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Anemia Aplásica

La anemia aplásica es una afección rara y potencialmente mortal caracterizada por pancitopenia e hipocelularidad de la médula ósea (en ausencia de células anormales) que refleja daño a las células madre hematopoyéticas. La anemia aplásica puede ser adquirida o heredada, sin embargo, la mayoría de los casos de anemia aplásica son adquiridos y causados por daño autoinmune a las células madre hematopoyéticas. Las causas y asociaciones adquiridas específicamente conocidas de anemia aplásica incluyen medicamentos, productos químicos, altas dosis de radiación en todo el cuerpo, infecciones virales, enfermedades inmunitarias y embarazo. Los síndromes hereditarios o constitucionales asociados con anemia aplásica incluyen anemia de Fanconi, disqueratosis congénita y síndrome de Down. Las terapias incluyen soporte transfusional, inmunosupresión y trasplante de médula ósea.

Última actualización: Jun 10, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiología y Etiología

Epidemiología

  • Incidencia variable a nivel mundial
    • Incidencia en Europa: 2,35 por 1 millón
    • Incidencia en Asia: 7 por 1 millón
  • Sin preferencia de sexo
  • Anemia aplásica adquirida: distribución de edad bifásica → pico principal en la adolescencia a los veinte años; 2do pico en ancianos

Etiología

Condiciones heredadas:

  • Defecto(s) intrínseco(s) en las células madre hematopoyéticas
  • Anemia de Fanconi:
    • Herencia autosómica recesiva
    • Incapacidad para reparar ciertos tipos de daños en el ADN.
    • El daño celular ocurre en múltiples tipos de células, incluidas las células madre hematopoyéticas.
  • Disqueratosis congénita: un síndrome de la biología de los telómeros con diferentes patrones de herencia que involucran múltiples genes diferentes
  • Síndrome de Shwachman-Diamond: mutaciones genéticas que afectan la biogénesis y la mitosis de los ribosomas
  • Anemia de Diamond-Blackfan: mutaciones genéticas que afectan la síntesis de ribosomas
  • Trisomía 21/síndrome de Down: puede provocar múltiples trastornos hematológicos (anemia aplásica con menos frecuencia que las enfermedades mieloproliferativas o la leucemia)

Anemia aplasica adquirida:

  • Autoinmune u otros tipos de daño a las células madre hematopoyéticas
  • Idiopática:
    • La mayoría de los casos (80%–85%)
    • Inmunomediada: mayor número de clones de células T citotóxicas activadas
  • Medicamentos y otros agentes:
    • Alopurinol
    • Antihistamínicos
    • Agentes antitiroideos
    • Antiprotozoarios
    • Anticonvulsivos
    • Medicamentos quimioterapéuticos citotóxicos
    • Cloranfenicol
    • D-penicilamina
    • AINE
    • Sulfonamidas
    • Otros agentes
      • Benceno
      • Estrógenos
      • Metales pesados: oro, arsénico, bismuto, mercurio
  • Radiación a todo el cuerpo:
    • Accidentes nucleares → daño directo al ADN
    • Anemia aplásica es una secuela aguda.
    • La mielodisplasia y la leucemia son efectos tardíos.
  • Los virus pueden alterar los antígenos en las células madre activando un clon de células T citotóxicas o iniciando la liberación de citoquinas por parte de las células T:
    • EBV
    • CMV
    • Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1, SIDA
    • Parvovirus B19 (anemia aplásica transitoria, más comúnmente causa aplasia pura de eritrocitos)
    • Hepatitis seronegativa (probablemente debido a un virus aún desconocido)
  • Enfermedades inmunitarias (e.g., fascitis eosinofílica, timoma)
  • Evolución clonal (la anemia aplásica puede estar asociada a otro trastorno hematológico):
    • Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN):
      • Aproximadamente el 50% de los pacientes con anemia aplásica muestran una población clonal expandida con el defecto de HPN por citometría de flujo.
      • Aproximadamente el 15% de los pacientes con HPN desarrollan pancitopenia a los 8 años.
    • Síndrome mielodisplásico
    • Leucemia mieloide aguda
  • Embarazo

Fisiopatología

Hematopoyesis normal

  • Al nacer: La hematopoyesis está presente en todo el esqueleto, con islas de hematopoyesis residual que quedan en el hígado durante 1 mes.
  • Después de la pubertad: La hematopoyesis cesa en los huesos distales y se restringe al esqueleto axial (cráneo, esternón, costillas, vértebras, cabeza del húmero y fémur y pelvis).
    • En adultos normales, solo alrededor de la mitad del espacio de la médula es hematopoyéticamente activo (médula roja); la médula inactiva es grasa (médula amarilla).
    • La celularidad de la médula ósea disminuye un 10% cada década.
Mielolipoma renal

Hematopoyesis normal (las 3 líneas celulares presentes) con un megacariocito cerca del centro del campo (H&E, 200x)

Imagen: “Histologic findings” por Department of Pathology, Ibn Sina University Hospital, Rabat, Morocco. Licencia: CC BY 2.0

Anemia aplásica

  • Sangre periférica:
    • Disminución en las 3 líneas celulares, e.g., leucocitos, eritrocitos y plaquetas (= pancitopenia)
    • No hay presencia de células anormales (e.g., displásicas o leucémicas) ni evidencia de hemólisis
  • Médula ósea: hipocelular para la edad; sin células anormales o fibrosis de la médula
  • Varios grados de severidad

Presentación Clínica

  • Anemia: palidez, cefalea, palpitaciones, disnea, fatiga
  • Trombocitopenia: hemorragia mucosa y gingival o erupciones petequiales
  • Neutropenia: infecciones manifiestas, infecciones recurrentes, fiebre, úlceras orofaríngeas
  • Puede haber malformaciones congénitas en los trastornos hereditarios asociados
Características de la anemia aplásica

Malformación de la anemia de Fanconi:
A: Facies de Fanconi con mandíbula cónica
B: Polidactilia
C: Rupturas cromosómicas en linfocitos en sangre periférica

Imagen: “Figure 1” por Shabneez Hussain, Salman Naseem Adil. Licencia: CC BY 2.0

Diagnóstico

Historia y examen físico

  • Compruebe si hay exposición a medicamentos o productos químicos.
  • Compruebe si hay infección viral.
  • Antecedentes familiares: citopenias y/o hallazgos somáticos sugestivos de un trastorno hereditario
  • Hallazgos físicos:
    • Asociado con pancitopenia, especialmente palidez y petequias
    • Complicaciones de las citopenias (e.g., sistema cardiovascular, infecciones)
    • Manifestaciones de trastornos hereditarios (e.g., hallazgos cutáneos/ungueales, baja estatura, anomalías esqueléticas o genitourinarias, hallazgos en ojos/oídos)
    • El agrandamiento del hígado, el bazo o los ganglios linfáticos sugiere un resultado negativo para anemia aplásica.

Biopsia de médula ósea

Pancitopenia con médula ósea hipocelular que muestra:

  • Sin infiltrados anormales (sin blastos leucémicos o evidencia de anemia megaloblástica)
  • Sin fibrosis de la médula (como se ve en los trastornos mieloproliferativos)
  • Sin displasia mieloide (como se ve en el síndrome mielodisplásico)
  • ¡Solo se puede suprimir 1 línea celular antes de que llegue la pancitopenia profunda!

Estudios de laboratorio

  • Electrolitos, pruebas de función hepática, lactato deshidrogenasa, pruebas de función renal
  • Nivel sérico de vitamina B12 y folato en eritrocitos para descartar anemia megaloblástica
  • Citometría de flujo para detectar HPN (ausencia de CD59 y CD55 en las células sanguíneas)
  • Pruebas citogenéticas y moleculares de la médula ósea para excluir ciertos trastornos hereditarios

Categorías de gravedad

  • Anemia aplásica grave:
    • Celularidad de la médula ósea < 25%
    • Al menos 2 de los siguientes en el hemograma periférico:
      • Recuento absoluto de neutrófilos < 500/μL
      • Recuento de plaquetas < 20 000/μL
      • Recuento de reticulocitos < 20 000/μL
  • Anemia aplásica muy grave:
    • Cumple criterios de anemia aplásica grave
    • Recuento absoluto de neutrófilos < 200/μL
  • Anemia aplásica no grave: hipocelularidad de la médula ósea y citopenias en sangre periférica que no cumplen criterios de anemia aplásica grave o muy grave

Tratamiento

Anemia aplásica moderada

  • Eliminar posibles medicamentos o agentes causales.
  • Transfusiones y terapia antiinfecciosa si es necesario
  • Espere para tratar, ya que puede ocurrir una remisión espontánea (si es causada por un virus o un medicamento).
  • Tratar si la anemia aplásica se transforma en una forma más grave o se vuelve dependiente de transfusiones.

Anemia aplásica severa

  • Eliminar posibles medicamentos o agentes causales.
  • Transfusiones y terapia antiinfecciosa si es necesario
  • Si es menor de 50 años y médicamente apto:
    • Triple terapia: incluye 2 inmunosupresores + 1 estimulante de la médula ósea
      • Globulina antitimocito de caballo
      • Ciclosporina
      • Eltrombopag (agonista del receptor de trombopoyetina)
    • Trasplante alogénico de células hematopoyéticas
  • Si tiene > 50 años o no está médicamente apto: solo terapia triple

Diagnóstico Diferencial

  • Supresión reversible de la médula ósea: efectos predecibles y dependientes de la dosis de la quimioterapia citotóxica, radioterapia accidental, sepsis grave o infección viral aguda. El diagnóstico se realiza mediante la toma de antecedentes, las pruebas microbiológicas y las pruebas serológicas. Se espera que los recuentos sanguíneos mejoren en días o semanas.
  • Anemia megaloblástica: por deficiencias de vitamina B12 (anemia perniciosa) y/o folatos (desnutrición). El frotis de sangre periférica muestra neutrófilos y macroovalocitos hipersegmentados; la médula ósea muestra megaloblastos. Los niveles séricos bajos de vitamina B12 (o ácido metilmalónico) y/o folato pueden confirmar el diagnóstico. El paciente se trata con suplementos vitamínicos.
  • Trastornos infiltrativos de la médula ósea: pueden deberse a fibrosis (e.g., mielofibrosis), neoplasias malignas o agentes infecciosos (e.g., tuberculosis, hongos). El frotis de sangre periférica a menudo muestra células de forma anormal (poiquilocitos), células en forma de lágrima y cambios leucoeritroblásticos (i.e., tanto leucocitos inmaduros como eritrocitos inmaduros/nucleados). La médula ósea generalmente es diagnóstica de casos infecciosos o anormalidades observadas en tumores malignos.
  • Hiperesplenismo: las citopenias debidas al secuestro asociado con la esplenomegalia pueden ser causadas por cirrosis hepática, trombosis de la vena porta y trastornos infiltrativos de la médula ósea. La citopenia no es tan grave como la que se observa en la anemia aplásica u otros trastornos. El examen de médula ósea revela actividad hematopoyética normal o aumentada.
  • Síndrome mielodisplásico: suele mostrar una médula llena con citopenia periférica. La médula ósea muestra cambios displásicos celulares y/o anomalías citogenéticas o moleculares características del síndrome mielodisplásico. El síndrome mielodisplásico puede responder a la misma terapia triple utilizada para anemia aplásica.
  • Leucemia de linfocitos granulares grandes: una leucemia caracterizada por citopenias, esplenomegalia e infiltración de sangre periférica y médula ósea por linfocitos granulares grandes, que pueden coexistir con anemia aplásica. El diagnóstico es posible con citometría de flujo y pruebas moleculares.

Referencias

  1. Montané, E., Ibáñez, L., Vidal, X., Ballarín, E., Puig, R., García, N., Laporte, J. R., & Catalan Group for Study of Agranulocytosis and Aplastic Anemia (2008). Epidemiology of aplastic anemia: a prospective multicenter study. Haematologica, 93(4), 518–523. https://doi.org/10.3324/haematol.12020
  2. Olson, T.S. (2019). Aplastic anemia: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis. Uptodate. Retrieved November 23, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/aplastic-anemia-pathogenesis-clinical-manifestations-and-diagnosis
  3. Young, N.S. (2018). Bone marrow failure syndromes including aplastic anemia and myelodysplasia. In Jameson, J.L., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. Vol 1, pp. 723–728. 
  4. Red Blood Cell and Bleeding Disorders (2020). In Kumar, V., Abbas, A. K., Aster, J.C., (Eds.). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 10th ed. pp. 659–660.

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