Anemia Aplásica

Epidemiologia e Etiologia

Epidemiologia

• Incidência variável em todo o mundo
  • Incidência na Europa: 2,35 por 1 milhão
  • Incidência na Ásia: 7 por 1 milhão
• Sem preferência de género
• Anemia aplástica adquirida (AA): distribuição bifásica de idade → maior pico da adolescência aos vinte anos; 2º pico em idosos

Etiologia

Condições hereditárias:

• Defeito(s) intrínseco(s) nas células-estaminais hematopoiéticas
• Anemia de Fanconi:
  • Hereditariedade autossómica recessiva
  • Incapacidade de reparar certos danos no DNA
  • O dano celular ocorre em vários tipos de células, incluindo células-estaminais hematopoéticas.
• Disqueratose congénita: um síndrome na origem dos telómeros com diferentes padrões de penetrância, envolvendo vários genes diferentes.
• Síndrome de Shwachman-Diamond: mutações genéticas que afetam a génese e mitose dos ribossomas
• Anemia Diamond-Blackfan: mutações genéticas que afetam a síntese de ribossomas
• Trissomia 21 / síndrome de Down: pode levar a vários distúrbios hematológicos (AA menos frequente do que doenças mieloproliferativas ou leucemia)

AA adquirida:

• Danos autoimunes ou outro tipo de danos nas células-estaminais hematopoéticas
• Idiopática:
  • A maioria dos casos (80%–85%)
  • Imunomediados: aumento do número de clones de células T citotóxicas ativadas
• Fármacos e outros agentes:
  • Alopurinol
  • Anti-histamínicos
  • Agentes antitiroideus
  • Antiprotozoários
  • Anticonvulsivantes
  • Drogas quimioterápicas citotóxicas
  • Cloranfenicol
  • D-penicilamina
  • AINEs
  • Sulfonamidas
  • Outros agentes
    • Benzeno
    • Estrogénios
    • Metais pesados: ouro, arsênico, bismuto, mercúrio
• Radiação corpo inteiro:
  • Acidentes nucleares → dano direto no DNA
  • AA é uma sequela aguda.
  • A mielodisplasia e a leucemia são efeitos tardios.
• Os vírus podem alterar os antígenos nas células-estaminais, ativando um clone de células T citotóxicas ou iniciar a libertação de citocinas pelas células T:
  • EBV
  • CMV
  • Vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1, SIDA
  • Parvovírus B19 (AA transitória, mais comumente causa aplasia pura de eritrócitos)
  • Hepatite seronegativa (provavelmente devido a um vírus ainda desconhecido)
• Doenças imunológicas (p. ex., fasceíte eosinofílica, timoma)
• Evolução clonal (AA pode estar associada a outro distúrbio hematológico):
  • Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN):
    • Aproximadamente 50% dos pacientes com AA apresentam uma expansão clonal com o defeito HPN, detetada por citometria de fluxo.
    • Aproximadamente 15% dos pacientes com HPN desenvolvem pancitopenia em 8 anos.
  • Síndrome mielodisplásica
  • LMA
• Gravidez

Fisiopatologia

Hematopoiese normal

• Ao nascimento: a hematopoiese está presente em todo o esqueleto, com “pools” de hematopoiese residual que permanecem no fígado no 1º mês.
• Após a puberdade: a hematopoiese cessa nos ossos distais e fica restrita ao esqueleto axial (crânio, esterno, costelas, vértebras, cabeça do úmero e fémur e pélvis).
  • Em adultos normais, apenas cerca de metade do espaço medular é hematopoieticamente ativo (medula vermelha); a medula inativa é gordurosa (medula amarela).
  • A celularidade da medula óssea diminui 10% a cada década.

Anemia aplásica

• Sangue periférico:
  • Diminuição das 3 linhas celulares, p. ex., GV, GB e plaquetas (= pancitopenia)
  • Sem células anormais presentes (p. ex., displásicas ou leucémicas) e sem evidência de hemólise
• Medula óssea: hipocelular para a idade; sem células anormais ou fibrose medular
• Vários graus de severidade

Apresentação Clínica

• Anemia: palidez, cefaleias, palpitações, dispneia, fadiga
• Trombocitopenia: sangramento das gengivas e mucosas ou erupções petéquiais
• Neutropenia: infeções evidentes, infeções recorrentes, febre, úlceras orofaríngeas
• Podem ocorrer malformações congénitas nas doenças hereditárias associadas

Diagnóstico

História e exame físico

• Verificar exposição a drogas ou produtos químicos.
• Verificar se há infeção viral.
• História familiar: citopenias e / ou achados somáticos sugestivos de um distúrbio hereditário
• Achados ao exame físico:
  • Associado a pancitopenia, especialmente palidez e petéquias
  • Complicações das citopenias (p. ex., sistema cardiovascular, infeções)
  • Manifestações de doenças hereditárias (p. ex., achados cutâneos / ungueais, baixa estatura, anormalidades esqueléticas ou geniturinárias, achados nos olhos / ouvidos)
  • O aumento do fígado, baço ou gânglios linfáticos não sugere AA.

Biópsia de medula óssea

Pancitopenia com medula óssea hipocelular:

• Sem infiltrados anormais (sem blastos leucémicos ou evidência de anemia megaloblástica)
• Sem fibrose medular (como nas doenças mieloproliferativas)
• Sem displasia mielóide (como nas síndromes mielodisplásicas)
• Apenas 1 linha celular pode ser suprimida antes que ocorra uma pancitopenia profunda!

Exames laboratoriais

• Eletrólitos, testes de função hepática, lactato desidrogenase (LDH), testes de função renal
• Nível sérico de vitamina B12 e ácido fólico para excluir anemia megaloblástica
• Citometria de fluxo para detetar HPN (ausência de CD59 e CD55 nas células sanguíneas)
• Testes citogenéticos e moleculares da medula óssea para excluir certas doenças hereditárias

Categorias de gravidade

• AA grave:
  • Celularidade da medula óssea <25%
  • Pelo menos 2 dos seguintes na contagem do sangue periférico:
    • Contagem absoluta de neutrófilos <500 / μL
    • Contagem de plaquetas <20.000 / μL
    • Contagem de reticulócitos <20.000 / μL
• AA muito grave:
  • Atende aos critérios para AA grave
  • Contagem absoluta de neutrófilos <200 / μL
• AA não grave: hipocelularidade da medula óssea e citopenias do sangue periférico que não preenchem os critérios para AA grave ou muito grave

Tratamento

Anemia aplástica moderada

• Interromper fármacos e outros potenciais agentes causadores.
• Transfusões e terapia anti-infeciosa, se necessário
• Aguardar antes de tratar, pode ocorrer remissão espontânea (se causada por um vírus ou medicamento).
• Tratar se a AA se transformar numa forma mais grave ou se tornar dependente de transfusão.

Anemia aplástica grave

• Interromper fármacos e outros potenciais agentes causadores.
• Transfusões e terapia anti-infeciosa, se necessário
• Se tiver menos de 50 anos e estiver saudável:
  • Terapia tripla: inclui 2 imunossupressores + 1 estimulante da medula óssea
    • Globulina antitimócito de cavalo
    • Ciclosporina
    • Eltrombopag (agonista do receptor de trombopoietina)
  • Transplante alogénico de células hematopoéticas (HCT)
• Se > 50 anos de idade, ou se não estiver clinicamente apto: apenas terapia tripla

Diagnóstico Diferencial

• Supressão reversível da medula óssea: efeitos previsíveis e dependentes da dose da quimioterapia citotóxica, radioterapia acidental, sépsis grave ou infeção vírica aguda. O diagnóstico é feito segundo a história clínica, testes microbiológicos e testes serológicos. Espera-se que o hemograma melhore ao longo de alguns dias ou semanas.
• Anemia megaloblástica: devido a deficiências de vitamina B12 (anemia perniciosa) e / ou folato (desnutrição). O esfregaço de sangue periférico mostra neutrófilos hipersegmentados e macro-ovalócitos; a medula óssea mostra megaloblastos. Níveis séricos baixos de vitamina B12 (ou ácido metilmalônico) e / ou folato podem confirmar o diagnóstico. O paciente é tratado com suplementação vitamínica.
• Doenças infiltrativas da medula óssea: podem ser causadas por fibrose (por exemplo, mielofibrose), doenças malignas ou agentes infeciosos (por exemplo, tuberculose, fungos). O esfregaço de sangue periférico frequentemente mostra células com forma anormal (poiquilócitos), células em gota e alterações leucoeritroblásticas (isto é, leucócitos imaturos e eritrócitos imaturos / nucleados). A medula óssea geralmente é diagnóstica de casos infeciosos ou anormalidades observadas em doenças malignas.
• Hipersplenismo: surgem citopenias pelo sequestro associado à esplenomegalia. Podem ser causadas por cirrose hepática, trombose da veia porta e distúrbios infiltrativos da medula óssea. A citopenia não é tão grave como observada na AA ou em outros distúrbios. O exame da medula óssea revela atividade hematopoiética normal ou aumentada.
• Síndrome mielodisplásica: geralmente mostra medula preenchida com citopenia periférica. A medula óssea mostra alterações celulares displásicas e / ou síndrome mielodisplásica, com anormalidades citogenéticas ou moleculares. A síndrome mielodisplásica pode responder à mesma terapia tripla usada para AA.
• Leucemia de linfócitos granulares grandes: leucemia caracterizada por citopenias, esplenomegalia e infiltração do sangue periférico e da medula óssea por linfócitos granulares grandes, que podem coexistir com AA. O diagnóstico é possível com citometria de fluxo e teste molecular.