Insulinomas

Definição e Epidemiologia

Definição

Os insulinomas Insulinomas An insulinoma is a type of functional neuroendocrine tumor that manifests with hypoglycemia due to autologous secretion of insulin. It more commonly presents as a solitary benign tumor but can sometimes be associated with MEN type 1 (MEN1). Patients present with fasting hypoglycemia, which may manifest as episodes of diaphoresis, palpitations, tremor, and confusion. Insulinomas são tumores neuroendócrinos pancreáticos que derivam das células beta e secretam insulina.

Epidemiologia

• Incidência: cerca de 1 – 4 casos por milhão de indivíduos por ano
• Sem predisposição por género ou etnia
• Todas as faixas etárias (pico de incidência normalmente entre 40 e 60 anos)
• Em 5%–10% casos, os insulinomas Insulinomas An insulinoma is a type of functional neuroendocrine tumor that manifests with hypoglycemia due to autologous secretion of insulin. It more commonly presents as a solitary benign tumor but can sometimes be associated with MEN type 1 (MEN1). Patients present with fasting hypoglycemia, which may manifest as episodes of diaphoresis, palpitations, tremor, and confusion. Insulinomas são malignos.
• Até 10% dos casos associados à síndrome MEN tipo 1 ( MEN1 MEN1 A form of multiple endocrine neoplasia that is characterized by the combined occurrence of tumors in the parathyroid glands, the pituitary gland, and the pancreatic islets. The resulting clinical signs include hyperparathyroidism; hypercalcemia; hyperprolactinemia; cushing disease; gastrinoma; and zollinger-ellison syndrome. This disease is due to loss-of-function of the men1 gene, a tumor suppressor gene on chromosome 11 (locus: 11q13). Multiple Endocrine Neoplasia) (associada a tumores da paratiróide, hipófise e pâncreas)

Fisiopatologia

Fisiologia normal da insulina

Síntese:

• Pró-insulina:
  • Armazenada em grânulos secretores
  • Composta por três cadeias peptídicas: A, B e C
  • Clivada no complexo de Golgi → insulina e peptídeo C
• Insulina:
  • Consiste em 2 cadeias conectadas por 2 ligações dissulfeto: cadeias A e B
  • Libertada pelas células beta pancreáticas

Regulação:

• Estimulação por:
  • Constituintes da refeição:
    • Glicose
    • Aminoácidos
    • Ácidos gordos livres
  • Hormonas entéricas:
    • Peptídeo 1 semelhante ao glucagon Glucagon A 29-amino acid pancreatic peptide derived from proglucagon which is also the precursor of intestinal glucagon-like peptides. Glucagon is secreted by pancreatic alpha cells and plays an important role in regulation of blood glucose concentration, ketone metabolism, and several other biochemical and physiological processes. Gastrointestinal Secretions ( GLP-1 GLP-1 A peptide of 36 or 37 amino acids that is derived from proglucagon and mainly produced by the intestinal l cells. Glp-1(1-37 or 1-36) is further n-terminally truncated resulting in glp-1(7-37) or glp-1-(7-36) which can be amidated. These glp-1 peptides are known to enhance glucose-dependent insulin release, suppress glucagon release and gastric emptying, lower blood glucose, and reduce food intake. Insulinomas, pela sigla em inglês)
    • Polipeptídeo inibidor gástrico ( GIP GIP A gastrointestinal peptide hormone of about 43-amino acids. It is found to be a potent stimulator of insulin secretion and a relatively poor inhibitor of gatsric acid secretion. Gastrointestinal Neural and Hormonal Signaling, pela sigla em inglês, também conhecido como polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose)
    • Colecistoquinina
  • Agonistas neurais:
    • Estimulação do recetor beta adrenérgico via noradrenalina
    • Acetilcolina
    • Polipeptídeo intestinal vasoativo ( VIP VIP A highly basic, 28 amino acid neuropeptide released from intestinal mucosa. It has a wide range of biological actions affecting the cardiovascular, gastrointestinal, and respiratory systems and is neuroprotective. It binds special receptors. Gastrointestinal Neural and Hormonal Signaling, pela sigla em inglês)
• Inibição por:
  • Estimulação do recetor alfa adrenérgico via noradrenalina
  • Somatostatina

Libertação:

1. A glicose entra nas células beta.
2. Produção de ATP a partir do metabolismo da glicose
3. Fecho dos canais de K sensíveis a ATP
4. Despolarização da célula beta
5. Influxo de cálcio ( Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts)) devido à abertura do canal de Ca CA Condylomata acuminata are a clinical manifestation of genital HPV infection. Condylomata acuminata are described as raised, pearly, flesh-colored, papular, cauliflower-like lesions seen in the anogenital region that may cause itching, pain, or bleeding. Condylomata Acuminata (Genital Warts) dependente de voltagem
6. Exocitose de insulina e peptídeo C

Função:

• ↑ Captação de glicose no músculo esquelético e tecido adiposo via transportador de glicose tipo 4 (GLUT4, pela sigla em inglês, um transportador dependente de insulina)
• ↑ Síntese de glicogénio
• ↑ Síntese proteica e ↓ proteólise
• ↑ Síntese de triglicerídeos e ↓ lipólise
• ↓ Gliconeogénese e glicogenólise
• ↓ Libertação de glucagon Glucagon A 29-amino acid pancreatic peptide derived from proglucagon which is also the precursor of intestinal glucagon-like peptides. Glucagon is secreted by pancreatic alpha cells and plays an important role in regulation of blood glucose concentration, ketone metabolism, and several other biochemical and physiological processes. Gastrointestinal Secretions

Fisiopatologia dos insulinomas Insulinomas An insulinoma is a type of functional neuroendocrine tumor that manifests with hypoglycemia due to autologous secretion of insulin. It more commonly presents as a solitary benign tumor but can sometimes be associated with MEN type 1 (MEN1). Patients present with fasting hypoglycemia, which may manifest as episodes of diaphoresis, palpitations, tremor, and confusion. Insulinomas

• Os insulinomas Insulinomas An insulinoma is a type of functional neuroendocrine tumor that manifests with hypoglycemia due to autologous secretion of insulin. It more commonly presents as a solitary benign tumor but can sometimes be associated with MEN type 1 (MEN1). Patients present with fasting hypoglycemia, which may manifest as episodes of diaphoresis, palpitations, tremor, and confusion. Insulinomas são tumores neuroendócrinos funcionais que derivam das células dos ilhéus pancreáticos.
• Resulta na secreção de insulina de forma autónoma, mesmo quando a concentração de glicose plasmática é baixa
• Falha na supressão da insulina associada à inibição da síntese de glicose → hipoglicemia
• Ocorre uma resposta catecolaminérgica → sintomas
• ↓ Glicose cerebral → sintomas neuroglicopénicos

Apresentação Clínica

Geralmente os pacientes apresentam hipoglicemia em jejum, que pode se manifestar por episódios de ativação simpática e/ou distúrbios do sistema nervoso central.

• Sintomas de ativação simpática:
  • Tremor Tremor Cyclical movement of a body part that can represent either a physiologic process or a manifestation of disease. Intention or action tremor, a common manifestation of cerebellar diseases, is aggravated by movement. In contrast, resting tremor is maximal when there is no attempt at voluntary movement, and occurs as a relatively frequent manifestation of parkinson disease. Myotonic Dystrophies
  • Palidez
  • Ansiedade
  • Diaforese
  • Palpitações
• Sintomas neuroglicopénicos:
  • Confusão
  • Visão turva
  • Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia
  • Convulsões
  • Coma Coma Coma is defined as a deep state of unarousable unresponsiveness, characterized by a score of 3 points on the GCS. A comatose state can be caused by a multitude of conditions, making the precise epidemiology and prognosis of coma difficult to determine. Coma

Diagnóstico

Tríade de Whipple

Um conjunto de critérios que ajudam a sinalizar os sintomas de um indivíduo associados a hipoglicemia, presentes em pacientes com insulinoma Insulinoma A benign tumor of the pancreatic beta cells. Insulinoma secretes excess insulin resulting in hypoglycemia. Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PanNETs):

• ↓ Glicose sérica
• Sintomas de hipoglicemia
• Resolução dos sintomas após a administração de glicose

Avaliação laboratorial

Os seguintes resultados laboratoriais podem auxiliar no diagnóstico. Estes podem ser realizados durante uma avaliação em jejum de 48 ou 72 horas:

• ↓ Nível da glicose sérica
• ↑ Inapropriado da insulina sérica
• ↑ Peptídeo-C
• ↑ Pró-insulina
• Teste negativo para sulfonilureias

O teste genético para a síndrome MEN1 MEN1 A form of multiple endocrine neoplasia that is characterized by the combined occurrence of tumors in the parathyroid glands, the pituitary gland, and the pancreatic islets. The resulting clinical signs include hyperparathyroidism; hypercalcemia; hyperprolactinemia; cushing disease; gastrinoma; and zollinger-ellison syndrome. This disease is due to loss-of-function of the men1 gene, a tumor suppressor gene on chromosome 11 (locus: 11q13). Multiple Endocrine Neoplasia pode ser realizado em:

• Pacientes jovens
• História familiar ou pessoal de outras endocrinopatias

Imagiologia

Os seguintes exames de imagem são úteis para localizar o insulinoma Insulinoma A benign tumor of the pancreatic beta cells. Insulinoma secretes excess insulin resulting in hypoglycemia. Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PanNETs) e planeamento pré-operatório:

• TC ou RM abdominal:
  • Pode detetar 70%–85% dos insulinomas Insulinomas An insulinoma is a type of functional neuroendocrine tumor that manifests with hypoglycemia due to autologous secretion of insulin. It more commonly presents as a solitary benign tumor but can sometimes be associated with MEN type 1 (MEN1). Patients present with fasting hypoglycemia, which may manifest as episodes of diaphoresis, palpitations, tremor, and confusion. Insulinomas
  • Achados:
    • Massa pequena e sólida
    • Realce com contraste
• Medicina nuclear: utilizar se ausência de alterações em exame de imagem convencional
• Endoscopia digestiva alta (EDA) com ecografia endoscópica do pâncreas:
  • Invasiva
  • Pode ser utilizada se TC e RM sem alterações, mas permanece uma alta suspeita

Tratamento

Resseção cirúrgica

A remoção do insulinoma Insulinoma A benign tumor of the pancreatic beta cells. Insulinoma secretes excess insulin resulting in hypoglycemia. Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PanNETs) é o tratamento de escolha e proporciona uma taxa de cura favorável.

Para tumores ressecáveis (dependendo do número e localização do tumor Tumor Inflammation):

• Apresenta o prognóstico mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome favorável
• Enucleação de tumores solitários
• Pancreatectomia distal parcial
• Pancreatectomia total
• Procedimento de Whipple

Para doença metastática hepática:

• Resseção
• Crioterapia
• Ablação por radiofrequência
• Embolização

Tratamento médico

Podem ser utilizados fármacos para prevenir hipoglicemia sintomática, se o insulinoma Insulinoma A benign tumor of the pancreatic beta cells. Insulinoma secretes excess insulin resulting in hypoglycemia. Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PanNETs) for irressecável ou o paciente for um mau candidato cirúrgico.

• Diazóxido:
  • Ativador do canal de potássio
  • Inibe a secreção de insulina
• Octreótido:
  • Análogo da somatostatina
  • Tratamento de 2.ª linha após o diazóxido
  • Consegue inibir a secreção de:
    • Insulina
    • Glucagon Glucagon A 29-amino acid pancreatic peptide derived from proglucagon which is also the precursor of intestinal glucagon-like peptides. Glucagon is secreted by pancreatic alpha cells and plays an important role in regulation of blood glucose concentration, ketone metabolism, and several other biochemical and physiological processes. Gastrointestinal Secretions
    • Gastrina

Diagnóstico Diferencial

• Hipoglicemia factícia: pode resultar da autoadministração exógena de insulina. A hipoglicemia factícia é frequentemente observada em profissionais de saúde que apresentam sintomas de hipoglicemia. Ao contrário dos insulinomas Insulinomas An insulinoma is a type of functional neuroendocrine tumor that manifests with hypoglycemia due to autologous secretion of insulin. It more commonly presents as a solitary benign tumor but can sometimes be associated with MEN type 1 (MEN1). Patients present with fasting hypoglycemia, which may manifest as episodes of diaphoresis, palpitations, tremor, and confusion. Insulinomas, uma análise laboratorial revelará baixos níveis de peptídeo C e pró-insulina, apesar dos altos níveis de insulina. A abordagem inclui a correção da hipoglicemia e tratamento psiquiátrico.
• Toxicidade por sulfonilureias: pode ocorrer em pacientes que não se alimentam ou que apresentam insuficiência renal. Os pacientes apresentarão hipoglicemia. Ao contrário dos insulinomas Insulinomas An insulinoma is a type of functional neuroendocrine tumor that manifests with hypoglycemia due to autologous secretion of insulin. It more commonly presents as a solitary benign tumor but can sometimes be associated with MEN type 1 (MEN1). Patients present with fasting hypoglycemia, which may manifest as episodes of diaphoresis, palpitations, tremor, and confusion. Insulinomas, o teste da sulfonilureia sérica será positivo. O tratamento inclui a remoção do agente causador e tratamento da hipoglicemia.
• Hipoglicemia hiperinsulinémica persistente da infância (HHPI): causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de hipoglicemia persistente em recém-nascidos e lactentes, causada por mutações que envolvem diferentes proteínas, provocando a desregulação da libertação de insulina. Uma análise laboratorial mostrará níveis inapropriadamente detetáveis de insulina e peptídeo C, baixos níveis de beta-hidroxibutirato e ácidos gordos livres e uma resposta glicémica ao glucagon Glucagon A 29-amino acid pancreatic peptide derived from proglucagon which is also the precursor of intestinal glucagon-like peptides. Glucagon is secreted by pancreatic alpha cells and plays an important role in regulation of blood glucose concentration, ketone metabolism, and several other biochemical and physiological processes. Gastrointestinal Secretions. São frequentemente realizados testes Testes Gonadal Hormones genéticos. O tratamento pode incluir diazóxido, octreótido ou cirurgia.
• Hipoglicemia autoimune: ocorre em pacientes que apresentam autoanticorpos contra a insulina endógena ou recetor de insulina, o que resulta em hipoglicemia. A deteção dos anticorpos contra a insulina fornecerá o diagnóstico. Esta condição é controlada com refeições pequenas e frequentes; corticosteróides; e, em casos graves, plasmaferese.