Insuficiencia Suprarrenal y Enfermedad de Addison

Descripción General

Definición

La insuficiencia suprarrenal es la deficiencia en la producción suprarrenal de glucocorticoides, andrógenos suprarrenales y mineralocorticoides.

Formas de Insuficiencia Suprarrenal

• Primaria (enfermedad de Addison): disfunción o destrucción de la corteza suprarrenal
• Secundaria: condiciones que causan una deficiencia en la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, por sus siglas en inglés) hipofisaria
• Terciaria: condiciones que causan deficiencia en la secreción hipotalámica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH, por sus siglas en inglés)

Epidemiología

• Incidencia anual: 4–6 casos por millón de personas
• La insuficiencia suprarrenal secundaria es más frecuente que los trastornos suprarrenales primarios.
• La insuficiencia suprarrenal autoinmune afecta más a las mujeres que a los hombres.
• La mayoría de los pacientes son diagnosticados en la sexta década de vida.

Etiología

Etiología de la insuficiencia suprarrenal primaria

• Autoinmune:
  • Esporádicamente
  • Síndrome poliendócrino autoinmune de tipo I (síndrome APECED (polendocrinopatía autoinmune, candidiasis, distrofia ectodérmica)):
    • Enfermedad de Addison
    • Candidiasis mucocutánea crónica
    • Hipoparatiroidismo
    • Insuficiencia gonadal primaria
    • Hipoplasia del esmalte dental
    • Distrofia ungueal
  • Síndrome poliendócrino autoinmune tipo II:
    • Enfermedad de Addison
    • Hipotiroidismo primario
    • Hipogonadismo primario
    • Diabetes mellitus tipo 1
    • Anemia perniciosa
    • Vitiligo
    • Enfermedad celíaca
• Infecciones:
  • Tuberculosis
  • Infecciones fúngicas (coccidioidomicosis, histoplasmosis)
  • Citomegalovirus
  • VIH
• Infiltraciones:
  • Sarcoidosis
  • Amiloide
  • Hemocromatosis
• Enfermedades malignas:
  • Metástasis
  • Linfoma
• Hemorragia intrasuprarrenal (síndrome de Waterhouse–Friderichsen) tras una septicemia meningocócica
• Adrenoleucodistrofias
• Hiperplasia suprarrenal congénita
• Síndromes de resistencia a la ACTH (resistencia familiar a los glucocorticoides)
• Adrenalectomía bilateral
• Inducido por medicamentos (e.g., mitotano, ketoconazol, etomidato, suramina, aminoglutetimida)

Etiología de la Insuficiencia suprarrenal secundaria y terciaria

Consecuencia de la disfunción del hipotálamo y la hipófisis:

• Secundaria:
  • Hipopituitarismo
    • Tumores hipofisarios y cirugía
    • Enfermedad granulomatosa (tuberculosis, sarcoide, granuloma eosinófilo)
    • Infarto hipofisario posparto (síndrome de Sheehan)
  • Deficiencia de ACTH aislada:
    • Hipofisitis linfocítica (ausencia selectiva de corticotrofos)
    • Mutaciones del gen POMC
    • Mutaciones del gen TPIT
  • Deficiencia familiar de globulina fijadora de cortisol
• Terciaria:
  • Uso prolongado de altas dosis de glucocorticoides
  • Efecto del tratamiento del síndrome de Cushing:
    • La elevación crónica de los glucocorticoides (e.g., por efectos tumorales) ha suprimido el eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal.
    • El paciente sigue teniendo niveles bajos de cortisol (debido a la supresión crónica) hasta un año después de la cirugía y requiere terapia con glucocorticoides.

Fisiopatología

Regulación hormonal

• Eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal:
  • El hipotálamo segrega CRH → liberación de ACTH de la hipófisis anterior
  • Liberación de ACTH:
    • Al igual que la CRH, la liberación es pulsátil, siguiendo el ritmo circadiano.
    • ↑ en las primeras horas de la mañana (antes de despertarse), con niveles máximos por la mañana (aproximadamente a las 8:30 am) y ↓ por la tarde
  • Glándula suprarrenal (corteza):
    • La ACTH estimula principalmente la zona fasciculada (cortisol) y la zona reticular (andrógenos).
    • La zona glomerulosa (aldosterona) está regulada principalmente por el sistema renina–angiotensina y los niveles de potasio.
• Cortisol:
  • Efectos metabólicos:
    • ↓ Captación de glucosa por las células y ↑ gluconeogénesis
    • ↑ Lipólisis → liberación de ácidos grasos a la circulación
    • ↓ Almacenamiento de proteínas → miopatía, resorción ósea
  • ↑ Sensibilidad del músculo liso (vasculatura) a las catecolaminas y a la angiotensina II (produciendo ↑ presión arterial).
  • Acciones antiinflamatorias:
    • Apoptosis de linfocitos T
    • ↓ Producción de anticuerpos
    • ↓ Migración de neutrófilos
• Andrógenos:
  • La dehidroepiandrosterona (DHEA) y el sulfato de DHEA (DHEA-S) son los andrógenos secretados en grandes cantidades.
  • DHEA:
    • Débil actividad androgénica
    • El precursor puede convertirse periféricamente en andrógenos más potentes (e.g., testosterona) y en estrógenos (e.g., estradiol).
    • En los hombres, los testículos son la principal fuente de andrógenos.
• Mineralocorticoides:
  • Regulación de la reabsorción renal de sodio y agua
  • Regulación de la excreción de potasio

Insuficiencia suprarrenal

Insuficiencia suprarrenal primaria:

• Las manifestaciones surgen cuando se destruye más del 90% de la corteza suprarrenal (zona glomerulosa, fasciculada y reticular).
• Hipocortisolismo, hipoaldosteronismo e hipoandrogenismo (los hombres siguen produciendo andrógenos en los testículos)
• Compensación ↑ ACTH:
  • Conduce a la hiperpigmentación
  • Tanto la ACTH como la hormona ɑ-estimulante de la melanina derivan de la pro-opiomelanocortina (POMC) → melanocitos estimulados

Insuficiencia suprarrenal secundaria:

• ↓ ACTH → hipocortisolismo e hipoandrogenismo
• Se mantiene la producción de aldosterona (ya que la regulación primaria es a través del sistema renina–angiotensina)
• No hay hiperpigmentación, ya que la ACTH no está aumentada

Insuficiencia suprarrenal terciaria:

• ↓ CRH → ↓ ACTH → hipocortisolismo e hipoandrogenismo
• Producción de aldosterona conservada

Presentación Clínica

Insuficiencia suprarrenal primaria

• Glucocorticoide + mineralocorticoide + deficiencia de andrógenos
• ↓ Glucocorticoides:
  • Fatiga
  • Pérdida de peso/anorexia
  • Mialgia/dolor articular
  • Dolor abdominal/diarrea
  • Hipotensión
  • Hipoglucemia
  • Hiponatremia (debido a ↑ hormona antidiurética)
• ↓ Mineralocorticoides:
  • Hipotensión
  • Ansias de consumo de sal
  • Hiperpotasemia, hiponatremia
• ↓ Andrógenos:
  • ↓ Vello axilar y púbico
  • Pérdida de la libido
  • Amenorrea en las mujeres
• Hiperpigmentación por ↑ ACTH

Insuficiencia suprarrenal secundaria y terciaria

• Deficiencia de glucocorticoides + andrógenos
• Producción de mineralocorticoides conservada
• No hay hiperpigmentación

Crisis suprarrenal

La crisis suprarrenal es la descompensación aguda de la función suprarrenal que puede ser desencadenada por otra enfermedad, una intervención quirúrgica, el estrés o el aumento de la inactivación de los glucocorticoides (hipertiroidismo).

Presentación:

• Shock hipovolémico (por reducción de volumen y deficiencia de mineralocorticoides)
• Puede simular un abdomen agudo (sensibilidad abdominal, náuseas, vómitos, fiebre)
• Disminución de la capacidad de respuesta que progresa hacia el coma

Diagnóstico

Pruebas iniciales para hipocortisolismo

• Cortisol sérico matutino:
  • Normal: 10–20 µg/dL
  • ≥ 18 µg/dL es un nivel tranquilizador y predice una prueba de cosintropina normal.
  • Cortisol bajo (≤ 3 µg/dL): sugiere fuertemente insuficiencia suprarrenal
• Niveles de ACTH:
  • Obtenga el nivel de referencia simultáneamente con el cortisol matutino:
    • ↑ ACTH: sugiere una insuficiencia suprarrenal primaria
    • ↓ O ACTH normal: sugiere insuficiencia suprarrenal secundaria/terciaria
• Prueba estándar de estimulación de ACTH en dosis altas:
  • Obtener cortisol y ACTH de referencia.
  • Administración de 250 µg de ACTH (1-24)/cosintropina intravenosa o intramuscular, con medición de las concentraciones séricas de cortisol a los 30 y 60 minutos
  • Un cortisol bajo (< 18–20 µg/dL) después de 30 y 60 minutos indica insuficiencia suprarrenal.
    • Insuficiencia suprarrenal primaria: confirmada si con ↑ ACTH basal
    • Insuficiencia suprarrenal secundaria: confirmada si con ↓ o ACTH basal baja normal
• Los niveles basales de renina, aldosterona y electrolitos ayudan a la interpretación, especialmente en la insuficiencia suprarrenal primaria.

Pruebas adicionales de la función hipotálamo-hipófisis-suprarrenal

Se realiza cuando las pruebas iniciales son indeterminadas

• Prueba de la metirapona:
  • La metirapona bloquea la conversión del 11-deoxicortisol en cortisol.
  • Administración de metirapona por vía oral, seguida por la obtención de 11-deoxicortisol y cortisol al cabo de 24 horas
  • Insuficiencia suprarrenal primaria: ↑ ACTH pero sin aumento de 11-deoxicortisol y cortisol.
  • Insuficiencia suprarrenal secundaria/terciaria: ACTH baja, sin aumento de 11-deoxicortisol y cortisol
• Prueba de hipoglucemia inducida por insulina:
  • La insulina provoca ↓ glucosa, que a su vez desencadena la secreción de cortisol en circunstancias normales.
  • Inyectar insulina.
  • La glucosa, la ACTH y el cortisol se miden en intervalos.
  • Insuficiencia suprarrenal primaria: ↑ ACTH sin aumento del cortisol a pesar de la hipoglucemia
  • Insuficiencia suprarrenal secundaria: Inadecuada ↑ en cortisol y ACTH al inicio de la hipoglucemia
  • Contraindicado en enfermedades cardiovasculares y convulsiones
• La prueba de la hormona liberadora de corticotropina diferencia la insuficiencia suprarrenal secundaria de la terciaria.
  • Insuficiencia suprarrenal secundaria: no hay respuesta de ACTH
  • Insuficiencia suprarrenal terciaria: ↑ respuesta de ACTH
  • No hay diferencia en la terapia

Diagnóstico de la etiología

En la sospecha de insuficiencia suprarrenal primaria:

• Revisar medicamentos (descartar la insuficiencia suprarrenal inducida por medicamentos).
• Anticuerpos adrenocorticales o anticuerpos contra la 21-hidroxilasa:
  • Adrenalitis autoinmune
  • Síndrome poliendócrino autoinmune (proceder con otras pruebas de hipoparatiroidismo, diabetes, enfermedad tiroidea)
• Ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA, por sus siglas en inglés) en plasma:
  • En pacientes masculinos con enfermedad de Addison aislada y autoanticuerpos negativos
  • Elevado en la adrenoleucodistrofia (se requieren pruebas genéticas)
• En niños en los que la insuficiencia suprarrenal se presenta en la infancia o en la niñez:
  • 17-hidroxiprogesterona sérica (17-OHP)
  • Tamizaje rutinario de recién nacidos
• TC de las glándulas suprarrenales:
  • Adrenalitis tuberculosa: calcificaciones puntuales en la fase tardía de la enfermedad
  • Puede detectar malignidades como el linfoma y las metástasis suprarrenales
  • Infiltración suprarrenal (sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis)
  • Hemorragia suprarrenal

En la sospecha de insuficiencia suprarrenal secundaria/terciaria:

• Análisis de hipopituitarismo (e.g., hormona estimulante del tiroides (TSH, por sus siglas en inglés))
• RM del hipotálamo y la glándula pituitaria

Tratamiento

Insuficiencia suprarrenal crónica

Insuficiencia suprarrenal primaria:

• Sustitución de glucocorticoides:
  • Hidrocortisona por vía oral (en 2 o 3 dosis divididas para imitar el ritmo diurno)
  • Las situaciones de estrés requieren dosis más elevadas (e.g., cirugía, infección).
• Sustitución de mineralocorticoides:
  • Prevención de la hiperpotasemia, pérdida de líquidos y de sodio
  • Fludrocortisona diaria
  • La dosis aumenta en tiempo cálido debido a la pérdida de sal en la transpiración
  • Controlar la presión arterial, los electrolitos, la renina
• Reemplazo de andrógenos suprarrenales:
  • En las mujeres, la glándula suprarrenal es la principal fuente de andrógenos.
  • La DHEA puede mejorar la pérdida de libido y/o los bajos niveles de energía en las mujeres.
• Las causas subyacentes deben ser tratadas (e.g. resección de tumores, antibióticos para las infecciones).

Insuficiencia suprarrenal secundaria y terciaria:

• Sustitución de glucocorticoides:
  • Similar a la insuficiencia suprarrenal primaria
  • La ACTH no se utiliza para el control y el ajuste de la dosis de glucocorticoides
• Raramente se requiere la sustitución de mineralocorticoides
• Sustitución de otras hormonas de la pituitaria anterior si está indicado

Crisis suprarrenal

• ¡La insuficiencia suprarrenal aguda es una emergencia que pone en peligro la vida!
• La sospecha clínica de una crisis suprarrenal requiere un tratamiento inmediato incluso antes de que se establezca el diagnóstico.
• Se extrae cortisol y electrolitos en suero y se administra el tratamiento.
• En algunos casos, se retienen muestras de sangre para posibles pruebas posteriores (ACTH, renina, aldosterona) si el cortisol inicial sugiere insuficiencia suprarrenal.
• La deficiencia de aldosterona/mineralocorticoides conduce a:
  • Desperdicio de sodio (↓ Na⁺)
  • Se retienen iones con carga positiva (↑ K⁺ y H⁺) → hiperpotasemia y acidosis metabólica sin brecha aniónica
• Tratamiento inicial:
  • Reanimación con líquidos por vía intravenosa (evitar la solución hipotónica, que puede empeorar la hiponatremia)
  • Extracción de sangre (cortisol sérico, ACTH, aldosterona, renina y química)
  • Hidrocortisona intravenosa (tiene actividad mineralocorticoide): bolo de 100 mg, luego 50 mg cada 6 horas
  • Alternativas:
    • Prednisolona
    • Prednisona
    • Dexametasona
  • Tratar la hipoglucemia.
• Buscar la condición subyacente y tratarla en consecuencia.

Relevancia Clínica

• Hipopituitarismo: deficiencia hormonal hipofisaria, resultante de una enfermedad de la glándula pituitaria (comúnmente tumores), pero que puede surgir de una disfunción hipotalámica: El lóbulo anterior produce la hormona del crecimiento, la hormona foliculoestimulante, la hormona luteinizante, la TSH, la ACTH y la prolactina. La pérdida de la hormona antidiurética y de la oxitocina se produce en las lesiones del lóbulo posterior. El diagnóstico se realiza mediante niveles hormonales, pruebas de provocación e imagenología cerebral. El tratamiento es la sustitución hormonal.
• Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH, por sus siglas en inglés): trastorno de la excreción de agua debido a la incapacidad de suprimir la secreción de ADH/vasopresina: Este trastorno puede deberse a una enfermedad, a medicamentos, a una secreción ectópica por cáncer o a causas hereditarias (SIADH nefrogénico). El SIADH también se produce en la deficiencia de cortisol. La pérdida de cortisol resulta en la ausencia de retroalimentación negativa sobre la secreción de ADH, aumentando la ADH. Un nivel bajo de cortisol también desencadena un aumento de CRH, que es un promotor de la secreción de ADH. La hiponatremia y la hipoosmolalidad son hallazgos. El tratamiento depende de la etiología subyacente.
• Hiperplasia suprarrenal congénita: enfermedad hereditaria autosómica recesiva caracterizada por una deficiencia enzimática que impide la producción de hormonas suprarrenales, lo que da lugar a una sobreproducción del precursor hormonal: El 95% de las hiperplasias suprarrenales congénitas se deben a la ausencia de la enzima 21-hidroxilasa, lo que provoca la incapacidad de producir cortisol, y suele ir acompañada de pérdida de sal. Las mujeres presentan genitales atípicos por efectos virilizantes (aumento de andrógenos por hiperplasia). El cribado neonatal se realiza mediante la medición del 17-OHP (elevado). El tratamiento consiste en una terapia con glucocorticoides y mineralocorticoides.
• Adrenoleucodistrofia: trastorno genético raro ligado al cromosoma X causado por una mutación en el gen ABCD1 y asociado a la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA): Esta acumulación provoca la destrucción de la vaina de mielina de los nervios, la corteza suprarrenal y los testículos. Los niños tienen problemas de aprendizaje, de comportamiento y cuadriparesia. La adrenoleucodistrofia puede presentarse en la adultez, y los adultos jóvenes tienen disfunción medular y gonadal. La insuficiencia suprarrenal es una de las manifestaciones. El diagnóstico es a través de un panel VLCFA. Las opciones de tratamiento incluyen la terapia con glucocorticoides, el trasplante de células hematopoyéticas y las intervenciones de apoyo.