Fármacos Simpaticomiméticos

Química e Farmacodinâmica

Os fármacos simpaticomiméticos, também conhecidos como agonistas adrenérgicos, mimetizam a ação dos estimuladores do sistema nervoso autónomo simpático, especificamente dos recetores α, β ou de dopamina:

Estruturas químicas

• Feniletilamina (composto parental)
• 4 possíveis locais de substituição:
  • Anel de benzeno: substituição por um grupo hidroxilo (-OH) nas posições 3 e 4 origina catecolamina (dopamina)
  • Grupo amina terminal (epinefrina)
  • Os carbonos α ou β da cadeia de etilamino (anfetamina e fenilefrina, respetivamente)

Mecanismo de ação

• Na extremidade de um neurónio, os botões terminais (estruturas no final de um axónio) levam sinais para neurónios vizinhos (sinapses), glândulas ou músculos.
• As sinapses criam condições para que o sinal químico viaje e exerça o efeito.
• Os simpaticomiméticos afetam os recetores adrenérgicos da epinefrina, norepinefrina ou dopamina para produzir efeitos nos recetores α, β ou de dopamina.

Classificação

• A classificação é baseada no tipo de recetores em que os fármacos atuam.
• Agonistas diretos (seletivos) agem em 1 ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome recetores adrenérgicos (α e β):
  • Agonistas α:
    • Não seletivos: norepinefrina
    • Seletivos para α-1: fenilefrina
    • Seletiva para α-2: clonidina
  • Agonistas β:
    • Não seletivos: epinefrina, isoproterenol Isoproterenol Isopropyl analog of epinephrine; beta-sympathomimetic that acts on the heart, bronchi, skeletal muscle, alimentary tract, etc. It is used mainly as bronchodilator and heart stimulant. Sympathomimetic Drugs
    • Seletivos para β-1: dobutamina
    • Seletivos para β-2: albuterol Albuterol A short-acting beta-2 adrenergic agonist that is primarily used as a bronchodilator agent to treat asthma. Sympathomimetic Drugs
• Agonistas indiretos:
  • Estimulantes: causam aumento da libertação de neurotransmissores endógenos (por exemplo, anfetaminas)
  • Antidepressivos tricíclicos: inibem a recaptação de neurotransmissores → efeitos secundários “anticolinérgicos”
• Mistos:
  • Usam mecanismos de ativação direta e indireta
  • Efedrina: atua em recetores α e β para causar a libertação de norepinefrina (utilizada para hipotensão relacionada com anestesia)

Efeitos fisiológicos

• Cardiovasculares (por exemplo, epinefrina, norepinefrina):
  • Aumento do ritmo cardíaco (cronotropismo positivo)
  • Aumento da força contrátil (inotropia positiva)
  • Aumenta a tensão arterial ao aumentar a resistência periférica total
  • Isoproterenol Isoproterenol Isopropyl analog of epinephrine; beta-sympathomimetic that acts on the heart, bronchi, skeletal muscle, alimentary tract, etc. It is used mainly as bronchodilator and heart stimulant. Sympathomimetic Drugs (agente não seletivo):
    • Aumenta o débito cardíaco
    • Diminui a tensão arterial (oposto da epinefrina)
• Respiratórios (por exemplo, albuterol Albuterol A short-acting beta-2 adrenergic agonist that is primarily used as a bronchodilator agent to treat asthma. Sympathomimetic Drugs):
  • Agonistas β-2 relaxam o músculo liso → broncodilatação
  • O albuterol Albuterol A short-acting beta-2 adrenergic agonist that is primarily used as a bronchodilator agent to treat asthma. Sympathomimetic Drugs é usado para a asma ASMA Autoimmune Hepatitis.
  • A epinefrina é usada para anafilaxia.
• Oculares:
  • Dilatação da pupila (midríase)
  • A acomodação raramente é afetada.
  • Reduz a pressão intraocular
• Gastrointestinais:
  • Contrai o músculo liso nos vasos esplâncnicos
  • Uma dose baixa de dopamina causa vasoconstrição.
• Renais:
  • Relaxamento muscular do detrusor
  • Contração do trígono
• Trato genital (mulheres):
  • Agonistas β-2 causam relaxamento uterino.
  • A terbutalina é usada para reprimir o trabalho de parto prematuro.
• Trato genital (homens):
  • Agonistas α-1 causam contração do músculo liso prostático (os bloqueadores α são usados para a hipertrofia benigna da próstata, que causa obstrução do fluxo urinário).
  • A efedrina é por vezes utilizada para a incontinência urinária.

Farmacocinética e Indicações

Os principais fármacos usados como vasopressores intravenosos no hospital são a dopamina e a norepinefrina. A dobutamina é administrada por via intravenosa como um inotrópico. O albuterol Albuterol A short-acting beta-2 adrenergic agonist that is primarily used as a bronchodilator agent to treat asthma. Sympathomimetic Drugs é usado por nebulizadores ou inaladores de dose calibrada para a asma ASMA Autoimmune Hepatitis. Os usos típicos de certos fármacos incluem:

Vias de administração

Estão disponíveis várias vias:

• Oral:
  • Midodrina (usada para hipotensão ortostática)
  • Clonidina (um agente anti-hipertensivo de ação central)
  • Pseudoefedrina (descongestionante nasal)
• Retal: fenilefrina (supositórios vasoconstritores para hemorroidas)
• Tópico: colírio para glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma (agonistas α reduzem a pressão intraocular)
• IV (pressores para hipotensão em indivíduos hospitalizados):
  • Epinefrina
  • Dobutamina
  • Norepinefrina
• Inalatória (para a asma ASMA Autoimmune Hepatitis):
  • Albuterol Albuterol A short-acting beta-2 adrenergic agonist that is primarily used as a bronchodilator agent to treat asthma. Sympathomimetic Drugs (agonista β de curta duração)
  • Salmeterol Salmeterol Asthma Drugs (β-agonista de longa duração (LABA))

Farmacocinética

Indicações

Os fármacos simpaticomiméticos são utilizados para aumentar as respostas das catecolaminas endógenas do sistema nervoso simpático para benefício terapêutico:

Fenilefrina (agonista α-1 seletivo):

• Mecanismo de ação: ativação de adrenorrecetores α-1 → ↑ resistência periférica total:
  • Não estimula adrenorrecetores cardíacos
  • ↑ RPT → induz bradicardia reflexa (um mecanismo contrarregulador)
  • Contração do músculo liso nos vasos esplâncnicos
• Indicações:
  • Vasopressor Vasopressor Acute Cholangitis IV para aumentar a tensão arterial nos estados de choque
  • Usado topicamente como vasoconstritor para a congestão nasal derivada da rinite alérgica
  • Usado em preparações tópicas oftálmicas para promover midríase e constrição dos vasos sanguíneos conjuntivais
  • Um aditivo nas preparações tópicas para hemorroidas para promover a venoconstrição hemorroidal

Isoproterenol Isoproterenol Isopropyl analog of epinephrine; beta-sympathomimetic that acts on the heart, bronchi, skeletal muscle, alimentary tract, etc. It is used mainly as bronchodilator and heart stimulant. Sympathomimetic Drugs (agonista α-1 não seletivo):

• Mecanismo de ação: ativação dos adrenorrecetores β-1 e β-2:
  • → ↑ inotropismo/cronotropismo cardíacos → ↑ DC → ↑ RPT
  • → Relaxamento do músculo liso arteriolar → ↓ RPT
  • → Relaxamento do músculo liso brônquico → ↓ broncoespasmo
  • ↑ DC + ↓ RPT competem por um ↑ da PA sistólica/↓ PA diastólica final
  • Atividade α reduzida a ausente
• Indicações:
  • Vasopressor Vasopressor Acute Cholangitis IV adjuvante para aumentar para aumentar a PA nos estados de choque (especialmente num cenário de bradicardia)
  • Usado no tratamento de bradiarritmias sintomáticas e bloqueio cardíaco
  • Disponível em aerossol e em preparação oral para situações com broncoespasmo (não é usado comummente)

Clonidina (agonista α-2 seletivo):

• Mecanismo de ação: agonista adrenérgico α-2 → redução do efluxo simpático do SNC → ↓ RPT:
  • O mecanismo de ação na perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) não é claro
  • O mecanismo de ação na síndrome de Tourette não é claro
  • O mecanismo de ação na dor crónica não é claro
  • Associada a hipertensão reflexa
• Indicações:
  • Administrada por via transdérmica (adesivo) na hipertensão refratária (apesar de não ser um fármaco de 1.ª linha)
  • Aprovada como preparação oral para o tratamento da PHDA em crianças
  • Aprovada como preparação oral para o tratamento dos tiques na síndrome de Tourette.
  • Pode ser administrada como terapêutica adjuvante para a dor crónica grave (por exemplo, cancro, síndrome de dor regional complexa (SDRC)).

Dobutamina (agonista β-1 seletivo):

• Mecanismo de ação: agonista dos recetores adrenérgicos β-1 do miocárdio → ↑ inotropismo e cronotropismo → ↑ débito cardíaco:
  • Menos efeitos agonistas nos recetores periféricos α-1 e β-2
  • Os efeitos vasodilatadores competitivos equilibram-se um ao outro num cenário de ↑ do débito cardíaco com um efeito negligenciável na RPT.
• Indicações:
  • Suporte inotrópico IV temporário no choque cardiogénico (até que se possa fazer uma terapêutica mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome definitiva)
  • IV para induzir stress farmacológico durante os ecocardiogramas de stress em indivíduos que não tenham capacidade para fazer uma prova de esforço

Albuterol Albuterol A short-acting beta-2 adrenergic agonist that is primarily used as a bronchodilator agent to treat asthma. Sympathomimetic Drugs (agonista β-2 seletivo):

• Mecanismo de ação: recetor agonista adrenérgico β-2 → relaxamento do músculo liso brônquico → alívio do broncoespasmo:
  • A estimulação β-2 também → ↑ cAMP cAMP An adenine nucleotide containing one phosphate group which is esterified to both the 3′- and 5′-positions of the sugar moiety. It is a second messenger and a key intracellular regulator, functioning as a mediator of activity for a number of hormones, including epinephrine, glucagon, and acth. Phosphodiesterase Inhibitors intracelular → atenuação dos mastócitos → ↓ mediadores de broncoespasmo
  • Os recetores adrenérgicos β-2 também existem no coração → efeitos adversos cardíacos com taquicardia e palpitações
• Indicações:
  • Inalado ou nebulizado para reverter o broncoespasmo na asma ASMA Autoimmune Hepatitis, bronquite e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
  • Inalado na profilaxia da asma ASMA Autoimmune Hepatitis induzida pelo exercício e doença reativa das vias aéreas
  • Também disponível como preparação oral para as indicações acima (início de ação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome lento e raramente usado)

Dopamina (agonista adrenérgico não seletivo):

• Mecanismo de ação (atua em diferentes recetores em doses diferentes):
  • Dose baixa: estimulação dos recetores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4 e D5):
    • Principalmente localizados no SNC
    • Funções no sistema extrapiramidal para regular Regular Insulin o movimento (discutido separadamente)
    • Estimulação dos recetores D1 periféricos → vasodilatação
  • Dose intermédia: estimula diretamente os recetores adrenérgicos β-1 cardíacos a ↑ o inotropismo e o cronotropismo → ↑ débito cardíaco
  • Dose elevada: estimula os recetores adrenérgicos α -2 nos terminais dos nervos simpáticos  → libertação de norepinefrina  → vasoconstrição mediada por  α-1
• Indicações:
  • Vasopressor Vasopressor Acute Cholangitis IV para aumentar a PA nos estados de choque:
    • Infusão de baixa dose para manter o fluxo sanguíneo renal (vasodilatação mediada por D1)
    • Infusão de dose intermédia para funções de suporte cardíaco (↑ inotropismo/cronotropismo mediado por β-1)
    • Infusão de alta dose para suporte da PA sistémica (↑ RPT mediado por α-1)
  • Infusão IV durante a cirurgia de bypass cardíaco para manter a perfusão dos órgãos

Epinefrina (agonista misto α/β):

• Mecanismo de ação (múltiplos efeitos adrenérgicos mediados pelo recetor):
  • ↑ inotropismo/cronotropismo mediado por β-1 → ↑ débito cardíaco
  • Broncodilatação e vasodilatação mediado por β-2 → ↑ fluxo aéreo e perfusão do músculo esquelético
  • Vasoconstrição mediada por α-1
  • Os efeitos vasculares β-2 + α-1 competem, mas geralmente levam a ↓ da RPT (a PA diminui, a PA sistólica pode aumentar)
• Indicações:
  • Injeção subcutânea para anafilaxia e reações tipo 1 mediadas por Ig-E
  • Vasopressor Vasopressor Acute Cholangitis IV para aumentar a PA nos estados de choque
  • Usada no protocolo de suporte avançado de vida (SAV) para:
    • Paragem cardíaca súbita devido a assistolia
    • Atividade elétrica sem pulso
    • Fibrilhação ventricular
    • Taquicardia ventricular sem pulso

Norepinefrina (agonista misto α/β):

• Mecanismo de ação (múltiplos efeitos adrenérgicos mediados pelo recetor):
  • ↑ inotropismo/cronotropismo mediado por β-1 → ↑ débito cardíaco (as influências vagais podem contrabalançar o cronotropismo, mas o inotropismo é mantido)
  • Efeito negligenciável no recetor β-2
  • Vasoconstrição mediada por α-1
  • Efeitos vasculares β1 + α1 → ↑ RPT (↑ PA sistólica e diastólica)
• Indicações:
  • Vasopressor Vasopressor Acute Cholangitis IV para aumentar a PA nos estados de choque
  • Vasopressor Vasopressor Acute Cholangitis IV de 1.ª linha na hipotensão mediada por sépsis que não responde a ressuscitação por volume adequada

Anfetamina/metanfetamina (aumento de catecolaminas):

• Mecanismo de ação:
  • Promove a libertação de catecolaminas (dopamina e norepinefrina) dos locais de armazenamento nos terminais nervosos pré-sináticos
  • Bloqueia a recaptação de catecolaminas através de inibição competitiva (menos significativo)
• Indicações:
  • Aprovadas como preparação oral para o tratamento da perturbação de défice de atenção ( PDA PDA The ductus arteriosus (DA) allows blood to bypass pulmonary circulation. After birth, the DA remains open for up to 72 hours and then constricts and involutes, becoming the ligamentum arteriosum. Failure of this process to occur results in patent ductus arteriosus (PDA), a condition that causes up to 10% of congenital heart defects. Patent Ductus Arteriosus (PDA)) e PHDA
  • Usada para promover o estado de alerta na narcolepsia
• Nota:
  • Risco elevado de abuso, dependência, adição e overdose
  • Risco elevado de uso recreativo/por diversão
  • A via de administração pode ser alterada:
    • Fumada
    • Inalada
    • Administração em suspensão e IV

Cocaína (inibição da recaptação de catecolaminas):

• Mecanismo de ação:
  • Inibição da recaptação de dopamina, serotonina e norepinefrina
  • Estimulação adrenérgica de α-1, α-2, β-1 e β-2
    • Estimulação α-adrenérgica → vasoconstrição na vasculatura cardíaca e periférica
    • Estimulação β-adrenérgica → aumento da FC Fc Crystallizable fragments composed of the carboxy-terminal halves of both immunoglobulin heavy chains linked to each other by disulfide bonds. Fc fragments contain the carboxy-terminal parts of the heavy chain constant regions that are responsible for the effector functions of an immunoglobulin (complement fixation, binding to the cell membrane via fc receptors, and placental transport). This fragment can be obtained by digestion of immunoglobulins with the proteolytic enzyme papain. Immunoglobulins: Types and Functions → taquiarritmia
• Indicações:
  • Aplicação tópica para anestesia local/vasoconstrição da mucosa vascular:
    • Útil no nariz, boca e orofaringe
    • Procedimentos minor (por exemplo, extração dentária, reparação de lacerações, amigdalectomia)
  • Aplicação tópica para parar a epistaxis Epistaxis Bleeding from the nose. Granulomatosis with Polyangiitis
• Nota:
  • Risco elevado de abuso, dependência, adição e overdose
  • Risco elevado de uso recreativo/por diversão
  • Risco elevado de toxicidade cardiovascular:
    • Emergência hipertensiva
    • AVC isquemico/hemorrágico
    • Enfarte agudo do miocárdio

Efeitos Adversos e Contraindicações

Os simpáticomiméticos podem produzir uma grande variedade de efeitos adversos que se assemelham à estimulação excessiva do sistema nervoso simpático, incluindo palpitações, taquicardia e arritmias devido à estimulação de recetores β cardíacos.

Efeitos adversos

• Devido à atividade excessiva dos recetores adrenérgicos
• A extravasação IV de vasoconstritores potentes pode causar isquemia local se dado através de um acesso periférico (é preferível a linha central).
• Agonistas α-1 (por exemplo, fenilefrina, norepinefrina):
  • Hipertensão arterial
  • Bradicardia de reflexo
  • Piloereção
  • Retenção urinária
  • Vasoconstrição: pode produzir isquemia distal e necrose
• Agonistas α-2 (e.g., clonidina):
  • Sedação
  • Depressão respiratória
  • Bradicardia
  • Hipotensão e choque
  • Miose
  • Hipertensão de “rebound”
  • Xerostomia Xerostomia Decreased salivary flow. Sjögren Syndrome
• Agonistas β-1 (e.g., dobutamina):
  • Taquicardia/arritmias
  • Alta dose por IV → pode causar isquemia mesentérica
  • Síndrome coronária aguda em indivíduos com doença arterial coronária subjacente
• Agonistas β-2 (por exemplo, albuterol Albuterol A short-acting beta-2 adrenergic agonist that is primarily used as a bronchodilator agent to treat asthma. Sympathomimetic Drugs, salmeterol Salmeterol Asthma Drugs):
  • Tremores
  • Agitação
  • Insónia
  • Taquicardia
  • Hiperinsulinemia
  • Hiperglicemia
  • Hipocaliemia

Interações com outros fármacos

• Bloqueadores beta: podem antagonizar os efeitos de agonistas β → diminuem o efeito terapêutico
• Produtos canabinoides: podem aumentar o efeito taquicárdico dos simpaticomiméticos
• Estimulantes (por exemplo, cafeína, anfetaminas): podem aumentar o efeito adverso/tóxico de simpaticomiméticos
• Bloqueadores α-1 (por exemplo, doxazosina, tamsulosina):
  • Pode diminuir o efeito vasoconstritor da dopamina.
  • A dopamina pode antagonizar a vasodilatação mediada por bloqueadores α-1.
• Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina ( SNRIs SNRIs Serotonin Reuptake Inhibitors and Similar Antidepressants pela sigla em inglês):
  • Podem melhorar os efeitos taquicardíacos e vasopressores dos agonistas α e β
  • Se coadministrados → monitorizar para aumento dos efeitos simpaticomiméticos (por exemplo, hipertensão, dor torácica ou cefaleias)
• Antidepressivos tricíclicos:
  • Pode aumentar o efeito vasopressor Vasopressor Acute Cholangitis dos agonistas α e β (evitar combinar, se possível)
  • Monitorizar para evidências de aumento de efeitos pressóricos e considerar reduções nas doses iniciais dos agonistas α e β.

Contraindicações para o uso clínico

• Os simpaticomiméticos devem ser usados com precaução em indivíduos com perturbações cardiovasculares; no entanto, muitos são usados em situações de risco de vida.
• Contraindicações específicas de certos agentes:
  • Bradicardia extrema (fenilefrina)
  • Cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (dobutamina)
  • Insuficiência cardíaca ( isoproterenol Isoproterenol Isopropyl analog of epinephrine; beta-sympathomimetic that acts on the heart, bronchi, skeletal muscle, alimentary tract, etc. It is used mainly as bronchodilator and heart stimulant. Sympathomimetic Drugs)

Comparação de Fármacos