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Lesión Hepática Inducida por Medicamentos

La lesión hepática inducida por medicamentos es la causa más común de insuficiencia hepática aguda. Los medicamentos hepatotóxicos pueden causar daño a los hepatocitos directamente de una forma predecible dosis-dependiente o mediante reacciones idiosincrásicas (que pueden estar mediadas por procesos inmunitarios o no inmunitarios). Los mecanismos de lesión pueden tener los siguientes efectos: hepatitis, colestasis, lesiones vasculares o cambios superpuestos. La presentación puede ser aguda o crónica, con toxicidad grave que se manifiesta como insuficiencia hepática fulminante. El diagnóstico de lesión hepática inducida por medicamentos requiere revisión completa de antecedentes y pruebas de laboratorio, incluidas pruebas de función hepática y niveles de medicamentos, si están disponibles. El tratamiento consiste en la interrupción del medicamento, la terapia de soporte y el control de las complicaciones. El paracetamol, una de las causas más frecuentes de lesión hepática inducida por medicamentos, tiene un tratamiento específico, la N-acetilcisteína.

Última actualización: 19 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Epidemiología

  • Incidencia de lesión hepática inducida por medicamentos: 10–15 por 10 000 a 100 000 personas expuestas a medicamentos recetados
  • 10% de todos los casos de hepatitis aguda
  • La causa más común de insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos
  • Razón más común para retirar un medicamento del mercado

Etiología

  • Medicamentos recetados:
    • Acetaminofén: etiología más común de lesión hepática inducida por medicamentos en los Estados Unidos
    • Amoxicilina-clavulánico: etiología más común a nivel mundial
  • Los medicamentos a base de hierbas y los suplementos dietéticos también están asociados con lesión hepática inducida por medicamentos.
  • Factores de riesgo:
    • Mujeres > hombres
    • Adultos > niños
    • Abuso de alcohol
    • Desnutrición
    • Enfermedad hepática preexistente
    • Genética (alteraciones en enzimas implicadas en el metabolismo de medicamentos)
    • Uso concomitante de otras drogas
    • Edad (e.g., lesión hepática inducida por medicamentos de isoniazida aumenta con la edad)

Metabolismo de los medicamentos

El hígado maneja el metabolismo de los medicamentos/toxinas, lo que hace que el hígado sea susceptible a lesiones. Los propios medicamentos se someten a procesos para ser inactivados y volverse solubles en agua (para una excreción renal o biliar adecuada).

Reacción de fase I:

  • Mediado por el citocromo P450
  • El medicamentos sufre oxidación o hidroxilación.
  • No todos los medicamentos pasan por la fase I.
  • La hepatotoxicidad relacionada con medicamentos puede ocurrir debido a los metabolitos de fase I (e.g., el metabolito del paracetamol, N-acetil-P-benzoquinona-imina, causa lesión hepática inducida por medicamentos).

Reacción de fase II:

  • Implica glucuronidación o sulfatación o inactivación por glutatión
  • El proceso aumenta aún más la solubilidad del medicamento, formando sustancias no tóxicas que se excretan fácilmente.

Reacción de fase III:

  • Transporte del producto a través de las membranas canaliculares
  • Los transportadores facilitan la excreción del producto farmacológico en la bilis.

Fisiopatología

Mecanismos de toxicidad de los medicamentos

Hepatotoxinas intrínsecas/directas:

  • Daño hepatocelular dosis-dependiente
  • Períodos de latencia cortos entre la exposición y la lesión hepática inducida por medicamentos
  • El efecto del medicamento/hepatotoxina es reproducible y predecible.
  • Producen hepatitis tóxica (e.g., venenos) o se convierten en un metabolito tóxico en el hígado (e.g., paracetamol)
  • Ejemplos:
    • Tetracloruro de carbono
    • Paracetamol
    • Tetraciclina
    • Hongo Amanita phalloides

Reacciones idiosincrásicas:

  • No es dosis-dependiente (impredecible)
  • Períodos de latencia variables (hasta 3 meses después de iniciar la medicación)
  • La lesión hepática inducida por medicamentos no se observó en ensayos preclínicos en la mayoría de los casos.
  • Las reacciones a menudo no son reproducibles y, por lo general, son específicas de la especie.
  • Mecanismos:
    • Inmunomediado (reacciones de hipersensibilidad)
    • No inmunomediado (relacionado con factores/genética del huésped)
  • Ejemplos:
    • Isoniazida
    • Fenitoína
    • Amoxicilina-clavulánico
    • Ácido valproico
    • Terapia antirretroviral

Fisiopatología de la lesión hepática inducida por medicamentos

Pueden producirse superposiciones de mecanismos potenciales de medicamentos a medida que se producen cambios hepatocelulares y colestásicos mixtos.

Probables mecanismos por los cuales los medicamentos causan lesión a las células hepáticas:

  • El medicamento altera la homeostasis del calcio: las fibrillas de actina se desmontan → ampollas en la membrana celular → lisis celular
  • Activación de la respuesta inmune:
    • La enzima citocromo P450 se une al medicamento y produce aductos no funcionales.
    • Los aductos alcanzan la superficie celular → las células T citolíticas y las citoquinas atacan los aductos como objetivos
  • Activación por los medicamentos de las vías apoptóticas:
    • Estimulación de los receptores de muerte (receptor del factor de necrosis tumoral o Fas)
    • Resultando en muerte celular programada
  • Alteración mitocondrial:
    • ↓ Niveles de trifosfato de adenosina (ATP); ↑ lactato y especies reactivas de oxígeno; peroxidación lipídica → lesión celular
    • Metabolismo fallido de los ácidos grasos libres → acumulación de triglicéridos (esteatosis)

Probables mecanismos por los cuales los medicamentos afectan la vía de excreción biliar:

  • Filamentos de actina dañados junto al canalículo:
    • Las proteínas de transporte en la membrana canalicular se ven afectadas, impidiendo el flujo de bilis.
    • Pérdida de procesos vellosos y bombas canaliculares alteradas → ↓ excreción de bilis
  • Daño del conducto biliar:
    • Los metabolitos tóxicos (excretados en la bilis) dañan el epitelio de los conductos biliares → colestasis
    • La colestasis prolongada conduce a la desaparición del síndrome del conducto biliar.

Presentación Clínica

Síntomas

  • Puede ser asintomático
  • Cuando es sintomático, puede presentarse con dolor en el cuadrante superior derecho, ictericia, náuseas/vómitos.
  • Puede tener prurito (en colestasis)
  • En casos graves: se producen cambios en el estado mental debido a la encefalopatía hepática.

Signos

Insuficiencia hepática aguda:

  • Comienzo rápido (<3 meses de duración)
  • Hepatomegalia y sensibilidad cuadrante superior derecho
  • Desorientación/confusión, ictericia
  • Anomalías de las pruebas de función hepática:
    • Alanina transaminasa/aminotransferasa (ALT)
    • Aspartato transaminasa/aminotransferasa (AST)
    • Fosfatasa alcalina
    • Bilirrubinas
  • Alteración de la coagulación (protrombina/proporción internacional normalizada o TP/INR (índice internacional normalizado, por sus siglas en inglés) > 1,5)
  • Puede tener ↑ recuento de leucocitos

Lesión hepática crónica :

La lesión hepática crónica se define como una duración > 3 meses, por lo que se asemeja a una enfermedad hepática crónica o cirrosis:

  • Telangiectasias
  • Ascitis
  • Eritema palmar
  • Anormalidades de las pruebas de función hepática

Diagnóstico

Hallazgos clínicos

  • Antecedentes:
    • Ingesta de medicamentos específicos previa al inicio de la lesión hepática
    • Descartada cualquier enfermedad hepática subyacente
    • El cese del medicamento ofensor conduce a la mejora de la lesión hepática.
    • El uso repetido causa anomalías hepáticas (no se recomienda y no debe intentarse una nueva provocación).
  • Los hallazgos del examen físico son sugestivos de enfermedad hepática.

Pruebas de laboratorio

Pruebas de función hepática:

  • Lesión hepatocelular/hepatitis:
    • Elevación de AST/ALT desproporcionada a la elevación de fosfatasa alcalina
    • Puede tener bilirrubina elevada
    • Puede tener TP/INR y albúmina anormales
  • Lesión colestásica:
    • Elevación de fosfatasa alcalina desproporcionada con respecto a la elevación de ALT/AST
    • Puede tener bilirrubina elevada
    • Puede tener TP/INR y albúmina anormales
  • Lesión mixta: combinación de los hallazgos anteriores, pero relación ALT/AST:fosfatasa alcalina < 5
  • Ley de Hy:
    • Presencia de ictericia (bilirrubina sérica > 2x normal) con ↑ ALT/AST sérica (> 3x normal)
    • Indicativo de peor pronóstico (mortalidad > 10%)

Niveles de medicamentos:

  • Obtenidos si la historia es sugestiva y la prueba está disponible
  • Pueden correlacionarse con el grado de hepatotoxicidad (paracetamol)
Tipo de lésion Prueba de sangre
Hepatitis
  • ALT ≥ 3x ULN
  • Relación ALT/ALP > 5
Colestasis
  • ALP ≥ 2x ULN
Mixta
  • ALT ≥ 3x ULN y ALP ≥ 2x ULN
  • Relación ALT/ALP > 2, pero < 5
ALT: alanina transaminasa
ALP: fosfatasa alcalina
ULN: límite superior de la normalidad

Biopsia hepatica

  • No se requiere para el diagnóstico, pero se realiza si el diagnóstico o la gravedad son inciertos
  • Puede ayudar a descartar otras causas de daño hepático
  • La histología muestra cambios/patrones morfológicos que pueden correlacionarse con los medicamentos sospechosos.

Patrones histológicos de lesión:

  • Lesión hepatocelular aguda/hepatitis (observada en el 90% de las lesiones hepáticas inducidas por medicamentos):
    • Necrosis hepatocelular, apoptosis, degeneración
    • Las áreas afectadas pueden ser irregulares, con hepatocitos aislados.
    • Si la lesión es extensa, se observa necrosis masiva (visto en lesión hepática aguda).
  • Lesión hepatocelular crónica:
    • Se asemeja a los cambios en la enfermedad hepática crónica.
    • Fibrosis periportal y pericelular
  • Lesión colestática aguda:
    • Colestasis pura: obstrucción/acumulación de bilis con lesión hepatocelular mínima
    • Hepatitis colestásica: colestasis, inflamación portal con lesión hepatocelular
  • Colestasis crónica:
    • Inflamación portal crónica
    • Degeneración o pérdida del conducto biliar (síndrome del conducto biliar desaparecido)
  • Esteatosis y esteatohepatitis:
    • Por disrupción mitocondrial: ↑ triglicéridos
    • Lesión hepática aguda inducida por medicamentos (microvesicular); lesión hepática crónica inducida por medicamentos (macrovesicular)
  • Granulomas:
    • Granulomas no necrotizantes
    • A menudo en las áreas periportal y portal.
  • Lesiones vasculares:
    • Síndrome de obstrucción sinusoidal (oclusión de vénulas hepáticas terminales y sinusoides)
    • Síndrome de Budd-Chiari (trombosis inducida por medicamentos)
  • Otros: fosfolipidosis, peliosis hepática
Tabla: Patrones histológicos de daño hepático
Patrón de lesión Ejemplos
Hepatitis aguda
  • Ibuprofeno, metildopa, fenitoína
  • Necrosis masiva: paracetamol, halotano
Hepatitis crónica/fibrosis
  • Isoniazida, metotrexato, atorvastatina
Hepatitis colestásica (mixta)
  • Clindamicina, fenitoína, azatioprina, nitrofurantoína
Colestasis
  • Anticonceptivos orales, esteroides anabólicos, terapia antirretroviral, antibióticos, tiabendazol, tricíclicos antidepresivos
Esteatosis o esteatohepatitis
  • Ácido valproico, amiodarona, terapia antirretroviral, tamoxifeno
Granulomas
  • Sulfonamidas, amiodarona, alopurinol, isoniazida, fenitoína
Lesiones vasculares
  • Síndrome de Budd-Chiari: anticonceptivos orales, esteroides anabólicos
  • Síndrome de obstrucción sinusoidal: dosis altas de quimioterapia (oxaliplatino), anticonceptivos orales

Tratamiento

Recomendaciones generales

  • Tratamiento principal: cese del medicamento causante
  • Laboratorios en serie hasta que las pruebas de función hepática vuelvan a la normalidad
  • Vigilancia de complicaciones:
    • Hipoglucemia
    • Monitorear el nivel de conciencia
    • Prevenir el sangrado gastrointestinal con un inhibidor de la bomba de protones
    • Infección
    • Fallo multiorgánico

Terapia específica

Tratamientos específicos para lesiones hepáticas inducidas por medicamentos específicos:

  • N-acetilcisteína para la toxicidad por paracetamol
  • L-carnitina para casos de sobredosis de ácido valproico (asociado con hiperamonemia, letargo y disfunción hepática)
  • Terapia sintomática: secuestrante de ácidos biliares para aliviar el prurito
  • Trasplante hepático por insuficiencia hepática fulminante

Hepatotoxicidad Inducida por Paracetamol

Paracetamol

  • La causa más común de lesión hepática aguda
  • ALT/AST > 1 000 U/L seguido de ictericia y encefalopatía
  • Dosis tóxica (ingesta única):
    • Potencialmente tóxico: >7,5 g en adultos sanos, >150 mg/kg en niños
    • Probablemente tóxico: >250 mg/kg o 12 g durante un período de 24 horas
    • En alcohólicos/usuarios de anticonvulsivantes: menor dosis tóxica
  • Metabolismo normal:
    • Metabolizado por el sistema hepático del citocromo P450
    • Metabolito: N-acetil-P-benzoquinona-imina es tóxico, pero las dosis apropiadas de paracetamol producen pequeñas cantidades.
    • N-acetil-P-benzoquinona-imina normalmente se metaboliza por glutatión → compuestos no tóxicos de cisteína y mercaptato → excreción renal

Patogenia y presentación clínica

Patogénesis:

  • ↑ Dosis de paracetamol → metabolitos excesivos agotan los niveles de glutatión y saturan las vías de eliminación.
  • ↑ Cantidades de N-acetil-P-benzoquinona-imina se unen con macromoléculas hepáticas → producen aductos entre proteínas y N-acetil-P-benzoquinona-imina (proceso irreversible) → ↑ riesgo de estrés oxidativo → necrosis hepatocelular

Presentación clínica:

  • Etapa I (1as 24 horas):
    • Náuseas y vómitos, malestar general; puede ser asintomático
    • Los estudios de laboratorio suelen ser normales.
  • Etapa II (24–72 horas):
    • La necrosis hepática en curso da como resultado ↑ ALT/AST a las 36 horas
    • Ocurre dolor cuadrante superior derecho y hepatomegalia.
  • Etapa III (72–96 horas):
    • Las anomalías de la función hepática alcanzan su punto máximo.
    • Toxicidad grave: ALT/AST > 10 000 UI/L, TP/INR prolongado, acidosis láctica, bilirrubina > 4 mg/dL
    • Posiblemente complicado con lesión hepática aguda, insuficiencia renal, pancreatitis
    • La muerte puede ocurrir en caso de falla multiorgánica.
  • Etapa IV (> 5 días):
    • Resolución o progresión a falla multiorgánica
    • Los síntomas y los valores de laboratorio tardan semanas en volver a la normalidad.

Diagnóstico y tratamiento

Diagnóstico:

  • Los niveles de paracetamol se correlacionan con la gravedad de la lesión hepática.
  • Panel metabólico completo, pruebas de coagulación
  • Otras pruebas para complicaciones: hemograma completo, electrocardiograma

Tratamiento inicial:

  • Asegurar las vías respiratorias, la respiración y la circulación.
  • Descontaminación gastrointestinal: carbón activado para todos los adultos que se presenten dentro de las 4 horas posteriores a la ingestión (más beneficioso si la ingestión es < 2 horas antes)
Manejo de la hepatitis inducida por fármacos

Tratamiento de la toxicidad por paracetamol:
1. Obtener la historia, identificar los agentes implicados y determinar la gravedad y la posible toxicidad del medicamento.
Si la ingestión de paracetamol (dosis potencialmente tóxica) > 7,5 g) ha sido < 4 horas, se administra carbón activado para evitar la absorción del medicamento residual.
El paciente debe estar alerta para proteger las vías respiratorias y evitar la aspiración.
2. Se obtiene el nivel sérico de paracetamol (recomendado 4 horas después de la ingestión; el segundo nivel del medicamento se obtiene más tarde si se ingirió una preparación de liberación prolongada).
3. La N-acetil-cisteína se administra en los siguientes casos:
Niveles por encima de la línea de tratamiento en el nomograma
No está claro el momento de la ingestión y el nivel sérico de paracetamol >10 µg/mL
Evidencia de hepatotoxicidad
Sospecha de dosis única de > 7,5 g o 150 mg/kg y el resultado del nivel de paracetamol no estará disponible durante al menos 8 horas.

Imagen por Lecturio.

Tratamiento:

  • Nomograma de Rumack-Matthew:
    • Utilizado para la ingestión única aguda de paracetamol
    • Ilustra los niveles hepatotóxicos de paracetamol 4 horas después de la ingestión (es probable que haya ocurrido absorción)
    • Guía el uso del antídoto (N-acetilcisteína) según el nivel de paracetamol y las horas desde la ingestión
    • No se puede usar para la ingestión que ocurrió >24 horas antes de la presentación, dosis elevadas repetidas o sobredosis intravenosa.
  • N-acetilcisteína:
    • Antídoto
    • Repone el glutatión y posteriormente disminuye la producción de N-acetil-P-benzoquinona-imina
    • Más efectivo dentro de las 8 horas posteriores a la ingestión, pero sería parcialmente efectivo hasta 36 horas después de la ingesta de paracetamol
  • Indicaciones para N-acetilcisteína:
    • Niveles de paracetamol por encima de la línea de tratamiento en el nomograma
    • Momento poco claro de la ingestión y concentración sérica del medicamento > 10 µg/ml
    • Evidencia de hepatotoxicidad
    • La dosis única sospechosa de > 7,5 g o 150 mg/kg y el resultado del nivel del medicamento no estarán disponibles durante al menos 8 horas.

Diagnóstico Diferencial

  • Enfermedad del hígado graso no alcohólico: enfermedad hepática con hallazgos de esteatohepatitis, que se presenta con resultados de laboratorio (elevación de ALT/AST) y presentación clínica similar. Los antecedentes característicos (sin ingesta sospechosa de drogas), el examen físico (índice de masa corporal elevado) y la naturaleza crónica de la enfermedad ayudan a diferenciar la enfermedad del hígado graso no alcohólico de la hepatitis inducida por medicamentos.
  • Hepatitis viral: infección por un virus que causa una reacción inflamatoria aguda en el hígado. Se presenta con ictericia, fiebre y hepatomegalia, pero ALT/AST suelen ser > 1 000 en casos de hepatitis viral. Se puede establecer una mayor diferenciación mediante la detección de antígenos y anticuerpos virales en el suero. El tratamiento se basa en la etiología. Para ciertos tipos de hepatitis, la prevención se logra mediante la vacunación.
  • Hepatitis autoinmune: una falla hepática aguda que se presenta con fatiga, ictericia, hepatomegalia y sensibilidad en el cuadrante superior derecho. La hepatitis inducida por medicamentos debe descartarse mediante la anamnesis y una evaluación de laboratorio. La presencia del anticuerpo anti-músculo liso es un fuerte indicador de hepatitis autoinmune. El tratamiento es con inmunosupresores como los esteroides.
  • Enfermedad hepática alcohólica: insuficiencia hepática asociada con el abuso crónico de alcohol. La enfermedad hepática alcohólica se presenta con resultados de laboratorio (elevación de ALT/AST) y presentación clínica similar. Se observa esteatohepatitis. Los antecedentes característicos (abuso de alcohol) y la naturaleza crónica de la enfermedad suelen distinguir la esteatosis hepática alcohólica de la hepatitis inducida por medicamentos. El tratamiento es la suspensión del alcohol.

Referencias

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  7. Kumar, V., Abbas, A., Aster, J., & Robbins, S. (2020). The liver and bile ducts. In Robbins and Cotran (Eds.), Pathologic Basis of Disease (10th ed., p. 841). Elsevier, Inc.
  8. Mehta, N., & Ozick, L. (2019). Drug-induced hepatotoxicity. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/169814-overview

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