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Imunidade Adaptativa Mediada por Células

A imunidade mediada por células é parte integrante do sistema imunológico adaptativo, montando uma defesa altamente específica contra patógenos. A imunidade mediada por células desenvolve-se durante um período de tempo mais longo do que a imunidade inata. A resposta adaptativa mediada por células ocorre em células/tecidos (infecções intracelulares ou células aberrantes (por exemplo, tumores)) e envolve as células T ou linfócitos T. As células, que surgem da medula óssea, migram para o timo para posterior maturação. O receptor da célula AT é montado e a ativação é facilitada por células apresentadoras de antígeno em órgãos linfoides secundários. Influenciadas por citocinas, as células T ativadas podem se diferenciar em subconjuntos (por exemplo, células T auxiliares CD4+, células T citotóxicas CD8+, células T de memória). As células T auxiliares auxiliam na erradicação de patógenos auxiliando os parceiros das células imunes (por exemplo, macrófagos e granulócitos). Com mecanismos ativando a via das caspases, as células T citotóxicas têm a capacidade de matar micróbios. As células T de memória se desenvolvem após a exposição inicial ao antígeno e se tornam células T efetoras na reinfecção. As células T também ativam as células B (um componente importante na imunidade humoral), que aumentam a capacidade de eliminar patógenos.

Última atualização: 4 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição do sistema imunológico

O sistema imunológico fornece defesa (imunidade) contra agentes patogénicos invasores que variam de vírus a parasitas. Os componentes do sistema estão interligados pelo sangue e pela circulação linfática.

Existem duas linhas de defesa sobrepostas:

  • Imunidade inata (que é inespecífica)
  • Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento antigénico específico):
    • Imunidade mediada por células: resposta adaptativa nas células/tecidos, que envolve as células T
    • Imunidade humoral: resposta adaptativa nos fluidos (humores), que envolve as células B e imunoglobulinas

Imunidade inata vs adaptativa

Tabela: Imunidade inata versus adaptativa
Imunidade inata Imunidade adaptativa
Genética Codificada pela linha germinativa Rearranjos de genes envolvidos no desenvolvimento de linfócitos
Resposta imune Inespecífica Altamente específica
Tempo de resposta Imediata (minutos a horas) Desenvolve-se por um longo período de tempo
Resposta de memória Sem resposta de memória Com resposta de memória, que responde rapidamente ao reconhecimento do antigénio
Reconhecimento do agente patogénico Os recetores de reconhecimento de padrões (PRRs), como os TLRs, reconhecem padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs).
  • Células de memória (células T e B)
  • Células B ativadas
Componentes
  • Barreiras químicas e biológicas (por exemplo, ácido gástrico, flora vaginal)
  • Barreiras anatómicas (por exemplo, pele)
  • Células (por exemplo, granulócitos)
  • Proteínas secretadas:
    • Enzimas (por exemplo, lisozima)
    • Outros PRRs (por exemplo, péptidos antimicrobianos (AMPs))
    • Citocinas*
    • Sistema complemento*
  • Imunidade mediada por células: células T
  • Imunidade humoral: células B, imunoglobulinas
*Estes mediadores também desempenham papéis na imunidade adaptativa.

Componentes do Sistema Imunológico Adaptativo

O sistema imunológico é o principal responsável pela resposta a invasores microbianos. Muitas vezes, o sistema imunológico inato consegue conter os agentes patogénicos, mas os invasores apresentam meios para escapar. A linha de defesa seguinte é o sistema imunológico adaptativo.

Imunidade adaptativa: definição

  • Imunidade mediada por células e imunidade adaptativa humoral
  • Sistema composto por linfócitos (células T auxiliares, células T citotóxicas) e proteínas secretadas (anticorpos produzidos por células B)
  • A funcionalidade leva dias para desencadear uma resposta, mas, uma vez mobilizada, os encontros repetitivos com o agente ofensor provocam uma resposta mais rápida.
  • Os componentes, células B e T, apresentam:
    • Diversidade: respondem a milhões de antigénios
    • Especificidade: resposta imune adaptada ao antigénio específico
    • Memória: podem responder muitos anos depois

Imunidade mediada por células

  • Efetores primários: células T
    • Células T CD4+ (auxiliares): Subconjuntos diferentes realizam múltiplas funções (incluindo produção de citocinas, ativação de macrófagos).
    • Células T CD8+ (citotóxicas): Defendem-se contra bactérias e vírus intracelulares através da destruição de células infetadas.
    • Células T de memória: respondem à reexposição ao antigénio
  • Outros componentes:
    • As células T são dependentes de citocinas (proteínas solúveis libertadas por diferentes células, que desempenham papéis sobrepostos na imunidade inata e adaptativa).
    • Existem várias células apresentadoras de antigénios às células T (células dendríticas, macrófagos) no sistema imunológico inato.

Imunidade adaptativa humoral

  • Imunidade mediada por anticorpos
  • Células B:
    • Diferenciam-se em células plasmáticas, produzindo anticorpos (através da ajuda de células T)
    • Diferenciam-se em células de memória, respondendo rapidamente à reinfeção
    • Atuam como células apresentadoras de antigénios para as células T (expressando MHC II)
  • Os anticorpos, juntamente com o complemento, ajudam as células da imunidade inata contra bactérias extracelulares encapsuladas.
  • Os anticorpos podem neutralizar toxinas, como a toxina tetânica e vírus.

Desenvolvimento de Células T

Células T

  • As células T provêm de progenitores linfoides comuns.
  • Ao contrário das células B, estas células da medula óssea migram para o timo para completar o desenvolvimento das células T.
  • Antes de entrarem no timo, as células T não possuem o recetor de células T (TCR, pela sigla em inglês) (o complexo proteico que se liga a um antigénio específico)
  • Etapas de desenvolvimento:
    • Aquisição do TCR
    • Interação com autoantigénios
    • Seleção positiva e negativa: caracteriza-se pela restrição do MHC e eliminação de células autorreativas
    • Expressão de CD4 (tornam-se células T auxiliares) ou CD8 (tornam-se células T citotóxicas)
  • As células T “naive” maduras libertadas do timo expressam o TCR de superfície com co-recetores CD4 ou CD8.
Estágios de diferenciação de células t

Estadios de diferenciação da célula T:
As células progenitoras vão da medula óssea para o timo para posterior maturação. As células DN (sem expressão de CD4/CD8 ou CD4–/CD8–) tornam-se células pró-T e, mais tarde, células pré-T, após o rearranjo do gene TCR. Durante os vários estadios, as células expressam CD4 ou CD8 e o TCR é adquirido através de rearranjos de genes (células DP). O timo apresenta moléculas de MHC para as células T em desenvolvimento. Algumas células sofrem seleção positiva (interação intermediária entre MHC e TCR) e produzem células funcionais. Algumas células sofrem seleção negativa (forte interação entre MHC e TCR), resultando em morte celular. A libertação de células T disfuncionais, que podem ativar a autoimunidade, é, então, evitada. As células T que não interagem sofrem apoptose. As células T maduras ou expressam CD4 (células T auxiliares) ou CD8 (células T citotóxicas), não ambos.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

TCR

  • Corresponde a um heterodímero composto por 2 cadeias polipeptídicas transmembranares: cadeias α e β (a maioria das células T) ou cadeias γ e δ (a minoria das células T)
  • A montagem das 2 cadeias requer rearranjos de genes, que contribuem para a diversidade do TCR.
  • Estruturalmente, cada cadeia TCR α e β possui:
    • Regiões variáveis e uma região constante
    • Região transmembranar hidrofóbica
    • Região citoplasmática curta
  • Abrange a membrana citoplasmática com regiões de ligação variáveis que se projetam no espaço extracelular para ligar antigénios (semelhante ao fragmento de ligação ao antigénio (Fab) de um anticorpo):
    • Os antigénios processados estão associados a moléculas de MHC de classe I ou classe II.
    • As moléculas CD4 ligam-se às moléculas do MHC de classe II; As moléculas CD8 ligam-se às moléculas do MHC de classe I.
T cell receptor

Recetor de células T:
Heterodímero composto por 2 cadeias polipeptídicas transmembranares, com cadeias α e β presentes na maioria das células T. Ambas as cadeias possuem uma região citoplasmática variável, constante, transmembranar e curta.

Imagem por Lecturio.

Ativação de células T

  • As células T “naive” maduras devem interagir com um antigénio estranho para que ocorra a sua proliferação e ativação.
  • As células T circulam no sangue e vão para os tecidos linfoides secundários.
  • Os órgãos linfoides secundários (por exemplo, os nódulos linfáticos) filtram o material antigénico, permitindo que as células T “naive” maduras:
    • Interajam com células apresentadoras de antigénio, como macrófagos ou células dendríticas
    • Selecionem os antigénios a serem ativados
  • A ativação completa de uma célula T desenvolvida para desencadear uma resposta imune requer 2 sinais (ilustrados na imagem):
    • Sinal 1: O TCR reconhece o antigénio apresentado pela célula apresentadora de antigénio (por exemplo, uma célula dendrítica).
    • Sinal 2: coestimulação:
      • Desempenhado por uma molécula coestimuladora
      • Interação de uma proteína B7 na célula apresentadora de antigénio com o CD28 da célula T
  • As células T ativadas proliferam e podem transformar-se em:
    • Células T efetoras:
      • Migram dos órgãos linfoides para a circulação e tecidos para alcançar os locais de infeção
      • Capazes de se diferenciarem em células de memória
    • Células T de memória
Modelo de 2 sinais - dependência de células t na coestimulação

Sinais de dependência de células T na coestimulação:
Quando o sinal 1 (ligação do TCR ao antigénio apresentado pela molécula do MHC da célula apresentadora de antigénios) e o sinal 2 (interação da molécula coestimuladora entre a célula apresentadora de antigénios e a célula T) estão presentes, a célula T madura é totalmente ativada.
O ponto laranja na imagem da esquerda exemplifica a ligação adequada entre o antigénio e o TCR. No entanto, quando tanto o sinal 1 (a imagem do meio não apresenta a ligação do antigénio com o TCR) como o sinal 2 (a imagem da direita não mostra a coestimulação) estão ausentes, a célula T não é totalmente ativada.
O resultado esperado seria a anergia (estado de ausência de resposta), apoptose (morte celular) ou desconhecimento (a célula T não percebe ou não é afetada pelo antigénio).
TCR: recetor de células T

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Células T no Sistema Imunológico

Células T ativadas

  • As células T ativadas tornam-se células T CD4+ ou CD8+ efetoras e células T de memória:
    • Células T CD4+: as categorias funcionais das células T CD4+ ativadas são influenciadas pelas citocinas secretadas.
      • Células T auxiliares (Th): Th1 e Th2 (as mais estudadas), Th9, Th17, Th22 e T auxiliares foliculares (Tfh)
      • Subconjunto de células T reguladoras (Treg)
    • Células T CD8+: células T citotóxicas (Tc)
    • Células T de memória
  • Marcadores de superfície celular:
    • Células T: TCR, CD3
    • Células Th: CD4, CD40L, CXCR4 e CCR5 (corecetores para a entrada do VIH-1 nas células CD4+)
    • Tregs: CD4, CD25
    • Tc: CD8
  • Para além dos marcadores de superfície, as células T e subconjuntos são identificados por perfis de citocinas.

Descrição dos subconjuntos de células T CD4+

Tabela: Descrição dos subtipos de células T CD4+
Células T CD4+ Estimuladas por Citocinas produzidas Funções Papel na doença
Th1 IL-12, IFN-γ IFN-γ, TNF, IL-2
  • Ativam macrófagos
  • Ativam Tcs
  • Erradicação de microorganismos intracelulares
  • Pró-inflamatórias
  • Autoimunidade
Th2 IL-2, IL-4 IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13
  • Ativam eosinófilos, ↑ IgE
  • Ativam mastócitos
  • Infecções parasitárias (por exemplo, helmintas)
  • Patologia alérgica
Th17 IL-1, IL-6, IL-23, TGF-β IL-17, IL-21, IL-22 Promovem a inflamação neutrofílica
  • Bactérias e fungos extracelulares
  • Asma com predominância de neutrófilos
  • Autoimunidade
Tfh IL-6 IL-4, IL-21 Facilitam a ativação e maturação de células B Produção de anticorpos
Treg TGF-β, IL-2 TGF-β, IL-10, IL-35
  • Suprimem a resposta imune
  • Promovem a autotolerância
↓ Autoimunidade, alergia, inflamação
IL: interleucinas
IFN: interferon
TNF: fator de necrose tumoral
TGF: fator de transformação do crescimento

Outros subtipos de células T CD4+

  • Os subtipos Th9 e Th22 foram descobertos recentemente.
  • Th9:
    • Estimuladas por IL-4, TGF-β
    • Importantes na imunidade antitumoral, alergia e doença autoimune
  • Th22:
    • Produzem IL-22 (como as células Th17)
    • Envolvidas na imunidade da mucosa
Subconjuntos de células t auxiliares cd4-+

Subconjuntos de células T auxiliares CD4-positivas:
Após a ativação por uma célula dendrítica, na presença de citocinas específicas, uma célula T CD4 positiva “naive” divide-se e diferencia-se em subconjuntos efetores/auxiliares (Th1, Th2 ou Th17) ou auxiliares foliculares (Tfh). Cada tipo de célula produz citocinas que facilitam a ativação de outras células imunes.
IFN: interferão
TNF: fator de necrose tumoral

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Células T CD8+

  • Células T citotóxicas ou citolíticas
  • Dependentes da estimulação de citocinas (IL-2) (das células Th1) para serem ativadas e, posteriormente, saírem dos órgãos linfoides secundários e circularem em busca de alvos
  • Produzem citocinas IFNγ, TNF-α e TNF-β
  • Fator de transcrição: RUNX3
  • Desempenham funções como a morte de:
    • Agentes patogénicos
    • Células infetadas
    • Células tumorais
    • Aloenxertos
  • A citotoxicidade ocorre através da:
    • Exocitose dos grânulos: O conteúdo dos grânulos (incluindo granzimas e perforinas) entra na célula-alvo e ativa a via das caspases, levando à apoptose.
    • Expressão do Ligante Fas (FasL): A interação Fas (recetor na célula)-FasL (ligante na célula T CD8+) ativa a via das caspases, levando à morte celular.
  • Relevância clínica:
    • Papel proeminente em agentes patogénicos intracelulares (por exemplo, Listeria monocytogenes), que passam pouco tempo em circulação (menos suscetibilidade a anticorpos)
    • Importância semelhante na defesa imunológica contra vírus (por exemplo, VIH)

Células T de memória

  • Podem ser CD4+ ou CD8+
  • Desencadeiam uma resposta imune anos após a exposição inicial
  • Após a exposição inicial aos antigénios, algumas células T desenvolvem-se em células de memória:
    • Inicialmente as células residem em tecidos linfoides (células T de memória central)
    • As células T de memória residem em tecidos periféricos (células de memória efetoras)
    • Tornam-se células T efetoras após reinfeção pelo mesmo antigénio

Células T reguladoras

  • As Tregs estão presentes para prevenir inflamação excessiva e dano tecidual, uma vez que a resposta descontrolada das células T pode tornar-se patológica.
  • Podem reduzir a atividade de muitas células imunes, nomeadamente:
    • Células T CD4+
    • Células T CD8+
    • Células dendríticas (através de superfícies celulares de antigénio 4 de linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e do gene de ativação de linfócitos (LAG-3))
    • Células B
    • Células “natural killers”
    • Eosinófilos, basófilos e mastócitos

Linfócitos intraepiteliais (IEL, pela sigla em inglês)

  • Associados à proteção da superfície mucosa (trato intestinal, trato respiratório, epitélio do trato genitourinário e pele)
  • Quando os agentes patogénicos invadem a superfície epitelial, os IELs são as primeiras células imunes a encontrá-los.
  • Células T predominantemente ativadas: células CD8+ > CD 4+ na maioria dos locais
  • As células TCR-αβ+ e TCR-γδ+ são encontradas dentro dos grupos IEL.
Linfócitos intraepiteliais

Linfócitos intraepiteliais (IEL) no epitélio intestinal

Imagem por Lecturio.

Citocinas na Imunidade Mediada por Células

Citocinas

  • Proteínas solúveis libertadas por diferentes células em resposta a vários estímulos inflamatórios:
    • Desempenham papéis sobrepostos na imunidade inata e adaptativa
    • Importantes na imunidade adaptativa mediada por células: a diferenciação de células T depende de citocinas e as células T produzem citocinas
  • De acordo com a função ou célula de origem:
    • Linfocinas: citocinas produzidas pelos linfócitos
    • Monocinas: citocinas produzidas por monócitos
    • Quimiocinas: citocinas com ação quimiotática
  • Inclui:
    • IL: citocinas produzidas por um leucócito, que atuam noutros leucócitos
    • IFN: originalmente nomeados pela função de “interferir” em infeções virais:
      • Interferão do tipo I (IFN-α e IFN-β): o seu papel principal é evitar a replicação viral dentro das células
      • Interferão tipo II (IFN-γ): ativa os macrófagos
      • Tipo III (IFN-ƛ): atividade antiviral
    • TNF
    • Fator de crescimento transformador (TGF, pela sigla em inglês)
    • Outros fatores de crescimento ou estimulantes

Principais citocinas produzidas pelas células T

Tabela: Principais citocinas
Citocina Função e atividade
IL-2
  • Ativação e proliferação de células T
  • Proliferação e ativação de células NK
IL-4
  • Diferenciação e proliferação de Th2
  • Maturação de células B e mudança de classe para IgE e IgG
IL-5
  • Crescimento e diferenciação de eosinófilos
  • Crescimento de células B, mudança de classe para IgA
IL-10
  • Anti-inflamatório
  • Atenuação da resposta imune (↓ citocinas, inibição de células T e células NK)
IL-13
  • Produção de IgE
  • ↑ Produção de muco
  • Síntese de colagénio
IL-17 Libertação de citocinas inflamatórias (incluindo IL-6, IL-1, TNF, que medeiam a febre e a sépsis)
IL-21 Diferenciação de células B e células T
IL-22
  • Reparação de tecidos
  • ↑ Produção de defensinas e proteínas de adesão de junções apertadas em células epiteliais
IFN-ɣ
  • Regula a ativação de macrófagos e células NK
  • Ativa os macrófagos → formação de granulomas
TNF
  • pró-inflamatório
  • Extravasamento capilar
  • Recrutamento de leucócitos e citotoxicidade
  • Caquexia no cancro
IL: interleucinas
IFN: interferão
NK: “natural killer”
TNF: fator de necrose tumoral

Citocinas e Aplicações na Prática Clínica

Inibidores de citocinas e aplicações

Tabela: Inibidores e aplicações de citocinas na prática clínica
Inibição de citocinas Nome do fármaco Patologias tratadas
Anti-TNF
  • Infliximab
  • Etanercept
  • Adalimumab
  • Golimumab
  • Doença inflamatória intestinal
  • Artrite reumatoide
  • Psoríase
  • Artrite psoriática
Anti-interleucina-1 Anakinra Artrite reumatoide
Anti-interleucina-1b Canaquinumab
  • Doença de Still do adulto
  • Síndrome de hiper-IgD
  • Síndrome periódica associada ao recetor do fator de necrose tumoral (TRAPS, pela sigla em inglês)
Anti-interleucina-6 Tocilizumab
  • Artrite reumatoide
  • Arterite de células gigantes
  • Insuficiência respiratória COVID-19

Citocinas terapêuticas e aplicações

Tabela: Citocinas terapêuticas
Citocina terapêutica Condições tratadas
Interferão-α
  • Hepatite B e C
  • Papilomavírus (condiloma acuminado)
  • Leucemia de células pilosas
  • Sarcoma de Kaposi
  • Recorrência de melanoma
  • Trombocitemia essencial
Interferão-β Esclerose múltipla
Interferão-γ
  • Doença granulomatosa crónica
  • Osteopetrose
Interleucina-2
  • Tumores renais
  • Melanoma
  • Infeção por VIH

Relevância Clínica

  • Candidíase mucocutânea crónica (CMCC): síndrome autoimune que envolve infeções crónicas e não invasivas por Candida da pele, unhas e membranas mucosas. A condição clínica está associada a manifestações autoimunes (frequentemente doenças endócrinas). O hipoparatiroidismo é a patologia endócrina mais comum e ocorre em 30% dos pacientes. A insuficiência adrenal (IA) ocorre em > 60% dos casos aos 15 anos. A candidíase mucocutânea crónica decorre de defeitos genéticos no sistema imunológico, incluindo aqueles que afetam o regulador autoimune (AIRE, pela sigla em inglês), importante na seleção negativa de células T, e a via da interleucina (IL) 17, entre outros.
  • Desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia, síndrome ligada ao X (IPEX, pela sigla em inglês): doença causada por mutações no gene para o fator de transcrição FOXP3. Caracteriza-se pelo comprometimento das células T reguladoras, manifestando-se como doença autoimune com inflamação alérgica. A doença manifesta-se habitualmente em lactentes do sexo masculino com uma tríade de enteropatia, dermatite e doença endócrina autoimune (frequentemente diabetes tipo 1 ou tiroidite). A diarreia pode ser profusa e associada à desidratação, má absorção, acidose metabólica, insuficiência renal e atraso de crescimento. Podem estar presentes outras manifestações como alergia alimentar grave, hepatite autoimune crónica, citopenias autoimunes, nefrite intersticial e atrasos do desenvolvimento. O diagnóstico é obtido por pesquisa da mutação do gene FOXP3. O único tratamento curativo disponível é o transplante de células hematopoiéticas.
  • Leucemia/linfoma de células T adultas: neoplasia de células T maduras rara, mas frequentemente agressiva, causada por uma infeção crónica das células T CD4+ pelo vírus linfotrópico T humano, tipo I (HTLV-I). A infeção é endémica no Japão, Caraíbas e África Central. É comum o envolvimento dos gânglios linfáticos, sangue periférico e/ou pele. As características mais observadas no sangue periférico são as células em “folha de trevo” ou “flor” (células com núcleos hiperlobulados bizarros). O diagnóstico é baseado na apresentação clínica, alterações morfológicas e imunofenotípicas das células malignas e infeção por HTLV-I confirmada. O tratamento inclui agentes antivirais, terapêutica com anticorpos monoclonais, quimioterapia e transplante alogénico de células-tronco.

Referências

  1. Haynes, B.F., & Soderberg K.A., & Fauci A.S. (2018). Introduction to the immune system. Jameson J, Fauci A.S., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., & Loscalzo J(Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192284326
  2. Heimall, J. (2021). The adaptive cellular immune response: T cells and cytokines. 2021. UpToDate. Retrieved June 19, 2021, from: https://www.uptodate.com/contents/the-adaptive-cellular-immune-response-t-cells-and-cytokines
  3. Kumar, B.V., Connors, T.J., Farber, D.L. (2018). Human T Cell Development, Localization, and Function throughout Life. Immunity, 48(2), 202–213.
  4. Levinson, W., Chin-Hong, P., Joyce, E.A., Nussbaum, J, & Schwartz, B. (Eds.), (2020). Adaptive immunity: lymphocyte antigen receptors. Review of Medical Microbiology & Immunology: A Guide to Clinical Infectious Diseases, 16e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2867&sectionid=242768234
  5. Levinson W., Chin-Hong P., & Joyce E.A., Nussbaum J., & Schwartz B. (Eds.), (2020). Overview of immunity. Review of Medical Microbiology & Immunology: A Guide to Clinical Infectious Diseases, 16e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2867&sectionid=242768067
  6. Levinson, W., Chin-Hong, P., Joyce, E.A., Nussbaum, J., & Schwartz, B. (Eds.), (2020). Adaptive immunity: T-cell–mediated immunity. Review of Medical Microbiology & Immunology: A Guide to Clinical Infectious Diseases, 16e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2867&sectionid=242768307
  7. Stephen, R., Holdsworth, S.R., Gan, P. (2015). Cytokines: Names and Numbers You Should Care About. Clin J Am Soc Nephrol, 10(12), 2243–54.

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