Doença de Von Hippel-Lindau

Descrição Geral

Definição

A doença de Von Hippel-Lindau (VHL) é uma doença autossómica dominante caracterizada por hemangioblastomas Hemangioblastomas A benign tumor of the nervous system that may occur sporadically or in association with von Hippel-Lindau disease. It accounts for approximately 2% of intracranial tumors, arising most frequently in the cerebellar hemispheres and vermis. Histologically, the tumors are composed of multiple capillary and sinusoidal channels lined with endothelial cells and clusters of lipid-laden pseudoxanthoma cells. Usually solitary, these tumors can be multiple and may also occur in the brain stem, spinal cord, retina, and supratentorial compartment. Cerebellar hemangioblastomas usually present in the third decade with intracranial hypertension, and ataxia. Von Hippel-Lindau Disease da retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy e do SNC; cistos envolvendo os rins, pâncreas e epidídimo; carcinoma de células renais (CCR); feocromocitomas; e tumores de células das ilhotas pancreáticas.

Etiologia

• A mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics supressor tumoral VHL localizado no cromossoma 3 causa a doença de VHL.
• A mutação pode ser de novo ou pode ocorrer por hereditariedade autossómica dominante.
• 80% dos casos são herdados geneticamente.
• 20% dos casos são mutações novas.

Epidemiologia

• A prevalência é estimada em 1 em 30.000 a 1 em 50.000 nados vivos.
• Os homens e mulheres são igualmente afetados.
• A idade média do diagnóstico é de 26 anos; no entanto, os indivíduos são diagnosticados a qualquer momento, desde o nascimento até a morte.
• A doença de VHL é a causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequente de cancro renal hereditário.
• A incidência de feocromocitoma é de até 20% em indivíduos com doença de VHL.

Classificação

• Tipo 1, sem feocromocitoma
• Tipo 2, com feocromocitoma:
  • Tipo 2A: O feocromocitoma está presente juntamente com baixa incidência de CCR.
  • Tipo 2B: O feocromocitoma está presente juntamente com alta incidência de CCR.
  • Tipo 2C: O feocromocitoma está presente sem hemangioblastoma Hemangioblastoma Hemangioblastomas are vascular neoplasms of the CNS. Hemangioblastomas are rare and are often associated with von Hippel-Lindau disease (VHL). The most common presentation is a headache and, depending on the size and location of the tumor, patients may present with sensory deficits and motor weakness. Hemangioblastoma ou CCR.

Fisiopatologia

• A mutação autossómica dominante do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics supressor de tumor Tumor Inflammation VHL no cromossoma 3 leva à formação da proteína VHL ( pVHL pVHL A ubiquitin-protein ligase that mediates oxygen-dependent polyubiquitination of hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit. It is inactivated in von Hippel-Lindau syndrome. Von Hippel-Lindau Disease) alterada.
• A pVHL pVHL A ubiquitin-protein ligase that mediates oxygen-dependent polyubiquitination of hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit. It is inactivated in von Hippel-Lindau syndrome. Von Hippel-Lindau Disease anormal ou ausente resulta na regulação positiva desinibida do fator induzível por hipóxia ( HIF HIF Hypoxia-inducible factor 1, alpha subunit is a basic helix-loop-helix transcription factor that is regulated by oxygen availability and is targeted for degradation by VHL tumor suppressor protein. Von Hippel-Lindau Disease, pela sigla em inglês).
• Fatores de crescimento regulados positivamente (e.g., fator de crescimento endotelial vascular, eritropoietina)
• Os fatores acima levam à formação de cistos e tumores hipervasculares que são característicos da doença de VHL.

Apresentação Clínica

A apresentação varia dependendo do tamanho e localização do tumor Tumor Inflammation. A história familiar é uma informação fundamental, pois a maioria dos casos é herdado. O exame físico geralmente não é revelador, com exceção de indivíduos afetados que apresentam alterações neurológicas no contexto de hemangioblastomas Hemangioblastomas A benign tumor of the nervous system that may occur sporadically or in association with von Hippel-Lindau disease. It accounts for approximately 2% of intracranial tumors, arising most frequently in the cerebellar hemispheres and vermis. Histologically, the tumors are composed of multiple capillary and sinusoidal channels lined with endothelial cells and clusters of lipid-laden pseudoxanthoma cells. Usually solitary, these tumors can be multiple and may also occur in the brain stem, spinal cord, retina, and supratentorial compartment. Cerebellar hemangioblastomas usually present in the third decade with intracranial hypertension, and ataxia. Von Hippel-Lindau Disease.

• Hemangioblastomas Hemangioblastomas A benign tumor of the nervous system that may occur sporadically or in association with von Hippel-Lindau disease. It accounts for approximately 2% of intracranial tumors, arising most frequently in the cerebellar hemispheres and vermis. Histologically, the tumors are composed of multiple capillary and sinusoidal channels lined with endothelial cells and clusters of lipid-laden pseudoxanthoma cells. Usually solitary, these tumors can be multiple and may also occur in the brain stem, spinal cord, retina, and supratentorial compartment. Cerebellar hemangioblastomas usually present in the third decade with intracranial hypertension, and ataxia. Von Hippel-Lindau Disease:
  • Neoplasias ricas em vasos capilares bem circunscritos
  • Benigno, não invade localmente nem metastatiza
  • Ocorrem em 60%–84% dos indivíduos com doença de VHL
  • Comum na retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy, cerebelo e medula espinhal
  • Pode causar défices visuais se presente na retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy
  • Pode causar défices neurológicos focais se presentes no cerebelo ou na medula espinhal
• CCR:
  • Ocorre em ⅔ dos indivíduos afetados
  • Os tumores de células claras são a variante mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de CCR observados em indivíduos com doença de VHL.
  • Na maioria das vezes é multicêntrico e bilateral
  • Pode surgir em conjunto com cistos ou de novo no parênquima renal não cístico
  • Os indivíduos afetados apresentam dor no flanco, hematúria e disfunção renal.
• Feocromocitoma:
  • Presente em até 16% dos indivíduos com doença de VHL
  • Geralmente apresenta-se na 2ª década de vida
  • Pode causar hipertensão episódica com palpitações, ataques de pânico, sudorese e alterações do humor Humor Defense Mechanisms
• Tumores do saco endolinfático do ouvido médio:
  • Lesões altamente vasculares que surgem na porção posterior do osso temporal
  • As manifestações clínicas incluem perda auditiva, zumbido, vertigem e fraqueza muscular facial.
  • Frequentemente bilateral
  • Visto com mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequência na faixa etária mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome jovem
• Tumores pancreáticos:
  • Geralmente assintomáticos
  • Podem apresentar dor epigástrica e desconforto abdominal
• Cistadenoma papilar do epidídimo ou do ligamento largo:
  • Os cistoadenomas papilares bilaterais são quase patognomónicos da doença de VHL.
  • Benigno e geralmente assintomático; assim, não é necessário nenhum tratamento

Mnemónica

HIPPEL :

• Hemangioblastoma
• Increased risk of RCC (Aumento do risco de CCR)
• Pheochromocytoma (Feocromocitoma)
• Pancreatic lesions ( cysts Cysts Any fluid-filled closed cavity or sac that is lined by an epithelium. Cysts can be of normal, abnormal, non-neoplastic, or neoplastic tissues. Fibrocystic Change, cystadenomas, and neuroendocrine tumors Neuroendocrine tumors Tumors whose cells possess secretory granules and originate from the neuroectoderm, i.e., the cells of the ectoblast or epiblast that program the neuroendocrine system. Common properties across most neuroendocrine tumors include ectopic hormone production (often via apud cells), the presence of tumor-associated antigens, and isozyme composition. Gastrinoma) (Lesões pancreáticas (cistos, cistoadenomas e tumores neuroendócrinos))
• Eye Lesions ( retinal angiomas Retinal Angiomas Von Hippel-Lindau Disease or hemangioblastoma) (Lesões oculares (angiomas retinianos ou hemangioblastoma Hemangioblastoma Hemangioblastomas are vascular neoplasms of the CNS. Hemangioblastomas are rare and are often associated with von Hippel-Lindau disease (VHL). The most common presentation is a headache and, depending on the size and location of the tumor, patients may present with sensory deficits and motor weakness. Hemangioblastoma))

Diagnóstico

• Critérios clínicos usados para diagnosticar a doença de VHL:
  • > 1 hemangioblastoma Hemangioblastoma Hemangioblastomas are vascular neoplasms of the CNS. Hemangioblastomas are rare and are often associated with von Hippel-Lindau disease (VHL). The most common presentation is a headache and, depending on the size and location of the tumor, patients may present with sensory deficits and motor weakness. Hemangioblastoma do SNC
  • Manifestação visceral da doença de VHL
  • Manifestação de VHL além de história familiar significativa para doença de VHL
• Testes Testes Gonadal Hormones genéticos:
  • A variante patogénica heterozigótica do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics VHL confirma o diagnóstico de doença hereditária de VHL.
  • Variantes patogénicas podem surgir de mutações de novo.
  • Casos raros exibem características clínicas da doença de VHL, mas sem mutações detetáveis.
• Exame fundoscópico/oftalmológico:
  • Para detetar hemangioblastoma Hemangioblastoma Hemangioblastomas are vascular neoplasms of the CNS. Hemangioblastomas are rare and are often associated with von Hippel-Lindau disease (VHL). The most common presentation is a headache and, depending on the size and location of the tumor, patients may present with sensory deficits and motor weakness. Hemangioblastoma do olho
  • Para detetar descolamento da retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy
  • Para verificar a presença de cataratas
• Teste audiométrico: pode mostrar perda auditiva secundária a um tumor Tumor Inflammation do saco endolinfático
• Estudos laboratoriais:
  • Níveis de ureia e creatinina para determinar o envolvimento renal
  • Presença de catecolaminas e/ou dos seus metabolitos no sangue e/ou na urina para detetar feocromocitoma
• Estudos de imagem de TAC/RMN para detetar:
  • CCR
  • Feocromocitoma
  • Hemangioblastoma Hemangioblastoma Hemangioblastomas are vascular neoplasms of the CNS. Hemangioblastomas are rare and are often associated with von Hippel-Lindau disease (VHL). The most common presentation is a headache and, depending on the size and location of the tumor, patients may present with sensory deficits and motor weakness. Hemangioblastoma
  • Tumores do saco endolinfático do ouvido médio

Tratamento

O tratamento da doença de VHL é adaptado dependendo da localização e tamanho das lesões, sintomas do indivíduo e extensão da doença.

• Os hemangiomas do SNC são removidos cirurgicamente:
  • A recorrência é possível após a remoção cirúrgica.
  • A radiocirurgia com faca gama é um tratamento alternativo.
• Os hemangiomas capilares da retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy geralmente são tratados com diatermia, fotocoagulação a lazer, crioterapia, terapia anti-VEGF e radioterapia externa:
  • Podem ser observados pequenos hemangiomas que não interferem na visão
  • A fotocoagulação a lazer é o tratamento preferencial para pequenas lesões.
  • A crioterapia é o tratamento preferido quando o fluido está presente sob a retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy.
• Nefrectomia:
  • A abordagem preferencial em casos de CCR associado à doença de VHL
  • A crioablação e a ablação por radiofrequência são preferidas se tumores pequenos.
• O tratamento preferencial para o feocromocitoma sintomático é a remoção cirúrgica após terapêutica de suporte adequada:
  • são prescritos bloqueadores pré-operatórios de alfa-adrenocetor e beta-adrenocetor para evitar excesso de catecolaminas.
  • A adrenalectomia laparoscópica é a abordagem cirúrgica preferida, exceto nos casos em que o tumor Tumor Inflammation é invasivo ou tem > 6,0 cm.
• O tratamento dos tumores do saco endolinfático do ouvido médio é principalmente por remoção cirúrgica para prevenir a perda auditiva.
• A resseção cirúrgica é preferida em tumores neuroendócrinos pancreáticos:
  • Indicado em tumores > 3 cm
  • Indicado se a taxa de duplicação do tumor Tumor Inflammation for < 500 dias

Diagnóstico Diferencial

• MEN2: condição hereditária autossómica dominante caracterizada por um tumor Tumor Inflammation produtor de hormonas. A variante MEN2A está associada ao hiperparatiroidismo primário, enquanto que a MEN2B está associada a neuromas e hábito marfanóide. Os sintomas de apresentação são massa cervical, linfadenomegalias, hipertensão, taquicardia, cefaleia e feocromocitoma. O diagnóstico é baseado em estudos de laboratório, TAC e análise da mutação RET. A remoção cirúrgica do tumor Tumor Inflammation é a principal modalidade de tratamento.
• Feocromocitoma: tumor Tumor Inflammation secretor de catecolaminas derivado de células cromafins. Os sintomas resultam da produção excessiva de catecolaminas e incluem hipertensão, taquicardia, cefaleia e sudorese. O diagnóstico é feito com base no exame clínico, exames laboratoriais e TAC. Aproximadamente 90% dos feocromocitomas são benignos e a resseção cirúrgica é o único tratamento curativo. Os feocromocitomas estão associados à doença de VHL, mas alguns casos apresentam-se isoladamente sem outros achados de doença de VHL.
• Neurofibromatose tipo 1 ( NF1 NF1 Neurofibromatosis type 1 (NF1), also known as phakomatosis, is a neurocutaneous disorder that is most commonly of autosomal dominant inheritance due to mutations in the NF1 gene. Neurofibromatosis type 1 presents a range of clinical manifestations with the most prominent features being various pigmented skin lesions called café au lait macules (CALMs), neurofibromas, freckling of the inguinal and axillary regions, and iris hamartomas. Neurofibromatosis Type 1): condição hereditária autossómica dominante caracterizada por uma alteração no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics supressor tumoral, dando origem a tumores nervosos. Os indivíduos afetados apresentam manchas café com leite, neurofibromas, sardas nas pregas cutâneas, gliomas da via ótica e nódulos de Lisch. O diagnóstico é baseado nos critérios clínicos do NIH e estudos de imagem. O selumetinib e a cirurgia são as modalidades disponíveis de tratamento.
• CCR: cancro renal mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum. Os carcinomas de células renais são frequentemente assintomáticos e podem apresentar hematúria, dor no flanco e massa abdominal. O diagnóstico é baseado em exames de imagem e biópsia. O tratamento consiste na remoção parcial ou total do rim. Além de estar associado à doença de VHL, o CCR também é encontrado em várias síndromes paraneoplásicas que causam hipercalcemia, anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types e amiloidose.