Lesão Hepática Induzida por Fármacos

Descrição Geral

Epidemiologia

• Incidência de lesão hepática induzida por fármacos (DILI, pela sigla em inglês): 10-15 por 10.000 a 100.000 pessoas expostas a medicamentos prescritos
• 10% de todos os casos de hepatite aguda
• Causa mais comum de insuficiência hepática aguda (FHA, pela sigla em inglês) nos Estados Unidos
• Motivo mais comum para retirar um medicamento do mercado

Etiologia

• Fármacos prescritos:
  • Paracetamol: etiologia mais comum de DILI nos Estados Unidos
  • Amoxicilina-clavulanato: etiologia mais comum em todo o mundo
• Medicamentos à base de plantas e suplementos alimentares também estão associados à DILI.
• Fatores de risco:
  • Mulheres > Homens
  • Adultos > crianças
  • Abuso de álcool
  • Desnutrição
  • Doença hepática pré-existente
  • Genética (alterações em enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos)
  • Uso concomitante de outros fármacos
  • Idade (por exemplo, DILI por isoniazida aumenta com a idade)

Metabolismo dos fármacos

O fígado lida com o metabolismo de fármacos/toxinas, tornando-o suscetível a lesões. Os próprios fármacos passam por processos para serem inativados e se tornarem solúveis em água (para uma adequada excreção renal ou biliar).

Reação de Fase I:

• Mediada pelo citocromo P450
• O fármaco sofre oxidação ou hidroxilação.
• Nem todos os fármacos passam pela fase I.
• A hepatotoxicidade relacionada com o fármaco pode ocorrer devido a metabolitos de fase I (por exemplo, o metabolito do paracetamol, N-acetil-P-benzoquinona-imina (NAPQI), causa DILI).

Reação de fase II:

• Envolve glucuronidação, sulfatação ou inativação pela glutationa
• Este processo aumenta ainda mais a solubilidade do fármaco, formando substâncias não tóxicas que são facilmente excretadas.

Reação de fase III:

• Transporte do produto através das membranas canaliculares
• Os transportadores facilitam a excreção do medicamento na bile.

Fisiopatologia

Mecanismos de toxicidade dos fármacos

Hepatotoxinas intrínsecas/diretas:

• Danos hepatocelulares dependentes da dose
• Curtos períodos latentes entre a exposição e a DILI
• O efeito do fármaco/hepatotoxina é reprodutível e previsível.
• Produzem hepatite tóxica (por exemplo, venenos) ou são convertidos num metabolito tóxico no fígado (por exemplo, paracetamol)
• Exemplos:
  • Tetracloreto de carbono
  • Paracetamol
  • Tetraciclina
  • Cogumelo Amanita phalloides

Reações idiossincráticas:

• Não dependentes da dose (imprevisível)
• Períodos latentes variáveis (até 3 meses após o início da medicação)
• DILI não foi vista em ensaios pré-clínicos na maioria dos casos.
• As reações geralmente não são reproduzíveis e geralmente são específicas da espécie.
• Mecanismos:
  • Imunomediado (reações de hipersensibilidade)
  • Não imune (relacionado com fatores do hospedeiro/genética)
• Exemplos:
  • Isoniazida
  • Fenitoína
  • Amoxicilina-clavulanato
  • Ácido valproico
  • Terapia anti-retroviral

Fisiopatologia da DILI

Podem ocorrer potenciais sobreposições de mecanismos associados aos fármacos à medida que ocorrem alterações hepatocelulares e colestáticas mistas.

Mecanismos potenciais de como os fármacos causam lesão nas células do fígado:

• O fármaco interrompe a homeostase do cálcio: as fibrilas de actina desmontam-se → “blebbing” da membrana celular → lise celular
• Ativação da resposta imune:
  • A enzima citocromo P450 liga-se ao fármaco, produzindo adutos não funcionais.
  • Os adutos atingem a superfície celular → células T citolíticas e citocinas atacam os adutos como alvos
• Ativação de vias apoptóticas pelos fármacos:
  • Estimulação de recetores de morte (recetor do fator de necrose tumoral (TNF) ou Fas)
  • Resulta em morte celular programada
• Disrupção mitocondrial:
  • ↓ Níveis de trifosfato de adenosina (ATP); ↑ lactato e espécies reativas de oxigénio; peroxidação lipídica → lesão celular
  • Falha no metabolismo de ácidos gordos livres → acumulação de triglicerídeos (esteatose)

Mecanismos potenciais de como os fármacos afetam a via de excreção biliar:

• Filamentos de actina danificados próximos do canalículo:
  • As proteínas de transporte na membrana canalicular são afetadas, impedindo o fluxo biliar.
  • Perda de processos vilosos e bombas canaliculares prejudicadas → ↓ excreção biliar
• Danos no ducto biliar:
  • Metabolitos tóxicos (excretados na bile) danificam o epitélio do ducto biliar → colestase
  • A colestase prolongada leva à síndrome do desaparecimento do ducto biliar.

Apresentação Clínica

Sintomas

• Pode ser assintomático
• Quando sintomático, os doentes podem apresentar dor no quadrante superior direito (QSD), icterícia, náusea/vómitos.
• Podem ter prurido (na colestase)
• Em casos graves: ocorrem alterações do estado mental devido à encefalopatia hepática.

Sinais

Insuficiência hepática aguda:

• Início rápido (duração < 3 meses)
• Hepatomegalia e sensibilidade no QSD
• Desorientação/confusão, icterícia
• Anormalidades dos testes de função hepática (LFTs, pela sigla em inglês):
  • Alanina transaminase/aminotransferase (ALT)
  • Aspartato transaminase/aminotransferase (AST)
  • Fosfatase Alcalina (ALP, pela sigla em inglês)
  • Bilirrubina
• Anormalidade da coagulação (protrombina/proporção normalizada internacional ou PT/INR > 1,5)
• Pode ter ↑ contagem de glóbulos brancos (WBC, pela sigla em inglês)

Lesão hepática crónica :

A lesão hepática crônica é definida como tendo uma duração > 3 meses, assemelhando-se assim à doença hepática crónica ou cirrose:

• Angiomas em aranha
• Ascite
• Eritema palmar
• Anormalidades nos LFT

Diagnóstico

Achados clínicos

• História clínica:
  • Ingestão específica de fármacos antes do início da lesão hepática
  • Descartada qualquer doença hepática subjacente
  • A cessação do fármaco agressor leva à melhoria da lesão hepática.
  • O uso repetido causa anormalidades no fígado (não é recomendada e não deve ser tentada a reexposição).
• Os achados do exame físico são sugestivos de doença hepática.

Análises laboratoriais

Testes de função hepática:

• Lesão hepatocelular/hepatite:
  • Elevação de AST/ALT desproporcional à elevação da ALP
  • Pode ter bilirrubina elevada
  • Pode ter PT/INR e albumina anormais
• Lesão colestática:
  • Elevação da ALP desproporcional à elevação de ALT/AST
  • Pode ter bilirrubina elevada
  • Pode ter PT/INR e albumina anormais
• Lesão mista: combinação dos achados acima, mas a razão ALT/AST:ALP< 5
• Lei de Hy:
  • Presença de icterícia (bilirrubina sérica > 2x normal) com ↑ ALT/AST sérica (> 3x normal)
  • Indicativo de pior prognóstico (mortalidade > 10%)

Níveis de fármacos:

• Obtidos se a história for sugestiva e o teste estiver disponível
• Pode correlacionar-se com o grau de hepatotoxicidade (paracetamol)

Biópsia hepática

• Não é necessária para o diagnóstico, mas é realizada se o diagnóstico ou a gravidade forem incertos
• Pode ajudar a descartar outras causas de lesão hepática
• A histologia mostra alterações/padrões morfológicos que podem correlacionar-se com o(s) fármaco(s) suspeito(s).

Padrões histológicos de lesão:

• Lesão hepatocelular aguda/hepatite (observada em 90% das DILI):
  • Necrose hepatocelular, apoptose, degeneração
  • As áreas afetadas podem ser irregulares, com hepatócitos isolados.
  • Se a lesão for extensa, observa-se necrose maciça (observada na ALF).
• Lesão hepatocelular crónica:
  • Assemelha-se a alterações na doença hepática crónica
  • Fibrose periportal e pericelular
• Lesão colestática aguda:
  • Colestase pura: tamponamento/acumulação de bile com lesão hepatocelular mínima
  • Hepatite colestática: colestase, inflamação portal com lesão hepatocelular
• Colestase crónica:
  • Inflamação portal crónica
  • Degeneração ou perda do ducto biliar (síndrome do desaparecimento do ducto biliar)
• Esteatose e esteato-hepatite:
  • Devido à rutura mitocondrial: ↑ triglicerídeos
  • DILI aguda (microvesicular); DILI crónica (macrovesicular)
• Granulomas:
  • Granulomas não necrosantes
  • Frequentemente nas áreas periportal e portal
• Lesões vasculares:
  • Síndrome de obstrução sinusoidal (oclusão de vênulas hepáticas terminais e sinusóides)
  • Síndrome de Budd-Chiari (trombose induzida por fármacos)
• Outros: fosfolipidose, peliose hepática

Tratamento

Recomendações gerais

• Tratamento principal: cessação do fármaco agressor
• Testes laboratoriais seriados até que as LFTs voltem ao normal
• Monitorizar complicações:
  • Hipoglicemia
  • Monitorizar o nível de consciência
  • Prevenir a hemorragia gastrointestinal com um inibidor da bomba de protões
  • Infeção
  • Insuficiência de múltiplos órgãos

Tratamento específico

Tratamentos específicos limitados para a DILI:

• N-acetilcisteína (NAC) para a toxicidade do paracetamol
• L-carnitina para casos de overdose com ácido valpróico (associado a hiperamonemia, letargia e disfunção hepática)
• Terapia sintomática: sequestrador de ácidos biliares para aliviar o prurido
• Transplante de fígado para a insuficiência hepática fulminante

Hepatotoxicidade Induzida por Paracetamol

Paracetamol

• Causa mais comum de ALF
• ALT/AST > 1.000 U/L seguido de icterícia e encefalopatia
• Dose tóxica (ingestão única):
  • Potencialmente tóxico: > 7,5 g em adultos saudáveis, > 150 mg/kg em crianças
  • Provavelmente tóxico: > 250 mg/kg ou 12 g num período de 24 horas
  • Em alcoólicos/consumidores de anticonvulsivantes: menor dose tóxica
• Metabolismo normal:
  • Metabolizado pelo sistema citocromo P450 hepático
  • Metabolito: NAPQI é tóxico, mas doses apropriadas de paracetamol produzem pequenas quantidades.
  • O NAPQI é normalmente desintoxicado pela glutationa → compostos não tóxicos de cisteína e mercaptato → excreção renal

Patogénese e apresentação clínica

Patogénese:

• ↑ Dose de paracetamol → metabolitos (NAPQI) em excesso esgotam os níveis de glutationa e saturam as vias de eliminação.
• ↑ Quantidades de NAPQI ligam-se a macromoléculas hepáticas → produzem adutos de proteína NAPQI (processo irreversível) → ↑ risco de stress oxidativo → necrose hepatocelular

Apresentação clínica:

• Fase I (1ªs 24 horas):
  • Náuseas e vómitos, mal-estar; pode ser assintomática
  • Os exames laboratoriais geralmente estão normais.
• Fase II (24–72 horas):
  • A necrose hepática contínua resulta em ↑ ALT/AST em 36 horas
  • Ocorrem dor e hepatomegalia no quadrante superior direito.
• Fase III (72–96 horas):
  • Pico de anormalidades da função hepática.
  • Toxicidade grave: ALT/AST > 10.000 UI/L, PT/INR prolongado, acidose lática, bilirrubina > 4 mg/dL
  • Possivelmente complica com ALF, insuficiência renal, pancreatite
  • A morte pode ocorrer com a falência de múltiplos órgãos.
• Fase IV (> 5 dias):
  • Resolução ou progressão para falência de múltiplos órgãos
  • Os sintomas e os valores laboratoriais demoram semanas para voltar ao normal.

Diagnóstico e tratamento

Diagnóstico:

• Os níveis de paracetamol correlacionam-se com a gravidade da lesão hepática.
• Painel metabólico completo, testes de coagulação
• Outros exames para complicações: hemograma completo (CBC, pela sigla em inglês), eletrocardiograma (ECG)

Tratamento inicial:

• Via aérea segura, respiração e circulação
• Descontaminação gastrointestinal: carvão ativado para todos os adultos que se apresentem dentro de 4 horas após a ingestão (mais benéfico se a ingestão for < 2 horas antes)

Tratamento:

• Nomograma de Rumack-Mateus:
  • Utilizado para a ingestão aguda única de paracetamol
  • Ilustra os níveis hepatotóxicos de paracetamol 4 horas após a ingestão (provavelmente já ocorreu a absorção)
  • Orienta o uso do antídoto (NAC) com base no nível de paracetamol e horas desde a ingestão
  • Não pode ser usado para a ingestão que ocorreu > 24 horas antes da apresentação, doses elevadas de repetição ou overdose intravenosa.
• NAC:
  • Antídoto
  • Reabastece a glutationa e, posteriormente, diminui a produção de NAPQI
  • Mais eficaz dentro de 8 horas após a ingestão, mas seria parcialmente eficaz até 36 horas após a ingestão de paracetamol
• Indicações para NAC:
  • Níveis de paracetamol acima da linha de tratamento no nomograma
  • Tempo de ingestão pouco claro e nível sérico do fármaco > 10 µg/mL
  • Evidência de hepatotoxicidade
  • Suspeita de dose única > 7,5 g ou 150 mg/kg e resultado do nível do fármaco não estará disponível em pelo menos 8 horas.

Diagnóstico Diferencial

• Doença hepática gorda não alcoólica: doença hepática com achados de esteatohepatite, apresentando resultados laboratoriais (elevação de ALT/AST) e apresentação clínica semelhantes. A história característica (sem ingestão suspeita de fármacos), exame físico (índice de massa corporal (IMC) elevado) e a natureza crónica da doença ajudam a diferenciar a doença hepática gorda não alcoólica da hepatite induzida por fármacos.
• Hepatite viral: infeção por um vírus que causa uma reação inflamatória aguda no fígado. Apresenta-se com icterícia, febre e hepatomegalia, mas ALT/AST geralmente são > 1.000 em casos de hepatite viral. A diferenciação adicional pode ser estabelecida pela deteção de antigénios virais e anticorpos no soro. O tratamento é baseado na etiologia. Para certos tipos de hepatite, a prevenção é alcançada pela vacinação.
• Hepatite autoimune: uma ALF que se apresenta com fadiga, icterícia, hepatomegalia e sensibilidade no quadrante superior direito. A hepatite induzida por fármacos deve ser descartada usando a história e uma avaliação laboratorial. A presença do anticorpo antimúsculo liso é um forte indicador de hepatite autoimune. O tratamento é feito com imunossupressores, como os esteroides.
• Doença hepática alcoólica: insuficiência hepática associada ao abuso crónico de álcool. A doença hepática alcoólica apresenta os mesmos resultados laboratoriais (elevação de ALT/AST) e apresentação clínica. Observa-se esteatohepatite. A história característica (abuso de álcool) e a natureza crónica da doença normalmente distinguem a doença hepática gorda alcoólica da hepatite induzida por fármacos. O tratamento é a cessação do álcool.