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Cáncer de Páncreas Exocrino

El cáncer de páncreas, que consiste principalmente en un adenocarcinoma ductal pancreático, surge de las células ductales del páncreas exocrino y es la cuarta causa de muerte relacionada con el cáncer en los Estados Unidos. El cáncer de páncreas tiene la tasa de mortalidad más alta entre los principales cánceres, con una tasa de supervivencia a 5 años de solo 8%–10%. La presentación clínica incluye síntomas de dolor abdominal, ictericia y pérdida de peso. El diagnóstico se realiza mediante TC, RM y ultrasonido endoscópico. El tratamiento mediante resección quirúrgica, generalmente con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, proporciona la única posibilidad de curación en el 15%–20% de los pacientes que tienen enfermedad resecable en el momento del diagnóstico. Otros tumores malignos poco frecuentes que surgen del páncreas exocrino son el carcinoma de células acinares y el pancreatoblastoma.

Última actualización: 12 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Clasificación

  • El 95% proceden del páncreas exocrino; la mayoría son adenocarcinomas ductales pancreáticos invasivos:
    • Surgen de las células epiteliales ductales
    • La tasa de mortalidad más alta de todos los cánceres importantes
    • 10%–15% están asociados a síndromes hereditarios.
  • El 1% de las neoplasias del páncreas exocrino son carcinomas acinares:
    • Surgen de las células acinares
    • Pueden producir triptasa y lipasa → necrosis grasa metastásica
  • < 1% de las neoplasias del páncreas exocrino son pancreatoblastomas (malignos):
    • Principalmente en niños
    • Muestran una diferenciación tisular diversa

Epidemiología

  • 4ta causa de muerte relacionada con el cáncer en Estados Unidos
  • Pobre tasa de supervivencia: Solo 15%–20% de los pacientes son candidatos a la cirugía debido a su presentación tardía.
    • La tasa de supervivencia a 5 años es del 30% si los ganglios son negativos.
    • La tasa de supervivencia a 5 años es del 10% si los ganglios son positivos en el momento de la cirugía.
  • Incidencia: 3,2% de todos los nuevos casos de cáncer y 7,2% de todas las muertes por cáncer
  • 11ma causa de muerte a nivel mundial
  • Grupo de edad más frecuente en el momento del diagnóstico: 65–74 años
  • Disparidades de género/etnia: hombres > mujeres; negros > blancos

Etiología

  • Factores de riesgo no hereditarios:
    • Tabaquismo: mayor factor de riesgo, causante del 30% de los casos
    • Edad avanzada: 70 años es la edad promedio en el momento del diagnóstico.
    • Pancreatitis crónica
    • Diabetes mellitus (el adenocarcinoma ductal pancreático, también puede causar diabetes mellitus)
    • Obesidad
    • Inactividad física
    • Dieta:
      • Comer carne asada bien hecha
      • Tomar bebidas carbonatadas azucaradas
    • Sexo masculino
    • Ascendencia africana
    • Débil asociación entre la infección por Helicobacter pylori y el cáncer de páncreas
  • Disminución del riesgo de adenocarcinoma ductal pancreático: alto consumo de frutas y verduras
  • Factores hereditarios/genéticos en 10%–15% de todos los cánceres de páncreas:
Tabla: Factores hereditarios/genéticos del cáncer de páncreas exocrino
Factores hereditarios/genéticos Mutaciones en la línea germinal Máximo aumento del riesgo a lo largo de la vida (aproximado)
Síndrome de Peutz-Jeghers STKII 132
Pancreatitis hereditaria PRSS1, otros 53
Melanoma familiar con nevos atípicos múltiples p16/CDKN2A 38
Antecedentes familiares (aumenta con el número de familiares de 1er grado y con cáncer < 55 años) Desconocido 32
Síndrome de Lynch Genes reparadores de desajustes de ADN 30
Cáncer de mama/ovario familiar BRCA2 10
Cáncer de mama familiar, otros PALB2 6
Ataxia-telangiectasia Ataxia telangiectasia mutado Aún no se ha establecido
Células endocrinas y células acinares exocrinas en el páncreas

El páncreas tiene muchas funciones, llevadas a cabo por las células endocrinas de los islotes de Langerhans y las células acinares exocrinas. El cáncer de páncreas puede surgir de cualquiera de ellos y alterar cualquiera de sus funciones.

Imagen: “2424 Exocrine and Endocrine Pancreas” por OpenStax College. Licencia: CC BY 3.0

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Precursores y Patología

Precursores del adenocarcinoma ductal pancreático

  • La neoplasia intraepitelial pancreática precede al 90% de los adenocarcinomas ductales pancreáticos:
    • El acortamiento de telómeros se produce en las células de los ductos pequeños.
    • Las mutaciones del oncogén KRAS en > 90% se acumulan y hacen la transición a adenocarcinoma ductal pancreático invasivo.
  • Neoplasias quísticas mucinosas:
    • El 30% se asocia a un adenocarcinoma ductal pancreático invasivo
    • 95% en la mujer
    • Se encuentra en la cola del páncreas
    • Estroma de tipo ovárico
  • Neoplasias papilares mucinosas intraductales:
    • Afectan sobre todo a los conductos principales más grandes de la cabeza del páncreas
    • Hombres > mujeres
    • Multifocal en un 20%.
    • Mutaciones del protooncogen GNAS en el 75%.

Patología

  • Frecuencias según sitio:
    • 60% cabeza del páncreas
    • 15% cuerpo
    • 5% cola
    • 20% páncreas completo
  • Patología microscópica: los adenocarcinomas que incrementan el epitelio ductal normal tienen una invasión extrema en los tejidos y órganos peripancreáticos, el peritoneo, los espacios perineurales y los vasos sanguíneos.
  • Patología macroscópica:
    • Los adenocarcinomas tienen la capacidad de provocar una intensa respuesta fibrosa (desmoplásica).
    • Masas duras, estrelladas, blanco-grisáceas, poco definidas
    • Si está en la cabeza del páncreas: 50% obstruirá el conducto biliar común distal → ictericia obstructiva dolorosa
  • Metástasis:
    • Ganglios linfáticos
    • Hígado
    • Pulmones
Muestra quirúrgica de carcinoma pancreático no resecable y tinción de h&e

Imagen de la izquierda: muestra quirúrgica de un carcinoma pancreático inicialmente irresecable tras la quimiorradioterapia
Imagen de la derecha: La tinción de H&E mostró células cancerosas residuales presentes en el área rodeada por la línea discontinua.

Imagen: “Histopathological mapping on the macroscopic section at the plexus around the CA” por Takano H, Tsuchikawa T, Nakamura T, Okamura K, Shichinohe T, Hirano S. Licencia: CC BY 4.0

Presentación Clínica

El cáncer de páncreas suele descubrirse tarde debido a la posición retroperitoneal del páncreas.

  • Si el cáncer está en la cabeza del páncreas, puede causar:
    • Ictericia obstructiva indolora:
      • Debida a la obstrucción del conducto biliar común
      • Asociada a prurito y heces de color claro
    • Signo de Courvoisier: vesícula biliar agrandada, palpable y no dolorosa
  • Si el cáncer está en el cuerpo y la cola, puede causar la obstrucción de la vena esplénica, lo que lleva a:
    • Esplenomegalia
    • Varices gástricas y esofágicas por hipertensión portal izquierda
    • Hemorragia gastrointestinal
  • Dolor:
    • Severo
    • En la parte superior del abdomen con irradiación a la espalda
    • Síntoma tardío
  • Estado hipercoagulable:
    • 30%–50% de los adenocarcinomas ductales pancreáticos, en comparación con el 10% de todos los cánceres, debido a:
      • Factores activadores de las plaquetas
      • Procoagulantes del carcinoma
      • Productos necróticos
    • Puede causar tromboflebitis superficial migratoria (síndrome de Trousseau de malignidad = trastorno de hipercoagulación asociado al cáncer)
    • También puede causar trombosis venosa profunda (TVP) → émbolos pulmonares (causa frecuente de muerte)
  • Síntomas de enfermedad avanzada:
    • Pérdida de peso
    • Anorexia
    • Malestar generalizado
    • Diabetes mellitus pancreatógena
    • Malabsorción: debido a la insuficiencia exocrina pancreática → distensión abdominal, gases, heces grasientas.
    • Nódulo de Virchow: nódulo supraclavicular palpable (generalmente en el lado izquierdo)
    • Nódulo de la hermana Mary Joseph: nódulo metastásico periumbilical

Diagnóstico

El diagnóstico por imagenología y la biopsia están indicados para los pacientes con sospecha de adenocarcinoma ductal pancreático (dolor, pérdida de peso, ictericia).

  • Imagen: TC multifásico con protocolo de cáncer de páncreas
    • Si se encuentra una lesión masiva en el páncreas → evaluar si hay enfermedad metastásica mediante tomografía por emisión de positrones (PET) y/o TC multifásica de tórax y pelvis.
    • Si no se identifica lesión masiva ni enfermedad metastásica → realizar colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o colangiopancreatografía por RM (CPRM):
      • Si se observa masa o estenosis de la vía biliar → biopsia
      • Si no se identifica ninguna lesión → seguimiento clínico
  • Biopsia:
    • El diagnóstico histológico es necesario para que las pruebas moleculares guíen la terapia.
    • Se pueden realizar biopsias con aguja gruesa de un tumor en el páncreas:
      • Por ultrasonido endoscópico
      • Por biopsia del tumor en el ganglio linfático, el hígado u otro sitio metastásico
    • Los marcadores tumorales séricos sirven para seguir la evolución de los pacientes, no para el tamizaje, excepto para aquellos con riesgo hereditario:
      • CA19-9
      • CEA
      • CA 125
  • Estadificación clínica:
    • Sistema TNM de la American Joint Commission on Cancer
    • Algunos médicos aconsejan realizar una laparoscopia antes de la cirugía definitiva para descartar directamente enfermedad metastásica.

Tratamiento y Pronóstico

Aproximadamente 80%–85% de los tumores de adenocarcinoma ductal pancreático son irresecables en el momento de su presentación.

  • Tasa de supervivencia global a 5 años: 8%–10%
  • Enfermedad resecable quirúrgicamente: sin invasión de vasos ni enfermedad metastásica
    • Aproximadamente 15%–20% de los pacientes diagnosticados de adenocarcinoma ductal pancreático son candidatos para cirugía.
    • El procedimiento depende de la ubicación:
      • Cabeza o el proceso uncinado → pancreaticoduodenectomía conservadora de píloro
      • Cuerpo o cola → pancreatectomía distal
    • Quimioterapia neoadyuvante o adyuvante
    • Mediana de supervivencia: 18–23 meses
  • Enfermedad localmente avanzada: vasos afectados pero sin metástasis a distancia
    • Quimioterapia sola o quimiorradioterapia
    • Mediana de supervivencia: 6–10 meses
  • Enfermedad metastásica a distancia:
    • Quimioterapia sistémica
    • Mediana de supervivencia: 8–13 meses
  • Agentes quimioterapéuticos y otros posibles factores que influyen en la supervivencia:
    • Las tasas de respuesta suelen ser inferiores al 20%.
    • Tratamiento de 1ra línea: FOLFIRINOX (leucovorina, fluorouracilo, irinotecán y oxaliplatino)
    • Agentes individuales más activos: gemcitabina y 5-fluorouracilo
    • Se requiere pruebas moleculares para detectar alteraciones genómicas procesables para introducir terapias dirigidas en ensayos clínicos:
      • Inestabilidad de microsatélites/deficiencia de reparación de desajustes
      • Mutaciones del BRCA
      • Fusiones del gen NTRK
  • Cuidados paliativos para la enfermedad irresecable:
    • Si hay ictericia y la esperanza de vida es > 6–7 meses:
      • Colocación endoscópica de un stent en el conducto biliar
      • Posible bypass quirúrgico debido a las complicaciones asociadas a los stents
    • Control del dolor:
      • Analgésicos, generalmente opioides
      • Bloqueo esplácnico (celíaco) si es necesario
    • Prurito que no se alivia con el stent o el bypass: colestiramina oral
    • Suplemento de enzimas pancreáticas: según sea necesario si hay insuficiencia exocrina
    • Diabetes mellitus: tratar para controlar la hiperglicemia
    • Prevención en aquellos con tipos hereditarios de adenocarcinoma ductal pancreático:
      • Vigilancia anual mediante ultrasonido abdominal o resonancia magnética
      • Niveles séricos de CA19-9
Pancreaticoduodenectomía de whipple

Procedimiento de Whipple: pancreaticoduodenectomía

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Diagnóstico Diferencial

  • Carcinoma de células acinares: tumor primario maligno poco frecuente de las glándulas exocrinas que produce enzimas exocrinas como la tripsina y la lipasa. Las enzimas pueden causar un síndrome de necrosis grasa metastásica debido a la liberación de lipasa en la circulación. Este tipo de tumores malignos pueden aparecer en niños, y su pronóstico es mejor que el del adenocarcinoma ductal pancreático.
  • Pancreatoblastoma: un tumor primario maligno poco frecuente de las glándulas exocrinas que se observa sobre todo en los niños. La histología muestra múltiples líneas de diferenciación (acinar, ductal, mesenquimal, neuroendocrina) y nidos escamoides mezclados con células acinares. El pronóstico es relativamente bueno.
  • Tumores neuroendocrinos pancreáticos (PanNETs, tumores de células de los islotes): surgen del páncreas endocrino. Los tumores neuroendocrinos pancreáticos representan el 2% de todas las neoplasias pancreáticas y se parecen a los tumores neuroendocrinos de otras partes del tracto alimentario. Los tumores pueden ser únicos o múltiples y benignos o malignos, pueden producir hormonas pancreáticas (e.g., insulina, glucagón, gastrina, otras) o no ser funcionales.
  • Ictericia obstructiva dolorosa: suele estar relacionada con cálculos biliares con infección de las vías biliares y fiebre, mientras que la ictericia obstructiva indolora suele estar relacionada con un tumor en la cabeza del páncreas, al menos al principio de su evolución.
  • Pancreatitis crónica: puede presentarse con síntomas similares a los del adenocarcinoma ductal pancreático, aunque el adenocarcinoma ductal pancreático puede estar asociado a la pancreatitis. Los hallazgos clínico-radiológicos ayudan al diagnóstico, pero puede ser necesario un ultrasonido endoscópico con biopsia con aguja gruesa.
  • Metástasis en el páncreas: puede presentarse con características clínicas y radiográficas similares a las del cáncer de páncreas. Las metástasis suelen ser múltiples en todo el cuerpo, y el sitio primario suele ser conocido o se debe a cáncer de pulmón primario. Si el diagnóstico es incierto, puede ser necesario un ultrasonido endoscópico con biopsia.
  • Quiste congénito: quiste unilocular de paredes finas debido al desarrollo anómalo del conducto pancreático. Los tamaños van desde el microscópico hasta los 5 cm. Los quistes congénitos están revestidos de epitelio cuboidal o aplanado y llenos de líquido seroso claro. Los quistes pueden ser esporádicos o formar parte de enfermedades hereditarias como la poliquistosis renal autosómica dominante y la enfermedad de Von Hippel-Lindau.
  • Quiste pancreático neoplásico: quiste revestido de epitelio que está lleno de líquido seroso o mucinoso y que puede simular un adenocarcinoma ductal pancreático. El 30% de los quistes mucinosos se asocian con el adenocarcinoma ductal pancreático. El diagnóstico se realiza mediante ultrasonido endoscópico con aspiración con aguja fina.

Referencias

  1. Maitra, A. (2020). In Kumar, V, Abbas, AK., & Aster, JC (Eds.), Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. 10th ed. pp. 890–893, and 1112–1114. Elsevier.
  2. Fernandez-del Castillo, C, & Jimenez, RE. (2021). Clinical manifestations, diagnosis, and staging of exocrine pancreatic cancer. UpToDate. Retrieved July 18, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-staging-of-exocrine-pancreatic-cancer
  3. Von Hoff, DD. (2018). Pancreatic Cancer. In Jameson, J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine 20th ed. Vol 1. pp. 591–595. McGraw-Hill Education. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192016042
  4. Nguyen, M. (2021). Pancreatic cancer. In MSD Manual Professional Edition. Retrieved July 18, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/gastrointestinal-disorders/tumors-of-the-gastrointestinal-tract/pancreatic-cancer

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