiência hepática associada ao abuso crónico de álcool. A doença hepática alcoólica apresenta os mesmos resultados laboratoriais (elevação de ALT/AST) e apresentação clínica. Observa-se esteatohepatite. A história característica (abuso de álcool) e a natureza crónica da doença normalmente distinguem a doença hepática gorda alcoólica da hepatite induzida por fármacos. O tratamento é a cessação do álcool.

Referências

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  5. Larson, A. (2019). Drug-induced liver injury. UpToDateRetrieved Nov 28, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/drug-induced-liver-injury?search=drug%20induced%20hepatotoxicity&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1#H29
  6. Lee, W. M., & Dienstag, J.L. (2018). Toxic and drug-induced hepatitis. In Jameson, J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine (20th ed). McGraw-Hill.
  7. Kumar, V., Abbas, A., Aster, J., & Robbins, S. (2020). The liver and bile ducts. In Robbins and Cotran (Eds.), Pathologic Basis of Disease (10th ed., p. 841). Elsevier, Inc.
  8. Mehta, N., & Ozick, L. (2019). Drug-induced hepatotoxicity. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/169814-overview

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