Cancro do Pâncreas Exócrino

Descrição Geral

Classificação

• 95% são do pâncreas exócrino; a maioria são adenocarcinomas ductais pancreáticos invasivos (PDACs, pela sigla em inglês):
  • Surgem a partir de células epiteliais ductais
  • Taxa de mortalidade mais alta que qualquer cancro major
  • 10%–15% estão associados a síndromes hereditárias.
• 1% das neoplasias do pâncreas exócrino são carcinomas acinares:
  • Surgem das células acinares
  • Podem produzir triptase e lipase → necrose gordurosa metastática
• < 1% das neoplasias do pâncreas exócrino são pancreatoblastoma (maligno):
  • Principalmente em crianças
  • Mostra diferenciação tecidual diversa

Epidemiologia

• 4ª principal causa de morte relacionada com cancro nos Estados Unidos
• Baixa taxa de sobrevivência: Apenas 15%–20% dos doentes são candidatos à cirurgia devido à apresentação tardia.
  • A taxa de sobrevivência aos 5 anos é de 30% se os gânglios linfáticos forem negativos.
  • A taxa de sobrevivência aos 5 anos é de 10% se os gânglios linfáticos forem positivos no momento da cirurgia.
• Incidência: 3.2% de todos os novos casos de cancro e 7.2% de todas as mortes por cancro
• 11ª causa de morte no mundo
• Faixa etária mais comum ao diagnóstico: 65-74 anos
• Disparidades de género/etnia: homens > mulheres; negros > brancos

Etiologia

• Fatores de risco não hereditários:
  • Tabagismo: maior fator de risco, causando 30% dos casos
  • Idade avançada: 70 anos é a idade média ao diagnóstico.
  • Pancreatite crónica
  • Diabetes mellitus (PDAC também pode causar diabetes mellitus)
  • Obesidade
  • Inatividade física
  • Dieta:
    • Comer carne grelhada bem passada
    • Beber bebidas gaseificadas açucaradas
  • Sexo masculino
  • Descendência africana
  • Fraca associação entre infeção por Helicobacter pylori e cancro do pâncreas
• Diminuição do risco de PDAC: alta ingestão de frutas e vegetais
• Fatores hereditários/genéticos em 10%–15% de todos os cancros pancreáticos:

Precursores e Patologia

Precursores do PDAC

• A neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN, pela sigla em inglês) precede 90% dos PDACs:
  • O encurtamento dos telómeros ocorre em células de pequenos ductos.
  • Mutações do oncogene KRAS em > 90% acumulam e transitam para PDAC invasivo.
• Neoplasias mucinosas quísticas:
  • 30% estão associados a PDAC invasivo.
  • 95% em mulher
  • Encontrado na cauda do pâncreas
  • Estroma do tipo ovárico
• Neoplasias mucinosas papilares intraductais (IPMNs, pela sigla em inglês):
  • Envolvem principalmente os ductos principais maiores da cabeça do pâncreas
  • Homens > mulheres
  • Multifocal em 20%
  • Mutações do proto-oncogene GNAS em 75%

Patologia

• Frequências do local:
  • 60% da cabeça do pâncreas
  • 15% corpo
  • 5% cauda
  • 20% de pâncreas inteiro
• Patologia microscópica: os adenocarcinomas que recapitulam o epitélio ductal normal são extremamente invasivos nos tecidos e órgãos peripancreáticos, no peritoneu, nos espaços perineural e nos vasos sanguíneos.
• Patologia macroscópica:
  • Os adenocarcinomas têm a capacidade de provocar uma intensa resposta fibrótica (desmoplástica).
  • Massas duras, estreladas, branco-acinzentadas, mal definidas
  • Se na cabeça do pâncreas: 50% obstruí o ducto biliar comum distal → icterícia obstrutiva dolorosa
• Metástases:
  • Gânglios linfáticos
  • Fígado
  • Pulmões

Apresentação Clínica

O cancro do pâncreas é geralmente descoberto tardiamente devido à posição retroperitoneal do pâncreas.

• Se o cancro estiver na cabeça do pâncreas, pode causar:
  • Icterícia obstrutiva indolor:
    • Por obstrução do ducto biliar comum
    • Associado a prurido e fezes de cor clara
  • Sinal de Courvoisier: vesícula biliar aumentada, palpável e indolor
• Se o cancro estiver no corpo e na cauda, pode causar obstrução da veia esplênica, levando a:
  • Esplenomegalia
  • Varizes gástricas e esofágicas por hipertensão portal esquerda
  • Hemorragia GI
• Dor:
  • Grave
  • No abdómen superior com radiação para as costas
  • Sintoma tardio
• Estado de hipercoagulabilidade:
  • 30%–50% PDACs, em comparação com 10% para todos os cancros, devido a:
    • Fatores de ativação de plaquetas
    • Procoagulantes do carcinoma
    • Produtos necróticos
  • Pode causar tromboflebite superficial migratória (síndrome de Trousseau de malignidade = distúrbio de hipercoagulação associado ao cancro)
  • Também pode causar trombose venosa profunda (TVP) → embolia pulmonar (causa frequente de morte)
• Sintomas da doença avançada:
  • Perda de peso
  • Anorexia
  • Mal-estar generalizado
  • Diabetes Mellitus Pancreatogénico
  • Má absorção: devido à insuficiência pancreática exócrina → inchaço, gases, fezes gordurosas
  • Nódulo de Virchow: gânglio linfático supraclavicular palpável (geralmente no lado esquerdo)
  • Nódulo da Irmã Mary Joseph: nódulo metastático subcutâneo periumbilical

Diagnóstico

Exames de imagem e biópsia estão indicados para doentes com suspeita de PDAC (dor, perda de peso, icterícia).

• Imagem: TC multifásica com protocolo de cancro do pâncreas
  • Se for encontrada uma lesão de massa no pâncreas → avaliar a doença metastática atarvés de PET e/ou TC multifásica de tórax e pelve.
  • Se nenhuma lesão de massa e nenhuma doença metastática identificada → realizar colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) ou CPRM:
    • Se for observada massa ou estenose do ducto biliar → biópsia
    • Se nenhuma lesão for identificada → siga clinicamente
• Biópsia:
  • O diagnóstico histológico é necessário para os testes moleculares orientarem a terapia.
  • Podem ser realizadas biópsias por agulha grossa de um tumor no pâncreas:
    • Por EUS
    • Por biópsia do tumor no gânglio linfático, fígado ou outro local metastático
  • Os marcadores tumorais séricos são usados para acompanhar o progresso do doente, não para rastreio, exceto para aqueles com risco hereditário:
    • CA19-9
    • CEA
    • CA 125
• Estadiamento clínico:
  • Sistema TNM pela American Joint Commission on Cancer
  • A laparoscopia é aconselhada por alguns médicos antes da cirurgia definitiva para descartar diretamente a doença metastática.

Tratamento e Prognóstico

Aproximadamente 80%–85% dos tumores PDAC não são ressecáveis no momento da apresentação.

• Taxa de sobrevivência geral aos 5 anos: 8%–10%
• Doença ressecável cirurgicamente: sem invasão de vasos ou doença metastática
  • Cerca de 15%–20% dos doentes diagnosticados com PDAC são candidatos à cirurgia.
  • O procedimento depende da localização:
    • Se cabeça ou processo uncinado → duodenopancreatectomia poupadora do piloro (também chamado de procedimento de Whipple)
    • Se corpo ou cauda → pancreatectomia distal
  • Quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante
  • Sobrevivência média: 18-23 meses
• Doença localmente avançada: vasos envolvidos, mas sem metástases à distância
  • Quimioterapia isolada ou quimiorradioterapia
  • Sobrevivência média: 6-10 meses
• Doença metastática à distância:
  • Quimioterapia sistémica
  • Sobrevivência média: 8-13 meses
• Agentes quimioterapêuticos e outros fatores potenciais que influenciam a sobrevivência:
  • As taxas de resposta são geralmente < 20%.
  • Terapia de 1ª linha: FOLFIRINOX (leucovorina, fluorouracil, irinotecano e oxaliplatina)
  • Os agentes únicos mais ativos: gencitabina e 5-fluorouracil
  • São necessários testes moleculares para detetar alterações genómicas viáveis para entrar em ensaios clínicos de terapias direcionadas:
    • Instabilidade de microssatélites/deficiência da reparação mismatch
    • Mutações BRCA
    • Fusões do gene NTRK
• Cuidados paliativos para doença irressecável:
  • Se icterícia e a esperança média de vida for > 6 a 7 meses:
    • Colocação endoscópica de um stent de ducto biliar
    • Possível bypass cirúrgico devido a complicações associadas aos stents
  • Controlo da dor:
    • Analgésicos, geralmente opioides
    • Bloqueio esplâncnico (celíaco), se necessário
  • Prurido não aliviado por stent ou bypass: colestiramina oral
  • Suplementação de enzimas pancreáticas: conforme necessário, se houver insuficiência exócrina
  • Diabetes mellitus: tratar para controlar a hiperglicemia
  • Prevenção naqueles com tipos hereditários de PDAC:
    • Vigilância anual por ecografia abdominal ou ressonância magnética
    • Níveis séricos de CA19-9

Diagnóstico Diferencial

• Carcinoma de células acinares: tumor maligno raro primário de glândula exócrina que produz enzimas exócrinas, como tripsina e lipase. As enzimas podem causar uma síndrome de necrose gordurosa metastática devido à libertação de lipase na circulação. Estas malignidades podem ocorrer em crianças, e o prognóstico é melhor do que com PDAC.
• Pancreatoblastoma: tumor maligno raro primário de glândula exócrina observado principalmente em crianças. A histologia mostra múltiplas linhas de diferenciação (acinares, ductais, mesenquimais, neuroendócrinas) e ninhos escamoides misturados com células acinares. O prognóstico é relativamente bom.
• Tumores neuroendócrinos pancreáticos (PanNETs, tumores de células das ilhotas): surgem do pâncreas endócrino. Os tumores neuroendócrinos pancreáticos correspondem a 2% de todas as neoplasias pancreáticas e assemelham-se a tumores neuroendócrinos em outras partes do trato alimentar. Os tumores podem ser únicos ou múltiplos, e benignos ou malignos, podem produzir hormonas pancreáticas (por exemplo, insulina, glucagon, gastrina, outros) ou ser não funcionais.
• Icterícia obstrutiva dolorosa: geralmente relacionada com cálculos biliares com infeção do ducto biliar e febre, enquanto que a icterícia obstrutiva indolor tende a estar relacionada com um tumor na cabeça do pâncreas, pelo menos no início do seu curso.
• Pancreatite crónica: pode apresentar sintomas semelhantes ao PDAC, embora o PDAC possa estar associado à pancreatite. Os achados clínico-radiológicos auxiliam no diagnóstico, mas a EUS com biópsia por agulha grossa pode ser necessária.
• Metástases para o pâncreas: podem apresentar características clínicas e radiográficas semelhantes às do cancro pancreático. As metástases geralmente são múltiplas em todo o corpo, e o local primário é geralmente conhecido ou deve-se a cancro de pulmão primário. Se o diagnóstico for incerto, pode ser necessária uma EUS com biópsia.
• Quisto congénito: quisto unilocular de paredes finas devido ao desenvolvimento anómalo do ducto pancreático. Os tamanhos variam de microscópico a 5 cm. Os quistos congénitos são revestidos com epitélio cúbico ou achatado e preenchidos com líquido seroso claro. Os quistos podem ser esporádicos ou parte de condições hereditárias, como doença renal policística autossómica dominante (PKD, pela sigla em inglês) e doença de Von Hippel-Lindau (VHL).
• Quisto pancreático neoplásico: quisto revestido por epitélio preenchido com líquido seroso ou mucinoso e que pode mimetizar o PDAC. Trinta por cento dos quistos mucinosos estão associados ao PDAC. O diagnóstico é feito por ecografia endoscópica com punção aspirativa por agulha fina.