Carcinogénese

Agentes que Causam Lesão no ADN

Descrição geral

• As mutações genéticas são consideradas a principal causa de cancro.
• São necessárias várias mutações.
• Desregulação do crescimento celular → crescimento celular descontrolado
• > 1 em cada 3 casos de cancro são atribuídos a um fator de risco modificável (e.g., tabagismo)
• Predispõe à malignidade:
  • Exposição química (incluindo tabaco e álcool)
  • Exposição à radiação (luz solar, raios-x)
  • Infeções (e.g., papilomavírus humano)

Carcinogénicos químicos

• Benzeno e tolueno (encontrados na gasolina e nos cigarros)
• Etanol
• Cigarros (muitos produtos químicos cancerígenos)
• Cloreto de vinil
• Nitrosaminas (encontradas em carnes curadas e alimentos fumados) → ↑ risco de cancro gástrico
• Asbestos (encontrado em materiais isolantes) → ↑ risco de:
  • Cancro do pulmão
  • Mesotelioma
  • Carcinoma de células renais
• Arsénico → ↑ risco de:
  • Cancro de células escamosas da pele e do pulmão
  • Angiossarcoma hepático
• Sílica (associada a jatos/explosões de areia) → ↑ risco de cancro do pulmão
• Crómio e níquel → ↑ risco de cancro do pulmão

Radiação

• Radiação não ionizante:
  • Luz ultravioleta B (UVB) → ↑ risco de cancro da pele
  • Produz dímeros de pirimidina no ADN, levando a erros de transcrição e a mutações de oncogenes Oncogenes Genes whose gain-of-function alterations lead to neoplastic cell transformation. They include, for example, genes for activators or stimulators of cell proliferation such as growth factors, growth factor receptors, protein kinases, signal transducers, nuclear phosphoproteins, and transcription factors. A prefix of ‘v-‘ before oncogene symbols indicates oncogenes captured and transmitted by retroviruses; the prefix ‘c-‘ before the gene symbol of an oncogene indicates it is the cellular homolog (proto-oncogenes) of a v-oncogene. Carcinogenesis e genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure supressores tumorais
• Radiação ionizante:
  • Raios-X → ↑risco de neoplasias hematológicas
  • Bomba atómica → ↑ risco de leucemias, cancro da tiróide
  • Urânio → ↑ risco de cancro do pulmão
  • Rádio → ↑ risco de osteossarcoma
  • Raios gama:
    • Considerados a forma mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome perigosa de radiação ionizante
    • Podem afetar tecidos desde a pele até estruturas profundas como a medula óssea
  • Partículas alfa em gás radão → ↑ risco de neoplasia do pulmão

Infeções

• Vírus de ADN:
  • Papilomavírus humano → ↑ risco de carcinoma colo do útero
  • Vírus Epstein-Barr (infeta células B e células epiteliais da nasofaringe via CD21 CD21 Molecular sites on or in B-lymphocytes, follicular dendritic cells, lymphoid cells, and epithelial cells that recognize and combine with complement C3D. Human complement receptor 2 (CR2) serves as a receptor for both C3dg and the gp350/220 glycoprotein of Human Herpesvirus 4 and binds the monoclonal antibody OKB7, which blocks binding of both ligands to the receptor. Epstein-Barr Virus) → ↑ risco de:
    • Linfoma de Burkitt
    • Linfoma de células B
    • Doença de Hodgkin
    • Carcinomas nasofaríngeos
  • Hepatite B → ↑ risco de carcinoma hepatocelular (CHC, cancro do fígado)
• Vírus de ARN ( RNA RNA A polynucleotide consisting essentially of chains with a repeating backbone of phosphate and ribose units to which nitrogenous bases are attached. RNA is unique among biological macromolecules in that it can encode genetic information, serve as an abundant structural component of cells, and also possesses catalytic activity. RNA Types and Structure, pela sigla em inglês):
  • Hepatite C → ↑ risco de CHC
  • Vírus da leucemia de células T humanas tipo 1 (infeta células T CD4+) → ↑ risco de leucemia/ linfoma de células T
• Bactérias: Helicobacter pylori Helicobacter pylori A spiral bacterium active as a human gastric pathogen. It is a gram-negative, urease-positive, curved or slightly spiral organism initially isolated in 1982 from patients with lesions of gastritis or peptic ulcers in Western Australia. Helicobacter pylori was originally classified in the genus campylobacter, but RNA sequencing, cellular fatty acid profiles, growth patterns, and other taxonomic characteristics indicate that the micro-organism should be included in the genus Helicobacter. It has been officially transferred to Helicobacter gen. Helicobacter
  • Ligadas a carcinomas gástricos e linfomas de células B
  • Pode ser reversível com terapêutica tripla antes de evoluir para linfoma

Patogénese

Descrição geral

• O cancro um problema de disfunção celular; não precisa de ser um dano genético letal.
• Ocorre num processo de várias etapas: exposição a carcinógenos → genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure envolvidos na ativação do crescimento celular, na diferenciação e na sobrevivência
• Os carcinógenos levam ao desenvolvimento de mutações que são transmitidas às gerações de células futuras.
• Essas mutações levam a uma proliferação celular mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome rápida, mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome mutações e, eventualmente, metástases (disseminação do cancro para outros locais do corpo por meio do sistema hematológico ou linfático).

Alterações celulares

• Acumulam-se mudanças graduais nas propriedades das células devido às alterações genéticas que ocorrem por um longo período de tempo.
• Expansão clonal de uma única célula precursora geneticamente danificada → tumor Tumor Inflammation
• Alterações celulares típicas que acompanham o desenvolvimento do cancro:
  • Hiperplasia (aumento do número de células)
  • Aumento da variação do tamanho, da forma e do núcleo da célula
  • Perda de estrutura do tecido
• Displasia (proliferação anormal com perda da estrutura normal das células):
  • Displasia grave: carcinoma in situ
  • Carcinoma in situ descreve um estado no qual existem células displásicas, que não migraram ou invadiram outro tecido.
• A transformação de uma célula normal numa célula neoplásica requer muitas etapas que se mostram vantajosas para o seu crescimento:
  • Autossuficiência na sinalização de crescimento
  • Insensibilidade à sinalização anticrescimento
  • Evasão à apoptose
  • Potencial replicativo ilimitado
  • Angiogénese sustentada
  • Invasão tecidual e potencial para metastização

Genes Regulatórios

Existem 4 classes de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure regulatórios que são frequentemente afetados.

• Oncogenes Oncogenes Genes whose gain-of-function alterations lead to neoplastic cell transformation. They include, for example, genes for activators or stimulators of cell proliferation such as growth factors, growth factor receptors, protein kinases, signal transducers, nuclear phosphoproteins, and transcription factors. A prefix of ‘v-‘ before oncogene symbols indicates oncogenes captured and transmitted by retroviruses; the prefix ‘c-‘ before the gene symbol of an oncogene indicates it is the cellular homolog (proto-oncogenes) of a v-oncogene. Carcinogenesis (por exemplo, c-myc c-MYC Basic helix-loop-helix transcription factors encoded by the c-myc genes. They are normally involved in nucleic acid metabolism and in mediating the cellular response to growth factors. Elevated and deregulated (constitutive) expression of c-myc proteins can cause tumorigenesis. Non-Hodgkin Lymphomas no linfoma de Burkitt):
  • Promovem o crescimento e divisão celular
  • Aumento da expressão → carcinogénese (crescimento celular descontrolado)
  • Permitem que as células evitem a morte celular programada (apoptose)
  • Categorizados de acordo com a sua função celular:
    • Fator de crescimento: leva à proliferação celular
    • Tirosina quinase: transmite sinalização celular
    • Guanosina trifosfatase (GTPase): transmite sinalização celular
    • Fator de transcrição: induz o crescimento e divisão celular
  • Proto-oncogene:
    • Genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure normais que produzem proteínas envolvidas na regulação do crescimento e proliferação celular
    • Proto-oncogene mutado → torna-se um oncogene
    • Alterações na expressão génica dos produtos proteicos (e.g., ↑ produção, alteração na estrutura proteica que afeta a função) → crescimento e divisão celular desregulados
• Genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure supressores tumorais:
  • Inibem a divisão celular
  • Expressão diminuída → carcinogénese
  • Normalmente funcionam de modo a prevenir o crescimento celular descontrolado
  • Mutação → crescimento celular descontrolado
  • Os genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure supressores tumorais são categorizados:
    • Gene “caretaker”: envolvido na reparação do DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure
    • Gene “gatekeeper”: regula o crescimento celular
• Genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure que regulam a apoptose:
  • Mutação significativa → ausência de morte celular programada
  • As mutações são transmitidas às linhas celulares futuras.
  • p53 é um gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics supressor tumoral que promove a apoptose quando está funcional:
    • Após a mutação com perda de função, o p53 não interrompe o ciclo celular
    • O p53 está implicado em quase metade de todos os cancros conhecidos.
• Genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure envolvidos na reparação do ADN

Subtipos de Cancro

Tipo de célula

• Carcinoma: origem em células epiteliais
• Sarcoma: origem no tecido conjuntivo
• Linfoma e leucemia: origem na medula óssea
• Tumor Tumor Inflammation de células germinativas: origem em células pluripotentes

Cancros comuns

• Osteossarcoma: cancro ósseo de origem mesenquimatosa
• Glioblastoma: cancro cerebral agressivo
• Cancro da mama
• Retinoblastoma Retinoblastoma Retinoblastoma is a rare tumor but the most common primary intraocular malignancy of childhood. It is believed that the condition arises from a neuronal progenitor cell. Retinoblastoma can be heritable or non-heritable. Retinoblastoma: cancro intraocular com origem na retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy
• Cancro colorretal
• Cancro do pâncreas
• Cancro da próstata
• Cancro hematopoiético:
  • Leucemia mieloide aguda (LMA)
  • Leucemia linfocítica crónica (LLC)
  • Leucemia mieloide crónica (LMC)
  • Linfoma de Hodgkin
• Melanoma Melanoma Melanoma is a malignant tumor arising from melanocytes, the melanin-producing cells of the epidermis. These tumors are most common in fair-skinned individuals with a history of excessive sun exposure and sunburns. Melanoma: cancro de pele com origem em melanócitos
• Cancro do pulmão:
  • Cancro do pulmão de pequenas células
  • Cancro do pulmão de não pequenas células (CNPC):
    • Adenocarcinoma
    • Carcinoma de células escamosas

Relevância Clínica

• Cancro do pulmão: o carcinoma broncogénico, ou cancro do pulmão, é uma doença maligna que surge do revestimento epitelial dos brônquios ou bronquíolos. Este é a morte por cancro mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum nos Estados Unidos. O tabagismo é o fator de risco mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome importante para o desenvolvimento de doença e parar de fumar diminui o risco de cancro do pulmão. O doente pode apresentar tosse, perda de peso, hemoptises ou desconforto torácico. A TAC de tórax é usada para rastreio de doentes com história significativa de tabagismo. O diagnóstico é feito com biópsia. O tratamento pode envolver cirurgia, radioterapia e quimioterapia.
• Cancro da mama: 2ª causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de morte relacionada com cancro em mulheres, após o cancro do pulmão. O tipo histológico mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de cancro da mama é o carcinoma ductal infiltrativo. O rastreio com mamografia é recomendado e o diagnóstico é feito por biópsia. O tratamento pode passar por cirurgia, radiação e terapêuticas sistémicas (e.g., quimioterapia, terapêutica endócrina).
• Cancro da próstata: cancro mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em homens. Na maioria das vezes, o cancro de próstata tem crescimento lento e, por esse motivo, há divergências sobre a necessidade de rastreio. Os fatores de risco são a idade avançada, a descendência afroamericana ou caraibense e a história familiar de cancro da próstata. O método de rastreio preferido é o teste de antigénio específico da próstata ( PSA PSA A glycoprotein that is a kallikrein-like serine proteinase and an esterase, produced by epithelial cells of both normal and malignant prostate tissue. It is an important marker for the diagnosis of prostate cancer. Prostate Cancer, pela sigla em inglês). O diagnóstico é confirmado com biópsia.