Doença de Alzheimer

Descrição Geral

Definição

A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva que causa atrofia cerebral e declínio na cognição, memória e capacidades sociais.

Epidemiologia

• Principal causa de demência em adultos > 65 anos
• Incidência: mulheres > homens
• A incidência aumenta exponencialmente após os 65 anos.
• Prevalência da doença de Alzheimer após os 70 anos nos Estados Unidos: 9,7%
• Doença de Alzheimer familiar, chamada de doença de Alzheimer de “início precoce”:
  • Raro (<1% dos casos)
  • Causado por mutações genéticas
  • Autossómica dominante

Etiologia

Embora a causa da doença de Alzheimer seja desconhecida, foram identificados vários defeitos genéticos e fatores de risco.

• Fatores genéticos:
  • Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da proteína precursora de amiloide:
    • Localizado no cromossoma 21
    • Associado a aproximadamente 1% de todos os casos de doença de Alzheimer de início precoce e 0,1% do total de casos de doença de Alzheimer
    • A idade de início da doença de Alzheimer em indivíduos com essa mutação é de 45 a 66 anos.
  • Mutação da presenilina-1 ( PSEN1 PSEN1 Integral membrane protein of golgi and endoplasmic reticulum. Its homodimer is an essential component of the gamma-secretase complex that catalyzes the cleavage of membrane proteins such as notch receptors and amyloid beta-peptides precursors. Psen1 mutations cause early-onset alzheimer disease type 3 that may occur as early as 30 years of age in humans. Alzheimer Disease):
    • Localizada no cromossoma 14
    • Associada a 50% de todos os casos familiares de doença de Alzheimer
    • Idade de início: 28-62 anos
  • Mutação da presenilina-2 ( PSEN2 PSEN2 Integral membrane protein of golgi and endoplasmic reticulum. Its homodimer is an essential component of the gamma-secretase complex that catalyzes the cleavage of membrane proteins such as notch receptors and amyloid beta-peptides precursors. Psen2 mutations cause alzheimer disease type 4. Alzheimer Disease):
    • Localizada no cromossoma 1
    • Causa a forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome rara de doença de Alzheimer familiar
    • Idade de início: 40-85 anos
  • Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da apolipoproteína E ( APOE ε4 APOE ε4 Alzheimer Disease):
    • Localizada no cromossoma 19
    • Pode aumentar o risco de doença de Alzheimer ao prejudicar a depuração da beta-amiloide no cérebro
    • A idade de início é posterior às listadas acima (> 60 anos).
• Outros fatores de risco:
  • Idade
  • História familiar de doença de Alzheimer
  • Trauma craniano
  • Privação de sono
  • Diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus
  • Dislipidemia
  • Obesidade
  • Hipertensão arterial
  • Aterosclerose periférica

Fisiopatologia

A patogénese da doença de Alzheimer não é clara; no entanto, há um aumento nos peptídeos beta-amiloides e agregação da proteína tau.

• Vias provavelmente envolvidas na doença de Alzheimer:
  • As mutações nos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure PSEN1 PSEN1 Integral membrane protein of golgi and endoplasmic reticulum. Its homodimer is an essential component of the gamma-secretase complex that catalyzes the cleavage of membrane proteins such as notch receptors and amyloid beta-peptides precursors. Psen1 mutations cause early-onset alzheimer disease type 3 that may occur as early as 30 years of age in humans. Alzheimer Disease ou PSEN2 PSEN2 Integral membrane protein of golgi and endoplasmic reticulum. Its homodimer is an essential component of the gamma-secretase complex that catalyzes the cleavage of membrane proteins such as notch receptors and amyloid beta-peptides precursors. Psen2 mutations cause alzheimer disease type 4. Alzheimer Disease podem aumentar a produção de amiloide ou as formas neurotóxicas de beta-amiloide encontradas fora dos neurónios.
  • Tau (ajuda na montagem e estabilização de microtúbulos): hiperfosforilação → agregados → forma helicoidal anormal de tau → encontrada dentro dos aglomerados neurofibrilares
• Alterações patológicas graves:
  • Atrofia cortical com alargamento dos sulcos cerebrais
  • Aumento do volume ventricular compensatório
• Alterações patológicas microscópicas encontradas no hipocampo:
  • Aglomerados neurofibrilares = feixes de filamentos no citoplasma dos neurónios
    • Filamentos helicoidais em pares que contêm tau hiperfosforilada
    • A gravidade da doença de Alzheimer está diretamente relacionada com o número de aglomerados neurofibrilares.
  • Placas “neuríticas” beta-amiloides = coleções esféricas focais de processos neuríticos que coram com a coloração de prata
  • Angiopatia amiloide → degeneração granulovacuolar
• Baixos níveis de acetilcolina → diminuição da capacidade cognitiva
• Estudos de autópsia em indivíduos com > 85 anos mostram achados patológicos da doença de Alzheimer em ⅓ dos indivíduos sem diagnóstico clínico de demência antes da morte.
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome de metade dos cérebros de casos de doença de Alzheimer apresentam “patologia mista” ou alterações cerebrais de ≥ 1 outra causa de demência.
  • A doença cerebrovascular concomitante é comum.
  • A doença de corpos de Lewy também é observada.

Apresentação Clínica

Entrevistar familiares é essencial para se obter um histórico de alterações cognitivas e comportamentais.

Alterações da memória

O comprometimento da memória é o sintoma inicial mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum da doença de Alzheimer.

• Descrito como uma amnésia episódica anterógrada de longo prazo
• Início insidioso com progressão lenta e gradual
• Em estádios iniciais de apresentação: a memória episódica é afetada = memória de eventos que ocorrem num momento e lugar
• Em estádios posteriores de comprometimento da memória:
  • Aprendizagem processual e memória remota
  • Memória semântica = memória para factos, vocabulário e conceitos
  • Memória imediata

Função executiva e discernimento comprometidos

• No início da doença de Alzheimer ocorre um comprometimento subtil a proeminente.
• Diminuição da capacidade de completar tarefas
• A redução do insight Insight Psychiatric Assessment sobre os défices ( anosognosia Anosognosia Alzheimer Disease) ↑ ao longo do tempo
• Associado a alterações comportamentais

Comprometimento de domínios cognitivos

• Desenvolve-se e progride insidiosamente
• Défices visuoespaciais: encontrados numa fase relativamente precoce da doença
• Défices de linguagem e afasia progressiva primária: manifestam-se mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tarde

Comprometimento da função motora

• Apraxia Apraxia A group of cognitive disorders characterized by the inability to perform previously learned skills that cannot be attributed to deficits of motor or sensory function. The two major subtypes of this condition are ideomotor and ideational apraxia, which refers to loss of the ability to mentally formulate the processes involved with performing an action. For example, dressing apraxia may result from an inability to mentally formulate the act of placing clothes on the body. Apraxias are generally associated with lesions of the dominant parietal lobe and supramarginal gyrus. Cranial Nerve Palsies = dificuldade em realizar movimentos intencionais
  • Geralmente ocorre após os défices de memória e de linguagem serem aparentes
  • Apresenta inicialmente dificuldades na realização de atividades complexas com várias etapas
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tarde → dificuldades em vestir-se, usar utensílios e outras tarefas de autocuidado
• Andar arrastado com rigidez muscular generalizada
• Lentidão e dificuldade no movimento

Sintomas comportamentais e psicológicos

• Distúrbios do sono
• Apatia/afastamento social
• Irritabilidade
• Agitação, agressão, divagação e psicose: difícil para os membros da família
• Delírios em estádios posteriores: temas comuns de roubo, infidelidade ou identificação incorreta

Outros sinais e sintomas

• Crises focais não motoras com alteração da consciência (geralmente em estádios posteriores) em 10%–20% dos casos
• Disfunção olfativa

Diagnóstico

A duração típica da doença de Alzheimer sintomática é de 8 a 10 anos, mas o curso varia de 1 a 25 anos.

História e exame físico

• História detalhada, incluindo a perspetiva de um cuidador (e.g., cônjuge ou filho adulto)
• Avaliação neuropsicológica
• Escalas de avaliação do estado mental para avaliar a cognição:
  • Miniexame do estado mental ( MMSE MMSE Major Neurocognitive Disorders, pela sigla em inglês)
  • Avaliação Cognitiva de Montreal ( MoCA MoCA Major Neurocognitive Disorders, pela sigla em inglês)
  • Escala de avaliação da doença de Alzheimer – subescala de comportamento cognitivo ( ADAS-Cog ADAS-Cog Alzheimer Disease, pela sigla em inglês)
  • Escala de Avaliação Clínica de Demência (CDR, pela sigla em inglês)

Critérios de diagnóstico do National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association (NIA-AA)

• Critérios diagnósticos iniciais apresentados em 1984, revistos em 2011:
  • Reconhece que a doença de Alzheimer se apresenta ao longo de um espectro com um estádio pré-clínico, seguido por comprometimento cognitivo precoce e, em seguida, demência acentuada
  • Expande os critérios além da perda de memória para outros aspetos cognitivos
• Os critérios para provável demência por doença de Alzheimer requerem a presença de demência e:
  • Interferência com a capacidade de funcionamento no trabalho ou atividades habituais
  • Declínio a partir de um nível anterior de funcionamento
  • Não explicado por delírio ou distúrbio psiquiátrico importante
  • Comprometimento cognitivo estabelecido pela história colhida do indivíduo e de um informante
  • Comprometimento cognitivo a envolver ≥ 2 dos seguintes:
    • Diminuição da capacidade de adquirir e lembrar novas informações
    • Alteração da capacidade de raciocínio e de completar tarefas complexas, diminuição da capacidade de discernimento
    • Diminuição das habilidades visuoespaciais
    • Afeção das funções de linguagem
    • Alterações da personalidade ou comportamento
  • Outros critérios clínicos:
    • Início insidioso
    • História clara de progressão
    • Os défices cognitivos iniciais e mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome proeminentes são a memória, a linguagem ou os défices cognitivos visuoespaciais.
    • Nenhum outro diagnóstico claro de demência vascular, demência de corpos de Lewy ou demência frontotemporal

Outros exames

• Exames laboratoriais para avaliar outras causas de demência:
  • Hemograma
  • Bioquímica
  • Função tiroideia
  • Vitamina B₁₂
• Imagem para descartar outra patologia
  • Achados na RMN:
    • Atrofia generalizada e focal
    • Lesões na substância branca
    • Redução no volume hipocampal ou atrofia do lobo temporal medial
  • Imagem PET PET An imaging technique that combines a positron-emission tomography (PET) scanner and a ct X ray scanner. This establishes a precise anatomic localization in the same session. Nuclear Imaging da amiloide: os marcadores podem ser usados como avaliação qualitativa da densidade das placas de beta-amiloide.

Tratamento

Não há cura para a doença de Alzheimer, mas os fármacos podem retardar o declínio funcional. As decisões de tratamento individualizadas são feitas em conjunto com os indivíduos e os cuidadores após a discussão dos benefícios, riscos e potenciais custos.

• Tratamento de suporte
  • Alterações no estilo de vida:
    • Ciclo regular Regular Insulin de sono
    • É imperativo que o indivíduo deixe de conduzir quando a função executiva for perdida.
  • Manter uma boa saúde física.
  • Treino de memória (e.g., quebra-cabeças, jogos interativos)
• Tratamento farmacológico
  • Inibidores da colinesterase: são usados se sintomas leves a moderados
    • Donepezilo
    • Rivastigmina
    • Galantamina
  • Antagonista de N-metil-D-aspartato (NMDA):
    • Memantina
    • Usada na demência moderada a grave
  • Antipsicóticos de baixa dosagem: apenas como último recurso para controlo da agitação e das alucinações
  • Inibidores seletivos da recaptação da serotonina para tratamento da depressão concomitante
  • Anticorpo monoclonal contra beta-amiloide: aducanumabe (aprovado em junho de 2021)
    • Exemplos:
      • Aducanumab (aprovado em 2021)
      • Lecanemab (aprovado em 2023)
    • No comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer
    • Produziu uma redução substancial nos níveis de amiloide do cérebro em estudos, mas os benefícios nos desfechos clínicos têm sido inconsistentes
• Teste genético em famílias com história de doença de Alzheimer de início precoce

Diagnóstico Diferencial

• Demência vascular: também conhecida como demência de múltiplos enfartes. A demência vascular é causada por danos nos vasos sanguíneos e afeta partes do cérebro. A condição apresenta-se com declínio cognitivo abrupto e deterioração gradual. Os défices focais assimétricos são a marca desta doença. São encontrados defeitos lacunares na TAC/RMN. O tratamento inclui diminuição dos fatores de risco e controlo da hipertensão, diabetes Diabetes Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disease characterized by hyperglycemia and dysfunction of the regulation of glucose metabolism by insulin. Type 1 DM is diagnosed mostly in children and young adults as the result of autoimmune destruction of β cells in the pancreas and the resulting lack of insulin. Type 2 DM has a significant association with obesity and is characterized by insulin resistance. Diabetes Mellitus e hiperlipidemia e recomendação da cessação tabágica.
• Demência de corpos de Lewy: demência, alucinações visuais, parkinsonismo, flutuações cognitivas, disautonomia, distúrbios do sono e hipersensibilidade aos antipsicóticos são os principais sintomas da demência de corpos de Lewy. Diagnosticado por lesões atróficas brancas, encontradas na RMN. O tratamento é de suporte.
• Demência frontotemporal: distúrbio neuropatológico e clinicamente heterogéneo caracterizado por degeneração focal dos lobos frontal Frontal The bone that forms the frontal aspect of the skull. Its flat part forms the forehead, articulating inferiorly with the nasal bone and the cheek bone on each side of the face. Skull: Anatomy e/ou temporal. A demência frontotemporal manifesta-se entre os 45 e os 70 anos. A variante comportamental é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum e apresenta-se com alterações precoces no comportamento e apatia. O aumento da proteína beta-amiloide é o indicador primário da demência frontotemporal, e as alterações no lobo temporal podem ser vistas em exames de PET PET An imaging technique that combines a positron-emission tomography (PET) scanner and a ct X ray scanner. This establishes a precise anatomic localization in the same session. Nuclear Imaging. O tratamento é de suporte.