Insuficiência Suprarrenal e Doença de Addison

Descrição Geral

Definição

A insuficiência suprarrenal (IA, pela sigla em inglês) é a deficiência na produção suprarrenal de glicocorticoides, androgénios suprarrenal e mineralocorticoides.

Formas de insuficiência suprarrenal

• Primária (doença de Addison): disfunção ou destruição do córtex suprarrenal
• Secundária: condições que causam défice na secreção da hormona adrenocorticotrófica hipofisária (ACTH, pela sigla em inglês)
• Terciária: condições que causam défice na secreção hipotalâmica da hormona libertadora de corticotropina (CRH, pela sigla em inglês)

Epidemiologia

• Incidência anual: 4-6 casos por milhão de pessoas
• A IA secundária é mais comum do que os distúrbios suprarrenais primários.
• A IA autoimune afeta as mulheres com mais frequência do que os homens.
• A maioria dos doentes é diagnosticado na 6ª década de vida.

Etiologia

Etiologia da insuficiência suprarrenal primária

• Autoimune:
  • Esporádica
  • Síndrome poliendócrina autoimune tipo I (síndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy) (poliendocrinopatia autoimune, candidíase, distrofia ectodérmica)):
    • Doença de Addison
    • Candidíase mucocutânea crónica
    • Hipoparatiroidismo
    • Insuficiência gonadal primária
    • Hipoplasia do esmalte dentário
    • Distrofia das unhas
  • Síndrome poliendócrina autoimune tipo II:
    • Doença de Addison
    • Hipotiroidismo primário
    • Hipogonadismo primário
    • Diabetes mellitus tipo 1
    • Anemia perniciosa
    • Vitiligo
    • Doença celíaca
• Infeções:
  • Tuberculose
  • Infeções fúngicas (coccidioidomicose, histoplasmose)
  • Citomegalovírus
  • VIH
• Infiltrações:
  • Sarcoidose
  • Amiloidose
  • Hemocromatose
• Malignidades:
  • Metástases
  • Linfoma
• Hemorragia intra-adrenal (síndrome de Waterhouse-Friderichsen) após septicemia meningocócica
• Adrenoleucodistrofias
• Hiperplasia suprarrenal congénita
• Síndromes de resistência à ACTH (resistência familiar aos glicocorticoides)
• Adrenalectomia bilateral
• Induzida por fármacos (e.g., mitotano, cetoconazol, etomidato, suramina, aminoglutetimida)

Etiologia da insuficiência suprarrenal secundária e terciária

Consequências da disfunção do hipotálamo e da hipófise:

• Secundária:
  • Hipopituitarismo
    • Tumores hipofisários e cirurgias
    • Doença granulomatosa (tuberculose, sarcoide, granuloma eosinofílico)
    • Enfarte hipofisário pós-parto (síndrome de Sheehan)
  • Défice isolado de ACTH:
    • Hipofisite linfocítica (ausência seletiva de corticotrofos)
    • Mutações do gene POMC
    • Mutações do gene TPIT
  • Défice familiar de globulina de ligação ao cortisol
• Terciária:
  • Uso prolongado de altas doses de glicocorticoides
  • Efeito do tratamento da síndrome de Cushing:
    • A elevação crónica de glicocorticoides (e.g., por efeito tumoral) suprime o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
    • O doente apresenta, ainda, baixos níveis de cortisol (devido à supressão crónica) até um ano após a cirurgia e necessita de terapêutica com glicocorticoides.

Fisiopatologia

Regulação hormonal

• Eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HPA):
  • O hipotálamo secreta CRH → libertação de ACTH da hipófise anterior
  • Libertação de ACTH:
    • Assim como a CRH, a libertação é pulsátil, seguindo o ritmo circadiano.
    • ↑ Nas primeiras horas da manhã (antes de acordar), com níveis de pico pela manhã (aproximadamente 8h30min) e ↓ à noite
  • Glândula suprarrenal (córtex):
    • A ACTH estimula principalmente a zona fasciculada (cortisol) e a zona reticular (androgénios).
    • A zona glomerulosa (aldosterona) é regulada principalmente pelo sistema renina-angiotensina e pelos níveis de potássio.
• Cortisol:
  • Efeitos metabólicos:
    • ↓ Captação de glicose pelas células e ↑ gliconeogénese
    • ↑ Lipólise → libertação de ácidos gordos na circulação
    • ↓ Armazenamento de proteínas → miopatia, reabsorção óssea
  • ↑ Sensibilidade do músculo liso (vasculatura) às catecolaminas e à angiotensina II (produzindo ↑ pressão arterial)
  • Ações anti-inflamatórias:
    • Apoptose de células T
    • ↓ Produção de anticorpos
    • ↓ Migração de neutrófilos
• Androgénios:
  • A dehidroepiandrosterona (DHEA, pela sigla em inglês) e o sulfato de DHEA (DHEA-S) são os androgénios secretados em maiores quantidades.
  • DHEA:
    • Atividade androgénica fraca
    • O precursor pode ser convertido perifericamente em androgénios mais potentes (e.g., testosterona) e estrogénios (e.g., estradiol).
    • Nos homens, os testículos são a principal fonte de androgénios.
• Mineralocorticoides:
  • Regulação da reabsorção renal de sódio e água
  • Regulação da excreção de potássio

Insuficiência da suprarrenal

IA primária:

• As manifestações surgem quando > 90% do córtex suprarrenal (zona glomerulosa, fasciculada e reticular) é destruído.
• Hipocortisolismo, hipoaldosteronismo e hipoandrogenismo (os homens mantém a produção de androgénios pelos testículos)
• ↑ ACTH compensatório:
  • Leva à hiperpigmentação
  • Tanto a ACTH como a hormona estimulante ɑ-melanina derivam da pró-opiomelanocortina (POMC, pela sigla em inglês) → estimulação dos melanócitos

IA secundária:

• ↓ ACTH → hipocortisolismo e hipoandrogenismo
• Produção de aldosterona preservada (porque a regulação primária é através do sistema renina-angiotensina)
• Sem hiperpigmentação, porque a ACTH não está aumentada

IA terciária:

• ↓ CRH → ↓ ACTH → hipocortisolismo e hipoandrogenismo
• Produção de aldosterona preservada

Apresentação Clínica

Insuficiência suprrenal primária

• Défice de glicocorticoides + mineralocorticoides +androgénios
• ↓ Glicocorticoides:
  • Fadiga
  • Perda de peso/anorexia
  • Mialgia/dor nas articulações
  • Dor abdominal/diarreia
  • Hipotensão
  • Hipoglicemia
  • Hiponatremia (devido ao ↑ hormona antidiurética)
• ↓ Mineralocorticoides:
  • Hipotensão
  • Vontade de consumir sal
  • Hipercalemia, hiponatremia
• ↓ Androgénios:
  • ↓ Pêlos axilares e púbicos
  • Perda de libido
  • Amenorreia nas mulheres
• Hiperpigmentação por ↑ ACTH

Insuficiência suprarrenal secundária e terciária

• Défice de glicocorticoides + défice de androgénios
• Produção de mineralocorticoides preservada
• Sem hiperpigmentação

Crise adrenal

A crise adrenal é a descompensação aguda da função da suprarrenal, que pode ser desencadeada por outra doença, cirurgia, stress ou por aumento do processo de inativação dos glicocorticoides (hipertiroidismo).

Apresentação Clínica:

• Choque hipovolémico (pela redução do volume e pelo défice de mineralocorticoides)
• Pode simular um abdómen agudo (dor abdominal, náuseas, vómitos, febre)
• Afundamento do nível de consciência, progredindo para coma

Diagnóstico

Exames iniciais para o hipocortisolismo

• Cortisol sérico matinal:
  • Normal: 10–20 µg/dL
  • ≥ 18 µg/dL é um nível tranquilizador e prediz um teste de cosintropina normal.
  • Baixos níveis de cortisol (≤ 3 µg/dL): sugere fortemente IA
• Níveis de ACTH:
  • Obter um nível basal simultaneamente com a obtenção do cortisol matinal:
    • ↑ ACTH: sugere IA primária
    • ↓ Ou ACTH normal: sugere IA secundária/terciária
• Exame padrão de estimulação com ACTH em alta dose:
  • Obter o nível de cortisol basal e de ACTH.
  • Administrar 250 µg de ACTH (1-24)/cosintropina IV ou IM e medir as concentrações de cortisol sérico aos 30 e aos 60 minutos
  • Baixos níveis de cortisol (< 18–20 µg/dL) após os 30 e os 60 minutos indicam a presença de IA.
    • IA primária: confirmada se ↑ ACTH basal
    • IA secundária: confirmada se ACTH basal normal baixa ou ↓
• Os níveis basais de renina, aldosterona e eletrólitos ajudam na interpretação, especialmente na IA primária.

Exames adicionais para avaliação da função hipotalâmica-hipofisária-adrenal

Realizados quando os exames iniciais apresentam resultados indeterminados

• Teste da metirapona:
  • A metirapona bloqueia a conversão de 11-desoxicortisol em cortisol.
  • Administração oral de metirapona, seguida de obtenção de 11-desoxicortisol e cortisol após as 24 horas
  • IA primária: ↑ ACTH, mas sem aumento de 11-desoxicortisol e cortisol
  • IA secundária/terciária: ACTH baixa, sem aumento de 11-desoxicortisol e cortisol
• Teste de hipoglicemia induzida pela insulina:
  • A insulina causa ↓ glicose, que por sua vez, desencadeia a secreção de cortisol em circunstâncias normais.
  • Injeção de insulina.
  • Medem-se de forma intervalada a glicose, a ACTH e o cortisol.
  • IA primária: ↑ ACTH sem aumento do cortisol, apesar da hipoglicemia
  • IA secundária: ↑ inadequado do cortisol e da ACTH perante o início da hipoglicemia
  • Contraindicado se doenças cardiovasculares e se convulsões
• O teste da hormona libertadora de corticotropina diferencia a insuficiência suprarrenal secundária da terciária.
  • IA secundária: sem resposta à ACTH
  • IA terciária: ↑ resposta à ACTH
  • Não faz diferença na terapêutica

Diagnóstico etiológico

Na suspeita de IA primária:

• Rever fármacos (descartar IA induzida por fármacos).
• Anticorpos adrenocorticais ou anticorpos contra a 21-hidroxilase:
  • Adrenalite autoimune
  • Síndrome poliendócrina autoimune (prossiguir com outros exames para pesquisa de hipoparatiroidismo, diabetes, doença tiroideia)
• Ácidos gordos plasmáticos de cadeia muito longa (VLCFAs, pela sigla em inglês):
  • Em doentes do sexo masculino com doença de Addison isolada e autoanticorpos negativos
  • Elevados na adrenoleucodistrofia (é necessário exame genético)
• Em crianças nas quais a IA se apresenta na infância ou infância:
  • 17-hidroxiprogesterona sérica (17-OHP)
  • rastreio neonatal de rotina
• TC das glândulas suprarrenais:
  • Adrenalite tuberculosa: calcificações pontuais na doença tardia
  • Pode detetar malignidade, como linfoma e metástases suprarrenais
  • Infiltração suprarrenal (sarcoidose, amiloidose, hemocromatose)
  • Hemorragia suprarrenal

Na suspeita de IA secundária/terciária:

• Investigação de hipopituitarismo (e.g., hormona estimulante da tiroide (TSH, pela sigla em inglês))
• RMN do hipotálamo e da glândula hipofisária

Tratamento

Insuficiência suprarrenal crónica

IA primária:

• Reposição de glicocorticoides:
  • Hidrocortisona oral (em 2 a 3 doses divididas para simular o ritmo diurno)
  • Situações de stress requerem altas doses (e.g., cirurgia, infeção).
• Reposição de mineralocorticoides:
  • Prevenção de hipercalemia, perda de líquidos e de sódio
  • Fludrocortisona diariamente
  • Aumentar a dose se clima quente devido à perda de sal pela transpiração
  • Monitorizar a PA, os eletrólitos, a renina
• Reposição de androgénios suprarrenais:
  • Nas mulheres, a glândula suprarrenal é a principal fonte de androgénios.
  • A DHEA pode melhorar a perda de libido e/ou os baixos níveis de energia em mulheres.
• As causas subjacentes devem ser tratadas (e.g., ressecção de tumores, antibióticos se infeções).

IA secundária e terciária:

• Reposição de glicocorticoides:
  • Semelhante à IA primária
  • A ACTH não é usada para monitorização e titulação da dose de glicocorticoide
• A reposição mineralocorticoide raramente é necessária
• Reposição de outras hormonas da hipófise anterior, se indicado

Crise adrenal

• A IA aguda é uma emergência com risco de vida!
• A suspeita clínica de crise adrenal requer terapêutica imediata antes mesmo do diagnóstico ser estabelecido.
• Colhe-se o cortisol e os eletrólitos séricos e administra-se o tratamento.
• Em alguns casos, são colhidas amostras de sangue para possíveis testes posteriores (ACTH, renina, aldosterona) se o cortisol inicial sugerir IA.
• O défice de aldosterona/mineralocorticoide leva a:
  • Perdas de sódio (↓ Na⁺)
  • Retenção de iões carregados positivamente (↑ K⁺ e H⁺ ) → hipercalemia e acidose metabólica sem gap aniónico
• Tratamento inicial:
  • Ressuscitação com fluido IV (evitar solução hipotónica, que pode agravar a hiponatremia)
  • Colher sangue (cortisol sérico, ACTH, aldosterona, renina e bioquímica)
  • Hidrocortisona IV (tem atividade mineralocorticoide): bólus de 100 mg, depois 50 mg a cada 6 horas
  • Alternativas:
    • Prednisolona
    • Prednisona
    • Dexametasona
  • Tratar a hipoglicemia.
• Procurar a condição subjacente e tratar de acordo.

Relevância Clínica

• Hipopituitarismo: défice de hormonas hipofisárias, resultante de uma doença da glândula hipofisária (frequentemente tumores), mas pode surgir de disfunção hipotalâmica: o lobo anterior produz a hormona de crescimento, hormona folículo-estimulante, hormona luteinizante, TSH, ACTH e prolactina. A perda da hormona antidiurética e da ocitocina ocorre resultado de dano do lobo posterior. O diagnóstico é realizdo através da medição dos níveis hormonais, de testes de provocação e de imagens cerebrais. O tratamento é a reposição hormonal.
• Síndrome de secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH, pela sigla em inglês): distúrbio que cursa com alterações da excreção de água, devido à incapacidade em suprimir a secreção de ADH/vasopressina: este distúrbio pode ser causado por doença, fármacos, secreção ectópica neoplásica ou causas hereditárias (SIADH nefrogénica). A SIADH também ocorre se défice de cortisol. A perda de cortisol resulta na ausência de feedback negativo sobre a secreção de ADH, aumentando a concentração da mesma. O cortisol baixo desencadeia, também, o aumento da CRH, um secretagogo da ADH. Podem ser encontradas hiponatremia e hipoosmolalidade. O tratamento depende da etiologia subjacente.
• Hiperplasia suprarrenal congénita (CAH, pela sigla em inglês): doença hereditária autossómica recessiva, caracterizada por um défice enzimático que prejudica a produção das hormonas suprarrenais, o que leva à sobreprodução da hormona precursora: 95% da CAH é causada pela ausência da enzima 21-hidroxilase, levando à incapacidade de produção do cortisol, sendo muitas vezes acompanhada de perda de sal. As mulheres exibem genitália atípica devido aos efeitos virilizantes (aumento de androgénios pela hiperplasia). O rastreio neonatal é realizado pela medição da 17-OHP (elevada). O tratamento é realizado com glicocorticoides e mineralocorticoides.
• Adrenoleucodistrofia: distúrbio genético raro, ligado ao X, causado por uma mutação no gene ABCD1, associada à acumulação de VLCFAs: Esta acumulação causa a destruição da bainha de mielina dos nervos, do córtex da suprarrenal e dos testículos. As crianças têm dificuldades de aprendizagem, problemas de comportamento e quadriparésia. A adrenoleucodistrofia pode apresentar-se na idade adulta, com adultos jovens a apresentar disfunção medular e gonadal. A insuficiência suprarrenal é uma das manifestações. O diagnóstico é realizado através de um painel VLCFA. As opções de tratamento incluem terapêutica com glicocorticoides, transplante de células hematopoiéticas e intervenções de suporte.