Anemia Aplásica

A anemia aplásica (AA) é uma condição rara que condiciona risco de vida, caracterizada por pancitopenia e hipocelularidade da medula óssea (na ausência de células anormais), refletindo o dano nas células-estaminais hematopoiéticas. A anemia aplásica pode ser adquirida ou hereditária. No entanto, a maioria dos casos de AA é adquirida e causada por um dano autoimune nas células-estaminais hematopoiéticas. Causas adquiridas e associações de AAs especificamente conhecidas incluem medicamentos, produtos químicos, altas doses de radiação de corpo inteiro, infeções víricas, doenças imunológicas e gravidez. Os síndromes hereditários ou constitucionais associadas à AA incluem anemia de Fanconi, disqueratose congénita e síndrome de Down. As opções terapêuticas incluem transfusões de suporte, imunossupressão e transplante de medula óssea.

Última atualização: 14 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

  • Incidência variável em todo o mundo
    • Incidência na Europa: 2,35 por 1 milhão
    • Incidência na Ásia: 7 por 1 milhão
  • Sem preferência de género
  • Anemia aplástica adquirida (AA): distribuição bifásica de idade → maior pico da adolescência aos vinte anos; 2º pico em idosos

Etiologia

Condições hereditárias:

  • Defeito(s) intrínseco(s) nas células-estaminais hematopoiéticas
  • Anemia de Fanconi:
    • Hereditariedade autossómica recessiva
    • Incapacidade de reparar certos danos no DNA
    • O dano celular ocorre em vários tipos de células, incluindo células-estaminais hematopoéticas.
  • Disqueratose congénita: um síndrome na origem dos telómeros com diferentes padrões de penetrância, envolvendo vários genes diferentes.
  • Síndrome de Shwachman-Diamond: mutações genéticas que afetam a génese e mitose dos ribossomas
  • Anemia Diamond-Blackfan: mutações genéticas que afetam a síntese de ribossomas
  • Trissomia 21 / síndrome de Down: pode levar a vários distúrbios hematológicos (AA menos frequente do que doenças mieloproliferativas ou leucemia)

AA adquirida:

  • Danos autoimunes ou outro tipo de danos nas células-estaminais hematopoéticas
  • Idiopática:
    • A maioria dos casos (80%–85%)
    • Imunomediados: aumento do número de clones de células T citotóxicas ativadas
  • Fármacos e outros agentes:
    • Alopurinol
    • Anti-histamínicos
    • Agentes antitiroideus
    • Antiprotozoários
    • Anticonvulsivantes
    • Drogas quimioterápicas citotóxicas
    • Cloranfenicol
    • D-penicilamina
    • AINEs
    • Sulfonamidas
    • Outros agentes
      • Benzeno
      • Estrogénios
      • Metais pesados: ouro, arsênico, bismuto, mercúrio
  • Radiação corpo inteiro:
    • Acidentes nucleares → dano direto no DNA
    • AA é uma sequela aguda.
    • A mielodisplasia e a leucemia são efeitos tardios.
  • Os vírus podem alterar os antígenos nas células-estaminais, ativando um clone de células T citotóxicas ou iniciar a libertação de citocinas pelas células T:
    • EBV
    • CMV
    • Vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1, SIDA
    • Parvovírus B19 (AA transitória, mais comumente causa aplasia pura de eritrócitos)
    • Hepatite seronegativa (provavelmente devido a um vírus ainda desconhecido)
  • Doenças imunológicas (p. ex., fasceíte eosinofílica, timoma)
  • Evolução clonal (AA pode estar associada a outro distúrbio hematológico):
    • Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN):
      • Aproximadamente 50% dos pacientes com AA apresentam uma expansão clonal com o defeito HPN, detetada por citometria de fluxo.
      • Aproximadamente 15% dos pacientes com HPN desenvolvem pancitopenia em 8 anos.
    • Síndrome mielodisplásica
    • LMA
  • Gravidez

Fisiopatologia

Hematopoiese normal

  • Ao nascimento: a hematopoiese está presente em todo o esqueleto, com “pools” de hematopoiese residual que permanecem no fígado no 1º mês.
  • Após a puberdade: a hematopoiese cessa nos ossos distais e fica restrita ao esqueleto axial (crânio, esterno, costelas, vértebras, cabeça do úmero e fémur e pélvis).
    • Em adultos normais, apenas cerca de metade do espaço medular é hematopoieticamente ativo (medula vermelha); a medula inativa é gordurosa (medula amarela).
    • A celularidade da medula óssea diminui 10% a cada década.
Mielolipoma renal

Hematopoiese normal (todas as 3 linhas celulares presentes) com um megacariócito no centro do campo (H&E, 200x)

Imagem : “Histologic findings” por Department of Pathology, Ibn Sina University Hospital, Rabat, Morocco. Licença: CC BY 2.0

Anemia aplásica

  • Sangue periférico:
    • Diminuição das 3 linhas celulares, p. ex., GV, GB e plaquetas (= pancitopenia)
    • Sem células anormais presentes (p. ex., displásicas ou leucémicas) e sem evidência de hemólise
  • Medula óssea: hipocelular para a idade; sem células anormais ou fibrose medular
  • Vários graus de severidade

Apresentação Clínica

  • Anemia: palidez, cefaleias, palpitações, dispneia, fadiga
  • Trombocitopenia: sangramento das gengivas e mucosas ou erupções petéquiais
  • Neutropenia: infeções evidentes, infeções recorrentes, febre, úlceras orofaríngeas
  • Podem ocorrer malformações congénitas nas doenças hereditárias associadas
Características da anemia aplástica

Malformação da Anemia de Fanconi:
A: Facies de Fanconi com mandíbula afilada
B: Polidactilia
C: Quebras cromossómicas em linfócitos no sangue periférico

Imagem : “Figure 1” de Shabneez Hussain, Salman Naseem Adil. Licença: CC BY 2.0

Diagnóstico

História e exame físico

  • Verificar exposição a drogas ou produtos químicos.
  • Verificar se há infeção viral.
  • História familiar: citopenias e / ou achados somáticos sugestivos de um distúrbio hereditário
  • Achados ao exame físico:
    • Associado a pancitopenia, especialmente palidez e petéquias
    • Complicações das citopenias (p. ex., sistema cardiovascular, infeções)
    • Manifestações de doenças hereditárias (p. ex., achados cutâneos / ungueais, baixa estatura, anormalidades esqueléticas ou geniturinárias, achados nos olhos / ouvidos)
    • O aumento do fígado, baço ou gânglios linfáticos não sugere AA.

Biópsia de medula óssea

Pancitopenia com medula óssea hipocelular:

  • Sem infiltrados anormais (sem blastos leucémicos ou evidência de anemia megaloblástica)
  • Sem fibrose medular (como nas doenças mieloproliferativas)
  • Sem displasia mielóide (como nas síndromes mielodisplásicas)
  • Apenas 1 linha celular pode ser suprimida antes que ocorra uma pancitopenia profunda!

Exames laboratoriais

  • Eletrólitos, testes de função hepática, lactato desidrogenase (LDH), testes de função renal
  • Nível sérico de vitamina B12 e ácido fólico para excluir anemia megaloblástica
  • Citometria de fluxo para detetar HPN (ausência de CD59 e CD55 nas células sanguíneas)
  • Testes citogenéticos e moleculares da medula óssea para excluir certas doenças hereditárias

Categorias de gravidade

  • AA grave:
    • Celularidade da medula óssea <25%
    • Pelo menos 2 dos seguintes na contagem do sangue periférico:
      • Contagem absoluta de neutrófilos <500 / μL
      • Contagem de plaquetas <20.000 / μL
      • Contagem de reticulócitos <20.000 / μL
  • AA muito grave:
    • Atende aos critérios para AA grave
    • Contagem absoluta de neutrófilos <200 / μL
  • AA não grave: hipocelularidade da medula óssea e citopenias do sangue periférico que não preenchem os critérios para AA grave ou muito grave

Tratamento

Anemia aplástica moderada

  • Interromper fármacos e outros potenciais agentes causadores.
  • Transfusões e terapia anti-infeciosa, se necessário
  • Aguardar antes de tratar, pode ocorrer remissão espontânea (se causada por um vírus ou medicamento).
  • Tratar se a AA se transformar numa forma mais grave ou se tornar dependente de transfusão.

Anemia aplástica grave

  • Interromper fármacos e outros potenciais agentes causadores.
  • Transfusões e terapia anti-infeciosa, se necessário
  • Se tiver menos de 50 anos e estiver saudável:
    • Terapia tripla: inclui 2 imunossupressores + 1 estimulante da medula óssea
      • Globulina antitimócito de cavalo
      • Ciclosporina
      • Eltrombopag (agonista do receptor de trombopoietina)
    • Transplante alogénico de células hematopoéticas (HCT)
  • Se > 50 anos de idade, ou se não estiver clinicamente apto: apenas terapia tripla

Diagnóstico Diferencial

  • Supressão reversível da medula óssea: efeitos previsíveis e dependentes da dose da quimioterapia citotóxica, radioterapia acidental, sépsis grave ou infeção vírica aguda. O diagnóstico é feito segundo a história clínica, testes microbiológicos e testes serológicos. Espera-se que o hemograma melhore ao longo de alguns dias ou semanas.
  • Anemia megaloblástica: devido a deficiências de vitamina B12 (anemia perniciosa) e / ou folato (desnutrição). O esfregaço de sangue periférico mostra neutrófilos hipersegmentados e macro-ovalócitos; a medula óssea mostra megaloblastos. Níveis séricos baixos de vitamina B12 (ou ácido metilmalônico) e / ou folato podem confirmar o diagnóstico. O paciente é tratado com suplementação vitamínica.
  • Doenças infiltrativas da medula óssea: podem ser causadas por fibrose (por exemplo, mielofibrose), doenças malignas ou agentes infeciosos (por exemplo, tuberculose, fungos). O esfregaço de sangue periférico frequentemente mostra células com forma anormal (poiquilócitos), células em gota e alterações leucoeritroblásticas (isto é, leucócitos imaturos e eritrócitos imaturos / nucleados). A medula óssea geralmente é diagnóstica de casos infeciosos ou anormalidades observadas em doenças malignas.
  • Hipersplenismo: surgem citopenias pelo sequestro associado à esplenomegalia. Podem ser causadas por cirrose hepática, trombose da veia porta e distúrbios infiltrativos da medula óssea. A citopenia não é tão grave como observada na AA ou em outros distúrbios. O exame da medula óssea revela atividade hematopoiética normal ou aumentada.
  • Síndrome mielodisplásica: geralmente mostra medula preenchida com citopenia periférica. A medula óssea mostra alterações celulares displásicas e / ou síndrome mielodisplásica, com anormalidades citogenéticas ou moleculares. A síndrome mielodisplásica pode responder à mesma terapia tripla usada para AA.
  • Leucemia de linfócitos granulares grandes: leucemia caracterizada por citopenias, esplenomegalia e infiltração do sangue periférico e da medula óssea por linfócitos granulares grandes, que podem coexistir com AA. O diagnóstico é possível com citometria de fluxo e teste molecular.

Referências

  1. Montané, E., Ibáñez, L., Vidal, X., Ballarín, E., Puig, R., García, N., Laporte, J. R., & Catalan Group for Study of Agranulocytosis and Aplastic Anemia (2008). Epidemiology of aplastic anemia: a prospective multicenter study. Haematologica93(4), 518–523. https://doi.org/10.3324/haematol.12020
  2. Olson, T.S. (2019). Aplastic anemia: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. Uptodate. Retrieved November 23, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/aplastic-anemia-pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis
  3. Young, N.S. (2018). Bone marrow failure syndromes including aplastic anemia and myelodysplasia. In Jameson, J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. Vol 1, pp. 723–728. 
  4. Red Blood Cell and Bleeding Disorders (2020). In Kumar, V., Abbas, A. K., Aster, J.C., (Eds.). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 10th ed. pp. 659–660.

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