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Cancro do Pâncreas Exócrino

O cancro do pâncreas, que consiste principalmente no adenocarcinoma ductal pancreático invasivo (PDAC, pela sigla em inglês), surge das células ductais do pâncreas exócrino e é a 4ª principal causa de morte relacionada com cancro nos Estados Unidos. O cancro do pâncreas tem a maior taxa de mortalidade entre os principais cancros, com uma taxa de sobrevivência aos 5 anos de apenas 8%–10% . A apresentação clínica inclui sintomas de dor abdominal, icterícia e perda de peso. O diagnóstico é feito por tomografia computadorizada, ressonância magnética e ecografia endoscópica (EUS, pela sigla em inglês). O tratamento por resseção cirúrgica, geralmente com quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante, providencia a única hipótese de cura em 15%–20% dos doentes com doença ressecável no momento do diagnóstico. Outros tumores malignos raros com origem no pâncreas exócrino são o carcinoma de células acinares e o pancreatoblastoma.

Última atualização: 17 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Classificação

  • 95% são do pâncreas exócrino; a maioria são adenocarcinomas ductais pancreáticos invasivos (PDACs, pela sigla em inglês):
    • Surgem a partir de células epiteliais ductais
    • Taxa de mortalidade mais alta que qualquer cancro major
    • 10%–15% estão associados a síndromes hereditárias.
  • 1% das neoplasias do pâncreas exócrino são carcinomas acinares:
    • Surgem das células acinares
    • Podem produzir triptase e lipase → necrose gordurosa metastática
  • < 1% das neoplasias do pâncreas exócrino são pancreatoblastoma (maligno):
    • Principalmente em crianças
    • Mostra diferenciação tecidual diversa

Epidemiologia

  • 4ª principal causa de morte relacionada com cancro nos Estados Unidos
  • Baixa taxa de sobrevivência: Apenas 15%–20% dos doentes são candidatos à cirurgia devido à apresentação tardia.
    • A taxa de sobrevivência aos 5 anos é de 30% se os gânglios linfáticos forem negativos.
    • A taxa de sobrevivência aos 5 anos é de 10% se os gânglios linfáticos forem positivos no momento da cirurgia.
  • Incidência: 3.2% de todos os novos casos de cancro e 7.2% de todas as mortes por cancro
  • 11ª causa de morte no mundo
  • Faixa etária mais comum ao diagnóstico: 65-74 anos
  • Disparidades de género/etnia: homens > mulheres; negros > brancos

Etiologia

  • Fatores de risco não hereditários:
    • Tabagismo: maior fator de risco, causando 30% dos casos
    • Idade avançada: 70 anos é a idade média ao diagnóstico.
    • Pancreatite crónica
    • Diabetes mellitus (PDAC também pode causar diabetes mellitus)
    • Obesidade
    • Inatividade física
    • Dieta:
      • Comer carne grelhada bem passada
      • Beber bebidas gaseificadas açucaradas
    • Sexo masculino
    • Descendência africana
    • Fraca associação entre infeção por Helicobacter pylori e cancro do pâncreas
  • Diminuição do risco de PDAC: alta ingestão de frutas e vegetais
  • Fatores hereditários/genéticos em 10%–15% de todos os cancros pancreáticos:
Tabela: Fatores hereditários/genéticos do cancro do pâncreas exócrino
Fatores hereditários/genéticos Mutações da linha germinativa Aumento máximo do risco de vida (aproximado)
Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) STKII 132
Pancreatite hereditária PRSS1 , outros 53
Melanoma múltiplo familiar atípico (FAMMM, pela sigla em inglês) p16/ CDKN2A 38
História familiar (aumenta com o número de familares de 1º grau e se canco <55 anos) Desconhecido 32
Síndrome de Lynch Genes de reparação mismatch 30
Cancro da mama familiar/ovário BRCA2 10
Cancro da mama familiar, outros PALB2 6
Ataxia-telangiectasia ATM Ainda não estabelecido
Células endócrinas e células acinares exócrinas no pâncreas

O pâncreas tem muitas funções, exercidas pelas células endócrinas nas ilhotas de Langerhans e pelas células acinares exócrinas. O cancro do pâncreas pode surgir de qualquer um destes e alterar qualquer uma das suas funções.

Imagem : “2424 Exocrine and Endocrine Pancreas” por OpenStax College. Licença: CC BY 3.0

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Precursores e Patologia

Precursores do PDAC

  • A neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN, pela sigla em inglês) precede 90% dos PDACs:
    • O encurtamento dos telómeros ocorre em células de pequenos ductos.
    • Mutações do oncogene KRAS em > 90% acumulam e transitam para PDAC invasivo.
  • Neoplasias mucinosas quísticas:
    • 30% estão associados a PDAC invasivo.
    • 95% em mulher
    • Encontrado na cauda do pâncreas
    • Estroma do tipo ovárico
  • Neoplasias mucinosas papilares intraductais (IPMNs, pela sigla em inglês):
    • Envolvem principalmente os ductos principais maiores da cabeça do pâncreas
    • Homens > mulheres
    • Multifocal em 20%
    • Mutações do proto-oncogene GNAS em 75%

Patologia

  • Frequências do local:
    • 60% da cabeça do pâncreas
    • 15% corpo
    • 5% cauda
    • 20% de pâncreas inteiro
  • Patologia microscópica: os adenocarcinomas que recapitulam o epitélio ductal normal são extremamente invasivos nos tecidos e órgãos peripancreáticos, no peritoneu, nos espaços perineural e nos vasos sanguíneos.
  • Patologia macroscópica:
    • Os adenocarcinomas têm a capacidade de provocar uma intensa resposta fibrótica (desmoplástica).
    • Massas duras, estreladas, branco-acinzentadas, mal definidas
    • Se na cabeça do pâncreas: 50% obstruí o ducto biliar comum distal → icterícia obstrutiva dolorosa
  • Metástases:
    • Gânglios linfáticos
    • Fígado
    • Pulmões
Amostra cirúrgica de carcinoma pancreático irressecável e coloração h&e

Imagem à esquerda: peça cirúrgica de um carcinoma pancreático inicialmente irressecável após quimiorradioterapia
Imagem à direita: a coloração H&E mostra as células cancerígenas residuais presentes na área circunscrita pela linha tracejada.

Imagem: “Histopathological mapping on the macroscopic section at the plexus around the CA” por Takano H, Tsuchikawa T, Nakamura T, Okamura K, Shichinohe T, Hirano S. Licença: CC BY 4.0

Apresentação Clínica

O cancro do pâncreas é geralmente descoberto tardiamente devido à posição retroperitoneal do pâncreas.

  • Se o cancro estiver na cabeça do pâncreas, pode causar:
    • Icterícia obstrutiva indolor:
      • Por obstrução do ducto biliar comum
      • Associado a prurido e fezes de cor clara
    • Sinal de Courvoisier: vesícula biliar aumentada, palpável e indolor
  • Se o cancro estiver no corpo e na cauda, pode causar obstrução da veia esplênica, levando a:
    • Esplenomegalia
    • Varizes gástricas e esofágicas por hipertensão portal esquerda
    • Hemorragia GI
  • Dor:
    • Grave
    • No abdómen superior com radiação para as costas
    • Sintoma tardio
  • Estado de hipercoagulabilidade:
    • 30%–50% PDACs, em comparação com 10% para todos os cancros, devido a:
      • Fatores de ativação de plaquetas
      • Procoagulantes do carcinoma
      • Produtos necróticos
    • Pode causar tromboflebite superficial migratória (síndrome de Trousseau de malignidade = distúrbio de hipercoagulação associado ao cancro)
    • Também pode causar trombose venosa profunda (TVP) → embolia pulmonar (causa frequente de morte)
  • Sintomas da doença avançada:
    • Perda de peso
    • Anorexia
    • Mal-estar generalizado
    • Diabetes Mellitus Pancreatogénico
    • Má absorção: devido à insuficiência pancreática exócrina → inchaço, gases, fezes gordurosas
    • Nódulo de Virchow: gânglio linfático supraclavicular palpável (geralmente no lado esquerdo)
    • Nódulo da Irmã Mary Joseph: nódulo metastático subcutâneo periumbilical

Diagnóstico

Exames de imagem e biópsia estão indicados para doentes com suspeita de PDAC (dor, perda de peso, icterícia).

  • Imagem: TC multifásica com protocolo de cancro do pâncreas
    • Se for encontrada uma lesão de massa no pâncreas → avaliar a doença metastática atarvés de PET e/ou TC multifásica de tórax e pelve.
    • Se nenhuma lesão de massa e nenhuma doença metastática identificada → realizar colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) ou CPRM:
      • Se for observada massa ou estenose do ducto biliar → biópsia
      • Se nenhuma lesão for identificada → siga clinicamente
  • Biópsia:
    • O diagnóstico histológico é necessário para os testes moleculares orientarem a terapia.
    • Podem ser realizadas biópsias por agulha grossa de um tumor no pâncreas:
      • Por EUS
      • Por biópsia do tumor no gânglio linfático, fígado ou outro local metastático
    • Os marcadores tumorais séricos são usados para acompanhar o progresso do doente, não para rastreio, exceto para aqueles com risco hereditário:
      • CA19-9
      • CEA
      • CA 125
  • Estadiamento clínico:
    • Sistema TNM pela American Joint Commission on Cancer
    • A laparoscopia é aconselhada por alguns médicos antes da cirurgia definitiva para descartar diretamente a doença metastática.

Tratamento e Prognóstico

Aproximadamente 80%–85% dos tumores PDAC não são ressecáveis no momento da apresentação.

  • Taxa de sobrevivência geral aos 5 anos: 8%–10%
  • Doença ressecável cirurgicamente: sem invasão de vasos ou doença metastática
    • Cerca de 15%–20% dos doentes diagnosticados com PDAC são candidatos à cirurgia.
    • O procedimento depende da localização:
      • Se cabeça ou processo uncinado → duodenopancreatectomia poupadora do piloro (também chamado de procedimento de Whipple)
      • Se corpo ou cauda → pancreatectomia distal
    • Quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante
    • Sobrevivência média: 18-23 meses
  • Doença localmente avançada: vasos envolvidos, mas sem metástases à distância
    • Quimioterapia isolada ou quimiorradioterapia
    • Sobrevivência média: 6-10 meses
  • Doença metastática à distância:
    • Quimioterapia sistémica
    • Sobrevivência média: 8-13 meses
  • Agentes quimioterapêuticos e outros fatores potenciais que influenciam a sobrevivência:
    • As taxas de resposta são geralmente < 20%.
    • Terapia de 1ª linha: FOLFIRINOX (leucovorina, fluorouracil, irinotecano e oxaliplatina)
    • Os agentes únicos mais ativos: gencitabina e 5-fluorouracil
    • São necessários testes moleculares para detetar alterações genómicas viáveis para entrar em ensaios clínicos de terapias direcionadas:
      • Instabilidade de microssatélites/deficiência da reparação mismatch
      • Mutações BRCA
      • Fusões do gene NTRK
  • Cuidados paliativos para doença irressecável:
    • Se icterícia e a esperança média de vida for > 6 a 7 meses:
      • Colocação endoscópica de um stent de ducto biliar
      • Possível bypass cirúrgico devido a complicações associadas aos stents
    • Controlo da dor:
      • Analgésicos, geralmente opioides
      • Bloqueio esplâncnico (celíaco), se necessário
    • Prurido não aliviado por stent ou bypass: colestiramina oral
    • Suplementação de enzimas pancreáticas: conforme necessário, se houver insuficiência exócrina
    • Diabetes mellitus: tratar para controlar a hiperglicemia
    • Prevenção naqueles com tipos hereditários de PDAC:
      • Vigilância anual por ecografia abdominal ou ressonância magnética
      • Níveis séricos de CA19-9
Pancreatoduodenectomia de whipple

Procedimento de Whipple: duodenopancreatectomia

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Diagnóstico Diferencial

  • Carcinoma de células acinares: tumor maligno raro primário de glândula exócrina que produz enzimas exócrinas, como tripsina e lipase. As enzimas podem causar uma síndrome de necrose gordurosa metastática devido à libertação de lipase na circulação. Estas malignidades podem ocorrer em crianças, e o prognóstico é melhor do que com PDAC.
  • Pancreatoblastoma: tumor maligno raro primário de glândula exócrina observado principalmente em crianças. A histologia mostra múltiplas linhas de diferenciação (acinares, ductais, mesenquimais, neuroendócrinas) e ninhos escamoides misturados com células acinares. O prognóstico é relativamente bom.
  • Tumores neuroendócrinos pancreáticos (PanNETs, tumores de células das ilhotas): surgem do pâncreas endócrino. Os tumores neuroendócrinos pancreáticos correspondem a 2% de todas as neoplasias pancreáticas e assemelham-se a tumores neuroendócrinos em outras partes do trato alimentar. Os tumores podem ser únicos ou múltiplos, e benignos ou malignos, podem produzir hormonas pancreáticas (por exemplo, insulina, glucagon, gastrina, outros) ou ser não funcionais.
  • Icterícia obstrutiva dolorosa: geralmente relacionada com cálculos biliares com infeção do ducto biliar e febre, enquanto que a icterícia obstrutiva indolor tende a estar relacionada com um tumor na cabeça do pâncreas, pelo menos no início do seu curso.
  • Pancreatite crónica: pode apresentar sintomas semelhantes ao PDAC, embora o PDAC possa estar associado à pancreatite. Os achados clínico-radiológicos auxiliam no diagnóstico, mas a EUS com biópsia por agulha grossa pode ser necessária.
  • Metástases para o pâncreas: podem apresentar características clínicas e radiográficas semelhantes às do cancro pancreático. As metástases geralmente são múltiplas em todo o corpo, e o local primário é geralmente conhecido ou deve-se a cancro de pulmão primário. Se o diagnóstico for incerto, pode ser necessária uma EUS com biópsia.
  • Quisto congénito: quisto unilocular de paredes finas devido ao desenvolvimento anómalo do ducto pancreático. Os tamanhos variam de microscópico a 5 cm. Os quistos congénitos são revestidos com epitélio cúbico ou achatado e preenchidos com líquido seroso claro. Os quistos podem ser esporádicos ou parte de condições hereditárias, como doença renal policística autossómica dominante (PKD, pela sigla em inglês) e doença de Von Hippel-Lindau (VHL).
  • Quisto pancreático neoplásico: quisto revestido por epitélio preenchido com líquido seroso ou mucinoso e que pode mimetizar o PDAC. Trinta por cento dos quistos mucinosos estão associados ao PDAC. O diagnóstico é feito por ecografia endoscópica com punção aspirativa por agulha fina.

Referências

  1. Maitra, A. (2020). In Kumar, V, Abbas, AK., & Aster, JC (Eds.), Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. 10th ed. pp. 890–893, and 1112–1114. Elsevier.
  2. Fernandez-del Castillo, C, & Jimenez, RE. (2021). Clinical manifestations, diagnosis, and staging of exocrine pancreatic cancer. UpToDate. Retrieved July 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-staging-of-exocrine-pancreatic-cancer
  3. Von Hoff, DD. (2018). Pancreatic Cancer. In Jameson, J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine 20th ed. Vol 1. pp. 591–595. McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192016042
  4. Nguyen, M. (2021). Pancreatic cancer. In MSD Manual Professional Edition. Retrieved July 18, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/gastrointestinal-disorders/tumors-of-the-gastrointestinal-tract/pancreatic-cancer

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