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Fármacos para Ácido Gástrico

Os fármacos de ácido gástrico incluem inibidores da bomba de protões (IBPs) e antagonistas dos recetores H₂ (também conhecidos como bloqueadores de H₂). Os fármacos funcionam através de diferentes mecanismos para suprimir a secreção de ácido pelas células parietais no estômago. As indicações mais comuns incluem úlcera péptica, DRGE e dispepsia. Os efeitos adversos dos IBPs incluem má absorção, nefrite intersticial aguda e aumento do risco de infeção por Clostridioides difficile. Os efeitos adversos dos bloqueadores de H2 incluem efeitos no SNC, bradicardia/hipotensão, ginecomastia e galactorreia. Ambas as classes estão associadas a interações medicamentosas relacionadas com o sistema citocromo P450.

Última atualização: 11 Apr, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Fisiologia da secreção ácida

As células parietais estão localizadas no corpo do estômago e secretam ácido clorídrico (HCl) no lúmen.

  • A água e CO₂ combinam-se para produzir iões hidrogénio (H + ) e iões HCO₃ pela ação da enzima anidrase carbónica.
  • O H + é transportado para o lúmen do estômago através da bomba ATPase H + /K +.
  • O HCO₃ é trocado por ião cloreto (Cl ).
  • H + e Cl combinam-se para formar o produto final: HCl
Transporte de íons nas células parietais

Transporte de iões nas células parietais:
O ácido carbónico dissocia-se num ião hidrogénio (H + ) e bicarbonato (HCO 3 ). O H + é trocado por potássio (K + ) na membrana apical pela ATPase H + /K +. O bicarbonato é trocado por cloreto (Cl ) na membrana basolateral, que depois se move para o lúmen. A bomba ATPase Na + /K + na membrana basolateral cria o gradiente eletroquímico da célula.

Imagem por Lecturio.

Receptores e regulação

A produção de ácido é estimulada por:

  • Acetilcolina → recetores muscarínicos
  • Libertação de histamina por células semelhantes a enterocromafins (ECL, pela sigla em inglês) → recetores H2
  • Libertação de gastrina pelas células da gastrina → recetores de colecistocinina-2/colecistoquinina-B

Classes de fármacos

As classes de fármacos comuns usadas para controlar a secreção de ácido gástrico incluem:

  • Inibidores da bomba de protões (IBPs)
  • Antagonistas do receptor H2

IBPs

Definição

Os inibidores da bomba de protões são um grupo de drogas que inibem irreversivelmente a bomba ATPase H+/K+ nas células parietais gástricas.

Química

  • Composto por 2 porções:
    • Benzimidazol
    • Piridina
  • Bases fracas
  • Inclui:
    • Omeprazol
    • Lansoprazol
    • Pantoprazol
    • Rabeprazol

Mecanismo de ação

  • Administrado como pró-fármaco → concentrado nos canalículos secretores da célula parietal
  • Convertido em forma ativa (catião sulfonamida) → liga-se covalentemente à bomba ATPase H + /K +
  • Causa inibição irreversível → impede o movimento de H + para o lúmen gástrico → ↓ secreção ácida
  • Inibe a produção de ácido basal e a produção estimulada pela refeição
Secreção ácida

Mecanismo de ação dos inibidores da bomba de protões (IBPs):
Os fármacos acumulam-se no lúmen da glândula, convertem-se na forma ativa e ligam-se covalentemente à ATPase H + /K +, o que resulta na inativação irreversível da bomba de protões e redução da secreção ácida.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

Absorção:

  • A via de administração mais comum é a oral, mas os fármacos também podem ser administrados por via intravenosa.
  • Pró-fármacos inativos
  • Ácido lábil → formulado como comprimidos ou cápsulas com revestimento entérico resistente a ácidos
  • Passa pelo estômago → absorvido no lúmen intestinal alcalino
  • A biodisponibilidade está ↓ pela presença de alimentos e deve ser administrada 30 a 60 minutos antes da ingestão de alimentos.

Distribuição:

  • Lipofílico
  • Rapidamente passam por áreas acidificadas (por exemplo, o lúmen da glândula de células parietais)
  • A semi-vida sérica é curta (chamados fármacos de “hit-and-run” porque a duração da ação é prolongada em aproximadamente 24 horas).
  • 3-4 dias para efeito máximo

Metabolismo:

  • Metabolismo hepático rápido de 1ª passagem
  • Enzimas do citocromo P450:
    • CYP2C19
    • CYP3A4
  • É necessária redução da dose na doença hepática grave.

Excreção:

  • Renal (principal)
  • Fezes

Indicações

  • Doença Ulcerosa Péptica (DUP)
  • Profilaxia da úlcera de stress
  • Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE)
  • Gastrite
  • Síndrome Zollinger-Ellison
  • Infeção por Helicobacter pylori: componente de terapia tripla ou quádrupla
  • Úlceras induzidas por AINEs

Efeitos adversos

  • Gerais:
    • Diarreia
    • Cefaleia
    • Dor abdominal
  • Efeitos adversos nutricionais por terapia prolongada:
    • Má absorção de vitamina B 12
    • ↓ Absorção de cálcio → ↑ risco de fratura em idosos
    • Falta de ferro
    • Hipomagnesemia
  • ↑ Risco de infeção:
    • Clostridioides difficile
    • Gastroenterite bacteriana
    • Pneumonia adquirida na comunidade e nosocomial
  • Gastrointestinais:
    • Colite microscópica
    • Hipergastrinemia
    • Gastrite atrófica
    • Colonização do intestino por microorganismos multirresistentes
  • Outros:
    • Nefrite intersticial aguda
    • Lúpus induzido por fármacos

Interações farmacológicas

  • Interações devido às enzimas CYP450:
    • ↓ Atividade:
      • Clopidogrel requer CYP219 para poder atuar → uso concomitante de IBP pode ↓ ação anticoagulante e antiplaquetária
      • Teofilina
      • Inibidores da protease do VIH
    • Os IBPs inibem o metabolismo de:
      • Varfarina
      • Diazepam
      • Fenitoína
  • ↓ da acidez gástrica pode alterar a absorção de fármacos:
    • Cetoconazol
    • Anfetaminas (por exemplo, dextroanfetamina)

Antagonistas do Receptor H₂

Definição

Os antagonistas dos recetores H2 (também conhecidos como bloqueadores H2) são inibidores competitivos dos recetores H2 nas células parietais, que auxiliam na redução da secreção ácida.

Química

  • Moléculas à base de histamina
  • Inclui:
    • Famotidina
    • Cimetidina
    • Nizatidina
    • Ranitidina (retirada do mercado nos Estados Unidos em 2020)

Mecanismo de ação

  • Antagonistas competitivos e reversíveis dos recetores H 2 nas células parietais gástricas:
    • A histamina é impedida de se ligar ao recetor → ↓ AMPc → ↓ ativação da proteína quinase
    • ↓ Ativação da ATPase H+/K+ → ↓ secreção ácida
    • Consequência adicional: ↓ efeito da acetilcolina e gastrina nas células parietais
  • ↓ Saída basal e saída estimulada por refeição
Mecanismo de ação dos antagonistas do receptor h2

Mecanismo de ação dos antagonistas dos recetores H2 ( bloqueadores H2):
O efeito anti-histamínico bloqueia a ativação da ATPase H + /K + através da via dependente de AMPc, o que resulta na diminuição da secreção ácida.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Dado em preparações orais e IV
    • Bem absorvido
    • Não é afetado pela alimentação
  • Distribuição:
    • Início da ação: 30-60 minutos
    • Intervalo de semi-vida: 1–4 horas
    • O volume de distribuição diminui nos idosos.
    • Atravessa a placenta e é excretado no leite materno
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático de 1ª passagem
    • Alguns são metabolizados pelo sistema citocromo P450.
  • Eliminação: renal

Indicações

  • DRGE
  • Dispépsia
  • Doença ulcerosa péptica (DUP)
  • Profilaxia da úlcera de stress
  • Prevenção de pneumonia por aspiração
  • Anafilaxia (em terapia combinada)

Reações adversas a fármacos

  • Gerais:
    • Diarreia
    • Cefaleia
    • Fadiga
  • Efeitos no SNC (associados à administração IV):
    • Confusão
    • Alucinações
    • Agitação
  • Cardiovascular (associado à administração intravenosa rápida):
    • Bradicardia
    • Hipotensão
  • Efeitos reprodutivos (relacionados com a cimetidina):
    • Gynecomastia
    • Impotência em homens
    • Galactorreia em mulheres
  • Outros:
    • Défice de vitamina B 12 (uso a longo prazo)
    • Mielossupressão
    • Enterocolite necrotizante em recém-nascidos com baixo peso

Interações medicamentosas

Os fármacos podem ser inibidores potentes do citocromo P450 (particularmente cimetidina), resultando no ↑ concentrações plasmáticas de:

  • Varfarina
  • Teofilina
  • Carbamazepina
  • Tacrolimus
  • Estatinas
  • Muitos outros fármacos

Referências

  1. Katzung, Bertram G., and Trevor, Anthony J., editors. Basic & Clinical Pharmacology. 13. ed, McGraw-Hill Education, 2015.
  2. Hilal-Dandan, Randa, et al. Goodman and Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics. 2014. Open WorldCat, http://accesspharmacy.mhmedical.com/book.aspx?bookid=1810
  3. Le, Tao, et al. First Aid for the USMLE Step 1 2020. 2020. Open WorldCat, https://mhebooklibrary.com/doi/book/10.1036/9781260462050
  4. Vakil N.B. (2020). Peptic ulcer disease: Treatment and secondary prevention. Retrieved 27 November 2020, from https://www.uptodate.com/contents/peptic-ulcer-disease-treatment-and-secondary-prevention
  5. Vakil N.B. (2020). Peptic ulcer disease: Epidemiology, etiology, and pathogenesis. Retrieved 27 November 2020, from https://www.uptodate.com/contents/peptic-ulcer-disease-epidemiology-etiology-and-pathogenesis
  6. Wolfe, M.M. (2020). Proton pump inhibitors: Overview of use and adverse effects in the treatment of acid-related disorders. In Grover, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 16, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/proton-pump-inhibitors-overview-of-use-and-adverse-effects-in-the-treatment-of-acid-related-disorders
  7. Vakil, N.B. (2020). Antiulcer medications: Mechanism of action, pharmacology, and side effects. In Grover, S. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 16, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/antiulcer-medications-mechanism-of-action-pharmacology-and-side-effects
  8. Costanzo L. (2018). Physiology. Philadelphia: Mosby Elsevier
  9. “List of Proton Pump Inhibitors + Uses, Side Effects.” Drugs.com, https://www.drugs.com/drug-class/proton-pump-inhibitors.html
  10. Vakil, N. (2021). Drug treatment of gastric acidity. [online] MSD Manual Professional Version. Retrieved July 16, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/gastrointestinal-disorders/gastritis-and-peptic-ulcer-disease/drug-treatment-of-gastric-acidity

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