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Insuficiência Suprarrenal e Doença de Addison

A insuficiência suprarrenal (IA, pela sigla em inglês) é a produção inadequada de hormonas adrenocorticais: glicocorticoides, mineralocorticoides e androgénios adrenais. A IA primária, também denominada doença de Addison, é causada por um distúrbio da glândula adrenal (doença autoimune, infeções e malignidade, entre outras). A insuficiência suprarrenal também pode ocorrer devido à diminuição da produção da hormona adrenocorticotrófica (ACTH, pela sigla em inglês) por doença na glândula pituitária (secundária) ou distúrbios hipotalâmicos e por terapêutica prolongada com glicocorticoides (terciária). O diagnóstico é feito pela demonstração de hipocortisolismo (através da medição dos níveis de cortisol e ACTH e do teste de estimulação da ACTH) e determinação da etiologia (autoanticorpos suprarrenais, imagem). A reposição de glicocorticoides é necessária em todas as formas de IA. Além disso, na IA primária, são administrados mineralocorticoides para prevenir a depleção de volume, a perda de sal e a hipercalemia. A crise suprarrenal é uma emergência médica; o tratamento requer hidratação IV imediata e administração de glicocorticoides IV, sem esperar pelos doseamentos hormonais iniciais.

Última atualização: 13 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A insuficiência suprarrenal (IA, pela sigla em inglês) é a deficiência na produção suprarrenal de glicocorticoides, androgénios suprarrenal e mineralocorticoides.

Formas de insuficiência suprarrenal

  • Primária (doença de Addison): disfunção ou destruição do córtex suprarrenal
  • Secundária: condições que causam défice na secreção da hormona adrenocorticotrófica hipofisária (ACTH, pela sigla em inglês)
  • Terciária: condições que causam défice na secreção hipotalâmica da hormona libertadora de corticotropina (CRH, pela sigla em inglês)

Epidemiologia

  • Incidência anual: 4-6 casos por milhão de pessoas
  • A IA secundária é mais comum do que os distúrbios suprarrenais primários.
  • A IA autoimune afeta as mulheres com mais frequência do que os homens.
  • A maioria dos doentes é diagnosticado na 6ª década de vida.
Adrenal insufficiency - addison's disease

Glândulas suprarrenais (ou adrenais):
Glândulas pequenas, triangulares que se situam sobre os rins (suprarenais)

Imagem por Lecturio.

Etiologia

Etiologia da insuficiência suprarrenal primária

  • Autoimune:
    • Esporádica
    • Síndrome poliendócrina autoimune tipo I (síndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy) (poliendocrinopatia autoimune, candidíase, distrofia ectodérmica)):
      • Doença de Addison
      • Candidíase mucocutânea crónica
      • Hipoparatiroidismo
      • Insuficiência gonadal primária
      • Hipoplasia do esmalte dentário
      • Distrofia das unhas
    • Síndrome poliendócrina autoimune tipo II:
      • Doença de Addison
      • Hipotiroidismo primário
      • Hipogonadismo primário
      • Diabetes mellitus tipo 1
      • Anemia perniciosa
      • Vitiligo
      • Doença celíaca
  • Infeções:
    • Tuberculose
    • Infeções fúngicas (coccidioidomicose, histoplasmose)
    • Citomegalovírus
    • VIH
  • Infiltrações:
    • Sarcoidose
    • Amiloidose
    • Hemocromatose
  • Malignidades:
    • Metástases
    • Linfoma
  • Hemorragia intra-adrenal (síndrome de Waterhouse-Friderichsen) após septicemia meningocócica
  • Adrenoleucodistrofias
  • Hiperplasia suprarrenal congénita
  • Síndromes de resistência à ACTH (resistência familiar aos glicocorticoides)
  • Adrenalectomia bilateral
  • Induzida por fármacos (e.g., mitotano, cetoconazol, etomidato, suramina, aminoglutetimida)

Etiologia da insuficiência suprarrenal secundária e terciária

Consequências da disfunção do hipotálamo e da hipófise:

  • Secundária:
    • Hipopituitarismo
      • Tumores hipofisários e cirurgias
      • Doença granulomatosa (tuberculose, sarcoide, granuloma eosinofílico)
      • Enfarte hipofisário pós-parto (síndrome de Sheehan)
    • Défice isolado de ACTH:
      • Hipofisite linfocítica (ausência seletiva de corticotrofos)
      • Mutações do gene POMC
      • Mutações do gene TPIT
    • Défice familiar de globulina de ligação ao cortisol
  • Terciária:
    • Uso prolongado de altas doses de glicocorticoides
    • Efeito do tratamento da síndrome de Cushing:
      • A elevação crónica de glicocorticoides (e.g., por efeito tumoral) suprime o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
      • O doente apresenta, ainda, baixos níveis de cortisol (devido à supressão crónica) até um ano após a cirurgia e necessita de terapêutica com glicocorticoides.

Fisiopatologia

Regulação hormonal

  • Eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HPA):
    • O hipotálamo secreta CRH → libertação de ACTH da hipófise anterior
    • Libertação de ACTH:
      • Assim como a CRH, a libertação é pulsátil, seguindo o ritmo circadiano.
      • ↑ Nas primeiras horas da manhã (antes de acordar), com níveis de pico pela manhã (aproximadamente 8h30min) e ↓ à noite
    • Glândula suprarrenal (córtex):
      • A ACTH estimula principalmente a zona fasciculada (cortisol) e a zona reticular (androgénios).
      • A zona glomerulosa (aldosterona) é regulada principalmente pelo sistema renina-angiotensina e pelos níveis de potássio.
  • Cortisol:
    • Efeitos metabólicos:
      • ↓ Captação de glicose pelas células e ↑ gliconeogénese
      • ↑ Lipólise → libertação de ácidos gordos na circulação
      • ↓ Armazenamento de proteínas → miopatia, reabsorção óssea
    • ↑ Sensibilidade do músculo liso (vasculatura) às catecolaminas e à angiotensina II (produzindo ↑ pressão arterial)
    • Ações anti-inflamatórias:
      • Apoptose de células T
      • ↓ Produção de anticorpos
      • ↓ Migração de neutrófilos
  • Androgénios:
    • A dehidroepiandrosterona (DHEA, pela sigla em inglês) e o sulfato de DHEA (DHEA-S) são os androgénios secretados em maiores quantidades.
    • DHEA:
      • Atividade androgénica fraca
      • O precursor pode ser convertido perifericamente em androgénios mais potentes (e.g., testosterona) e estrogénios (e.g., estradiol).
      • Nos homens, os testículos são a principal fonte de androgénios.
  • Mineralocorticoides:
    • Regulação da reabsorção renal de sódio e água
    • Regulação da excreção de potássio

Insuficiência da suprarrenal

IA primária:

  • As manifestações surgem quando > 90% do córtex suprarrenal (zona glomerulosa, fasciculada e reticular) é destruído.
  • Hipocortisolismo, hipoaldosteronismo e hipoandrogenismo (os homens mantém a produção de androgénios pelos testículos)
  • ↑ ACTH compensatório:
    • Leva à hiperpigmentação
    • Tanto a ACTH como a hormona estimulante ɑ-melanina derivam da pró-opiomelanocortina (POMC, pela sigla em inglês) → estimulação dos melanócitos

IA secundária:

  • ↓ ACTH → hipocortisolismo e hipoandrogenismo
  • Produção de aldosterona preservada (porque a regulação primária é através do sistema renina-angiotensina)
  • Sem hiperpigmentação, porque a ACTH não está aumentada

IA terciária:

  • CRH → ↓ ACTH → hipocortisolismo e hipoandrogenismo
  • Produção de aldosterona preservada

Apresentação Clínica

Insuficiência suprrenal primária

  • Défice de glicocorticoides + mineralocorticoides +androgénios
  • Glicocorticoides:
    • Fadiga
    • Perda de peso/anorexia
    • Mialgia/dor nas articulações
    • Dor abdominal/diarreia
    • Hipotensão
    • Hipoglicemia
    • Hiponatremia (devido ao ↑ hormona antidiurética)
  • ↓ Mineralocorticoides:
    • Hipotensão
    • Vontade de consumir sal
    • Hipercalemia, hiponatremia
  • ↓ Androgénios:
    • ↓ Pêlos axilares e púbicos
    • Perda de libido
    • Amenorreia nas mulheres
  • Hiperpigmentação por ↑ ACTH

Insuficiência suprarrenal secundária e terciária

  • Défice de glicocorticoides + défice de androgénios
  • Produção de mineralocorticoides preservada
  • Sem hiperpigmentação

Crise adrenal

A crise adrenal é a descompensação aguda da função da suprarrenal, que pode ser desencadeada por outra doença, cirurgia, stress ou por aumento do processo de inativação dos glicocorticoides (hipertiroidismo).

Apresentação Clínica:

  • Choque hipovolémico (pela redução do volume e pelo défice de mineralocorticoides)
  • Pode simular um abdómen agudo (dor abdominal, náuseas, vómitos, febre)
  • Afundamento do nível de consciência, progredindo para coma

Diagnóstico

Exames iniciais para o hipocortisolismo

  • Cortisol sérico matinal:
    • Normal: 10–20 µg/dL
    • ≥ 18 µg/dL é um nível tranquilizador e prediz um teste de cosintropina normal.
    • Baixos níveis de cortisol (≤ 3 µg/dL): sugere fortemente IA
  • Níveis de ACTH:
    • Obter um nível basal simultaneamente com a obtenção do cortisol matinal:
      • ↑ ACTH: sugere IA primária
      • ↓ Ou ACTH normal: sugere IA secundária/terciária
  • Exame padrão de estimulação com ACTH em alta dose:
    • Obter o nível de cortisol basal e de ACTH.
    • Administrar 250 µg de ACTH (1-24)/cosintropina IV ou IM e medir as concentrações de cortisol sérico aos 30 e aos 60 minutos
    • Baixos níveis de cortisol (< 18–20 µg/dL) após os 30 e os 60 minutos indicam a presença de IA.
      • IA primária: confirmada se ↑ ACTH basal
      • IA secundária: confirmada se ACTH basal normal baixa ou ↓
  • Os níveis basais de renina, aldosterona e eletrólitos ajudam na interpretação, especialmente na IA primária.
Tabela: Exames iniciais para diagnosticar insuficiência suprarrenal primária, secundária e terciária
IA primária IA secundária ou terciária
Cortisol matinal
ACTH ↓ ou normal
Concentração de renina Normal
Aldosterona Normal
Eletrólitos
  • ↑ potássio (hipercalemia)
  • ↓ sódio (hiponatremia)
  • Potássio normal
  • ↓ Sódio (a hiponatremia e aumento do volume intravascular podem ser decorrentes do aumento “inapropriado” da secreção de vasopressina/SIADH)
Teste de estimulação da ACTH Sem aumento do cortisol Aumento do cortisol*
IA, pela sigla em inglês: insuficiência suprarrenal
ACTH, pela sigla em inglês: hormona adrenocorticotrófica
*Na insuficiência suprarrenal secundária/terciária prolongada, a diminuição crónica da ACTH leva à atrofia da suprarrenal (baixos níveis de cortisol). Isso resulta na diminuição ou ausência de aumento do cortisol.

Exames adicionais para avaliação da função hipotalâmica-hipofisária-adrenal

Realizados quando os exames iniciais apresentam resultados indeterminados

  • Teste da metirapona:
    • A metirapona bloqueia a conversão de 11-desoxicortisol em cortisol.
    • Administração oral de metirapona, seguida de obtenção de 11-desoxicortisol e cortisol após as 24 horas
    • IA primária: ↑ ACTH, mas sem aumento de 11-desoxicortisol e cortisol
    • IA secundária/terciária: ACTH baixa, sem aumento de 11-desoxicortisol e cortisol
  • Teste de hipoglicemia induzida pela insulina:
    • A insulina causa ↓ glicose, que por sua vez, desencadeia a secreção de cortisol em circunstâncias normais.
    • Injeção de insulina.
    • Medem-se de forma intervalada a glicose, a ACTH e o cortisol.
    • IA primária: ↑ ACTH sem aumento do cortisol, apesar da hipoglicemia
    • IA secundária: ↑ inadequado do cortisol e da ACTH perante o início da hipoglicemia
    • Contraindicado se doenças cardiovasculares e se convulsões
  • O teste da hormona libertadora de corticotropina diferencia a insuficiência suprarrenal secundária da terciária.
    • IA secundária: sem resposta à ACTH
    • IA terciária: ↑ resposta à ACTH
    • Não faz diferença na terapêutica

Diagnóstico etiológico

Na suspeita de IA primária:

  • Rever fármacos (descartar IA induzida por fármacos).
  • Anticorpos adrenocorticais ou anticorpos contra a 21-hidroxilase:
    • Adrenalite autoimune
    • Síndrome poliendócrina autoimune (prossiguir com outros exames para pesquisa de hipoparatiroidismo, diabetes, doença tiroideia)
  • Ácidos gordos plasmáticos de cadeia muito longa (VLCFAs, pela sigla em inglês):
    • Em doentes do sexo masculino com doença de Addison isolada e autoanticorpos negativos
    • Elevados na adrenoleucodistrofia (é necessário exame genético)
  • Em crianças nas quais a IA se apresenta na infância ou infância:
    • 17-hidroxiprogesterona sérica (17-OHP)
    • rastreio neonatal de rotina
  • TC das glândulas suprarrenais:
    • Adrenalite tuberculosa: calcificações pontuais na doença tardia
    • Pode detetar malignidade, como linfoma e metástases suprarrenais
    • Infiltração suprarrenal (sarcoidose, amiloidose, hemocromatose)
    • Hemorragia suprarrenal

Na suspeita de IA secundária/terciária:

  • Investigação de hipopituitarismo (e.g., hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês))
  • RMN do hipotálamo e da glândula hipofisária
Hemorragias adrenais bilaterais

TC com hemorragia suprarrenal:
Imagem contrastada do abdómen e da pelve a demonstrar hemorragia suprarrenal bilateral (setas amarelas) num doente com sépsis

Imagem: “Bilateral adrenal hemorrhages” por Jahanzaib Khwaja. Licença: CC BY 4.0

Tratamento

Insuficiência suprarrenal crónica

IA primária:

  • Reposição de glicocorticoides:
    • Hidrocortisona oral (em 2 a 3 doses divididas para simular o ritmo diurno)
    • Situações de stress requerem altas doses (e.g., cirurgia, infeção).
  • Reposição de mineralocorticoides:
    • Prevenção de hipercalemia, perda de líquidos e de sódio
    • Fludrocortisona diariamente
    • Aumentar a dose se clima quente devido à perda de sal pela transpiração
    • Monitorizar a PA, os eletrólitos, a renina
  • Reposição de androgénios suprarrenais:
    • Nas mulheres, a glândula suprarrenal é a principal fonte de androgénios.
    • A DHEA pode melhorar a perda de libido e/ou os baixos níveis de energia em mulheres.
  • As causas subjacentes devem ser tratadas (e.g., ressecção de tumores, antibióticos se infeções).

IA secundária e terciária:

  • Reposição de glicocorticoides:
    • Semelhante à IA primária
    • A ACTH não é usada para monitorização e titulação da dose de glicocorticoide
  • A reposição mineralocorticoide raramente é necessária
  • Reposição de outras hormonas da hipófise anterior, se indicado

Crise adrenal

  • A IA aguda é uma emergência com risco de vida!
  • A suspeita clínica de crise adrenal requer terapêutica imediata antes mesmo do diagnóstico ser estabelecido.
  • Colhe-se o cortisol e os eletrólitos séricos e administra-se o tratamento.
  • Em alguns casos, são colhidas amostras de sangue para possíveis testes posteriores (ACTH, renina, aldosterona) se o cortisol inicial sugerir IA.
  • O défice de aldosterona/mineralocorticoide leva a:
    • Perdas de sódio (↓ Na+)
    • Retenção de iões carregados positivamente (↑ K+ e H+ ) → hipercalemia e acidose metabólica sem gap aniónico
  • Tratamento inicial:
    • Ressuscitação com fluido IV (evitar solução hipotónica, que pode agravar a hiponatremia)
    • Colher sangue (cortisol sérico, ACTH, aldosterona, renina e bioquímica)
    • Hidrocortisona IV (tem atividade mineralocorticoide): bólus de 100 mg, depois 50 mg a cada 6 horas
    • Alternativas:
      • Prednisolona
      • Prednisona
      • Dexametasona
    • Tratar a hipoglicemia.
  • Procurar a condição subjacente e tratar de acordo.

Relevância Clínica

  • Hipopituitarismo: défice de hormonas hipofisárias, resultante de uma doença da glândula hipofisária (frequentemente tumores), mas pode surgir de disfunção hipotalâmica: o lobo anterior produz a hormona de crescimento, hormona folículo-estimulante, hormona luteinizante, TSH, ACTH e prolactina. A perda da hormona antidiurética e da ocitocina ocorre resultado de dano do lobo posterior. O diagnóstico é realizdo através da medição dos níveis hormonais, de testes de provocação e de imagens cerebrais. O tratamento é a reposição hormonal.
  • Síndrome de secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH, pela sigla em inglês): distúrbio que cursa com alterações da excreção de água, devido à incapacidade em suprimir a secreção de ADH/vasopressina: este distúrbio pode ser causado por doença, fármacos, secreção ectópica neoplásica ou causas hereditárias (SIADH nefrogénica). A SIADH também ocorre se défice de cortisol. A perda de cortisol resulta na ausência de feedback negativo sobre a secreção de ADH, aumentando a concentração da mesma. O cortisol baixo desencadeia, também, o aumento da CRH, um secretagogo da ADH. Podem ser encontradas hiponatremia e hipoosmolalidade. O tratamento depende da etiologia subjacente.
  • Hiperplasia suprarrenal congénita (CAH, pela sigla em inglês): doença hereditária autossómica recessiva, caracterizada por um défice enzimático que prejudica a produção das hormonas suprarrenais, o que leva à sobreprodução da hormona precursora: 95% da CAH é causada pela ausência da enzima 21-hidroxilase, levando à incapacidade de produção do cortisol, sendo muitas vezes acompanhada de perda de sal. As mulheres exibem genitália atípica devido aos efeitos virilizantes (aumento de androgénios pela hiperplasia). O rastreio neonatal é realizado pela medição da 17-OHP (elevada). O tratamento é realizado com glicocorticoides e mineralocorticoides.
  • Adrenoleucodistrofia: distúrbio genético raro, ligado ao X, causado por uma mutação no gene ABCD1, associada à acumulação de VLCFAs: Esta acumulação causa a destruição da bainha de mielina dos nervos, do córtex da suprarrenal e dos testículos. As crianças têm dificuldades de aprendizagem, problemas de comportamento e quadriparésia. A adrenoleucodistrofia pode apresentar-se na idade adulta, com adultos jovens a apresentar disfunção medular e gonadal. A insuficiência suprarrenal é uma das manifestações. O diagnóstico é realizado através de um painel VLCFA. As opções de tratamento incluem terapêutica com glicocorticoides, transplante de células hematopoiéticas e intervenções de suporte.

Referências

  1. Angelousi A, Margioris A, Tsatsanis C. (2020) ACTH actions on the adrenals. EndoText. Retrieved March 7, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279118/
  2. Arlt W (2018). Disorders of the adrenal cortex. Jameson J, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J (Eds.),  Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. McGraw-Hill.
  3. Carroll TB, Aron DC, Findling JW, Tyrrell J. (2017). Glucocorticoids and adrenal androgens. Gardner DG, Shoback D (Eds.),  Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 10th ed. McGraw-Hill.
  4. Nieman L. (2021) Causes of secondary and tertiary adrenal insufficiency in adults. UpToDate. Retrieved March 3, 2021, https://www.uptodate.com/contents/causes-of-primary-adrenal-insufficiency-addisons-disease
  5. Nieman L. (2020) Causes of primary adrenal insufficiency (Addison’s disease). UpToDate. Retrieved March 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/causes-of-primary-adrenal-insufficiency-addisons-disease
  6. Nicolaides N, Chrousos G, Charmandari E. (2017) Adrenal insufficiency. Endotext. Retrieved March 3, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279083/

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