Hemofilia

Descrição Geral

Definição

As hemofilias são um grupo de doenças da hemostase secundária devido à deficiência de fatores de coagulação específicos.

Epidemiologia

Nos Estados Unidos nascem cerca de 400 crianças por ano com hemofilia.

Foram descritos 3 tipos diferentes:

• Hemofilia A:
  • Afeta quase sempre homens (recessivo ligado ao X)
  • 1 em 5.000 homens
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum: representa 80% de todos os casos
• Hemofilia B:
  • Afeta quase sempre homens (recessivo ligado ao X)
  • 1 em 30.000 homens
  • Clinicamente indistinguível da hemofilia A
• Hemofilia C:
  • Afeta igualmente homens e mulheres
  • Pode ser autossómica recessiva ou autossómica dominante dependendo da mutação específica
  • 1 em 1 milhão de homens e mulheres

Etiologia

Mutação genética que resulta em deficiência de fatores de coagulação:

• Hemofilia A:
  • Fator VIII: mutações recessivas ligadas ao X no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics F8
  • Localizado no cromossoma X
• Hemofilia B (doença de Christmas):
  • Fator IX: mutações recessivas ligadas ao X no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics F9
  • Localizado no cromossoma X
• Hemofilia C:
  • Fator XI: mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics F11
  • Localizado no cromossoma 4

Hemofilia adquirida:

• O paciente desenvolveu autoanticorpos imunomediados contra proteínas de coagulação ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente fator VIII).
• Idiopática em 50%
• Pode ser secundária a doenças autoimunes, como lúpus, artrite reumatoide, esclerose múltipla, síndrome de Sjögren e doença inflamatória intestinal
• Outras condições predisponentes incluem trauma major e gravidez.

Fisiopatologia

Genética

• Mutações do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics F8 no cromossoma X:
  • 40%–45% dos casos graves de hemofilia A são causados por uma grande inversão da secção do intrão 22 no braço longo do cromossoma X.
  • 1%–5% dos casos graves de hemofilia A são causados por uma grande inversão da secção do intrão 1 no braço longo do cromossoma X.
  • Mutações pontuais e pequenas deleções/inserções estão presentes em aproximadamente 60% dos casos de hemofilia A, mas não há nenhuma mutação ou deleção específica predominante.
• Mutações do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics F9 no cromossoma X:
  • Altamente heterogéneas: incluem deleções, duplicações, inserções, variantes dos locais de splicing, variantes missense e variantes nonsense
  • 40%–45% dos casos graves de hemofilia B são causados por variantes missense.
• Mutações do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics F11 no cromossoma 4:
  • Estão reportadas > 200 variantes patogénicas distintas no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics F11.
  • A mutação missense Phe283Leu no exão 9 é responsável por uma maior prevalência entre aqueles de ascendência judaica asquenazes.

Cascata de coagulação

• Produz um coágulo de fibrina estável no local da lesão
• Existem duas vias de coagulação: intrínseca e extrínseca
• As duas vias convergem para uma via comum; o resultado final é a formação de um coágulo de fibrina.
• Os fatores Ⅷ, Ⅸ e XI são componentes da via intrínseca.
• As deficiências de fatores resultam na disfunção da hemostase:
  • Ativação da protrombina em trombina diminuída → níveis reduzidos de trombina
  • Diminuição da formação de coágulos de fibrina → atraso da hemostase
• A gravidade da doença é proporcional à gravidade da deficiência:
  • Ligeira: > 5% dos níveis normais
  • Moderada: 1 %–5% dos níveis normais
  • Grave: < 1% dos níveis normais

Apresentação Clínica

Manifestações

A apresentação depende principalmente na gravidade da deficiência do fator.

Deficiência ligeira a moderada:

• Apresenta-se após trauma ou cirurgia
• Idade média de início > 10 meses, quando a criança começa a gatinhar ou a andar
• Hemorragia desproporcional à resposta tecidual esperada, dado o nível de trauma
• Hemartrose (hemorragia nas articulações):
  • O derrame articular pode causar dor e ↓ amplitude de movimento.
  • Derrames repetitivos podem causar destruição articular precoce.
• Hematoma Hematoma A collection of blood outside the blood vessels. Hematoma can be localized in an organ, space, or tissue. Intussusception (hemorragia no músculo):
  • Com ou sem equimoses excessivas
  • Pode levar à síndrome compartimental

Deficiência mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave:

• Apresenta-se na primeira infância:
  • Ao nascimento: hemorragia intracraniana ou cefalohematoma por deformação craniana devido ao trauma do parto normal
  • 1-10 dias: hemorragia prolongada após a circuncisão
  • 1-4 semanas: hemorragia do coto umbilical
• Pode apresentar-se com hemorragia espontânea em qualquer idade
• Hemorragias nasais e hemorragia gengival após escovar os dentes
• SNC (hemorragia intracraniana):
  • Pode apresentar-se com alteração do estado mental, letargia, vómitos
  • Exige cuidados médicos imediatos
• GI (hemorragia do trato GI):
  • Pode apresentar-se com hematemeses ou fezes sanguinolentas se hemorragia macroscópica
  • Pode apresentar-se com sintomas/sinais de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types, fezes pretas se hemorragia oculta
• Geniturinário (hemorragia do trato urinário):
  • Pode apresentar-se com hematúria se houver hemorragia macroscópica
  • Pode apresentar-se sintomas/sinais de anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types se hemorragia oculta

Complicações a longo prazo

• Artropatia hemofílica:
  • Os componentes do sangue são cáusticos para a membrana sinovial.
  • Causa destruição progressiva da articulação, perda da amplitude de movimento
• Infeções associadas à transfusão de hemoderivados:
  • Raro com cuidados apropriados de rastreio, que foram instituídas em 1985
  • Muitos adultos sobreviventes que receberam transfusões antes disso estão infetados com agentes patogénicos transmitidos pelo sangue
• Desenvolvimento de autoanticorpos do fator VIII (inibidores do fator VIII) após transfusões repetidas:
  • Os pacientes desenvolvem uma “alergia” ao tratamento potencialmente life-saving → maior suscetibilidade a complicações hemorrágicas graves
  • Pode indiretamente levar a atraso no crescimento, atraso no desenvolvimento sexual

Diagnóstico

O diagnóstico de hemofilia é feito com base na suspeita clínica (geralmente devido a um evento hemorrágico) seguida pela demonstração de níveis deficitários de fatores (< 40%).

História clínica

• A história familiar pode estar presente em ascendentes masculinos.
• A história familiar negativa não exclui o diagnóstico.
• Relatos de hematomas, hemorragia espontânea ou hemorragia desproporcional a um determinado trauma
• Relatos de hemartrose, hematúria, hematemese, etc ETC The electron transport chain (ETC) sends electrons through a series of proteins, which generate an electrochemical proton gradient that produces energy in the form of adenosine triphosphate (ATP). Electron Transport Chain (ETC).

Exame objetivo

• Equimoses
• Hemartroses
• Hematomas

Avaliação laboratorial

• Hemograma:
  • Hemoglobina/hematócrito normais a diminuídos dependendo da existência de hemorragia oculta ou macroscópica
  • Contagem normal de plaquetas
• Estudos de coagulação:
  • Tempo de hemorragia normal
  • TP normal
  • aPTT elevado: via intrínseca
  • Níveis séricos baixos de fator VIII, IX ou XI (o fator será < 40% do intervalo normal)
  • Medir o fator de von Willebrand (FvW) se os níveis de fator VIII estiverem baixos para excluir a doença de von Willebrand
• Testes Testes Gonadal Hormones genéticos:
  • O teste genético não é necessário para diagnosticar a hemofilia.
  • Geralmente reservado para parentes de primeiro grau do sexo feminino para fins de planeamento familiar/aconselhamento genético
• Imagiologia:
  • TC do cérebro: avaliar hemorragia intracraniana
  • TC de abdómen: avaliar hemorragia/ hematoma Hematoma A collection of blood outside the blood vessels. Hematoma can be localized in an organ, space, or tissue. Intussusception retroperitoneal Retroperitoneal Peritoneum: Anatomy
  • Ecografia abdominal: avaliar hemorragia/ hematoma Hematoma A collection of blood outside the blood vessels. Hematoma can be localized in an organ, space, or tissue. Intussusception retroperitoneal Retroperitoneal Peritoneum: Anatomy
  • Ecografia articular: avaliar edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema articular/hemartrose

Tratamento

Considerações gerais

• Aconselhamento genético
• Planeamento cirúrgico e/ou obstétrico cuidadoso
• Evitar desportos de contacto.
• Evitar fármacos que interfiram na função plaquetária (aspirina, AINEs).
• Tratamento da dor em casos selecionados

Correção crónica profilática da deficiência em pacientes com deficiência grave

• Infusões crónicas do fator deficiente para manter níveis acima do intervalo crítico:
  • 2–3 transfusões/semana (embora estejam disponíveis formulações com ação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longa)
  • O objetivo é manter os níveis > 1%.
  • Concentrado de fator VIII recombinante para hemofilia A
  • Concentrado de fator IX recombinante para hemofilia B
  • Concentrado de Fator XI ou plasma Plasma The residual portion of blood that is left after removal of blood cells by centrifugation without prior blood coagulation. Transfusion Products fresco congelado (PFC) para hemofilia C
• Desmopressina para hemofilia A ligeira: A desmopressina aumenta a libertação endotelial do fator VIII, mas não do fator IX e do FvW.
• Agentes antifibrinolíticos: ácido épsilon-amino capróico ou ácido tranexâmico para controlar a hemorragia local (hemorragia gengival ou no trato GI e durante a cirurgia oral)
• Anticorpo monoclonal emicizumab Emicizumab Hemophilia aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para profilaxia da hemorragia na hemofilia A:
  • Não está associado ao desenvolvimento de inibidores do fator VIII
  • Cobertura limitada por terceiros pagadores, custo e disponibilidade limitada restringem o uso.

Episódios de hemorragia aguda

• Transfusão imediata do fator deficiente:
  • Concentrado de fator VIII recombinante para hemofilia A
  • Concentrado de fator IX recombinante para hemofilia B
  • Concentrado de fator XI ou PFC para hemofilia C
• Cotransfusão com concentrado eritrocitário no cenário de instabilidade hemodinâmica

Avaliação/intervenção cirúrgica

• Hemorragia intracraniana
• Síndrome do compartimento
• Desbridamento/recessão alargada/evacuação de hematoma Hematoma A collection of blood outside the blood vessels. Hematoma can be localized in an organ, space, or tissue. Intussusception
• Artrocentese, substituição articular

Prognóstico

• A hemofilia grave resulta numa esperança de vida limitada.
• Disponibilidade de concentrados de fatores → melhoria dramática na esperança e na qualidade de vida
• A esperança de vida para pacientes com hemofilia nascidos após 1985 é de cerca de 65 anos.
• A causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de morte é a insuficiência hepática.
• As complicações da infeção por VIH e hepatite C continuam a ser a causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome importante de morte em pacientes nascidos antes de 1985.

Diagnóstico Diferencial

• Insuficiência hepática: o fígado é o local de síntese dos fatores de coagulação; assim, um fígado disfuncional resulta em deficiência dos fatores de coagulação. A insuficiência é diagnosticada clinicamente num cenário de doença hepática com confirmação da natureza da diátese hemorrágica através de exames laboratoriais. O tratamento visa controlar a hemorragia, repor os fatores de coagulação deficientes e tratar a causa subjacente da doença hepática.
• Deficiência de vitamina K: a vitamina K é necessária para a ativação dos fatores de coagulação II, VII, IX e X; assim, uma deficiência leva à inativação destes fatores e apresenta-se com complicações hemorrágicas. O diagnóstico é feito com exames laboratoriais que demonstram baixos níveis de vitamina K e deficiência de fatores de coagulação associados a jusante. O tratamento visa controlar a hemorragia e corrigir a deficiência de vitamina K e/ou fatores de coagulação deficientes.
• Coagulação intravascular disseminada (CID): a coagulação intravascular disseminada, um desequilíbrio entre fatores pró-trombóticos e antitrombóticos nativos, é uma complicação de muitas doenças. Um evento desencadeante causa trombose generalizada (esgotando as reservas de fatores de coagulação disponíveis) seguida de hemorragia descontrolada. Tem alta morbilidade e mortalidade e, portanto, requer intervenção ao nível dos cuidados intensivos. O tratamento visa o controlo da hemorragia, a ressuscitação para manter a estabilidade hemodinâmica e o tratamento do evento desencadeante.
• Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): um distúrbio devido a uma deficiência na metaloproteinase responsável pela quebra do FvW, que pode ser congénita ou adquirida. A púrpura trombocitopénica trombótica é um diagnóstico diferencial juntamente com a púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) e a CID, apresentando-se todas com trombocitopenia. A púrpura trombocitopénica trombótica é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome aguda do que a hemofilia e requer plasmaférese urgente.
• Púrpura de Henoch-Schönlein: uma vasculite autoimune de pequenos vasos: a púrpura de Henoch-Schönlein geralmente apresenta-se como uma tétrade de dor abdominal, artralgia, erupção purpúrica e hematúria. A doença é diagnosticada clinicamente e tratada sintomaticamente.
• Doença de von Willebrand: um distúrbio hemorrágico autossómico hereditário que se pode apresentar com hemorragia ligeira a moderada em qualquer idade: O diagnóstico é feito pela demonstração da deficiência de FvW numa análise laboratorial. O tratamento é feito com controlo da hemorragia e administração de desmopressina e antifibrinolíticos.