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Síndrome Miasténico de Lambert-Eaton

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton es un trastorno autoinmune que afecta la unión neuromuscular y tiene una fuerte asociación con el carcinoma de pulmón de células pequeñas. El síndrome miasténico de Lambert-Eaton afecta los canales de calcio dependientes de voltaje en la membrana presináptica. La presentación incluye debilidad muscular proximal y síntomas de disfunción autonómica, como boca seca y reflejos pupilares lentos. El diagnóstico incluye estudios de conducción nerviosa/electromiografía y detección de anticuerpos en suero. El tratamiento es principalmente sintomático, con el uso de bloqueadores de los canales de potasio e inmunosupresores. El pronóstico es bueno para el síndrome miasténico de Lambert-Eaton no paraneoplásicos, pero por lo general es malo para el síndrome miasténico de Lambert-Eaton paraneoplásicos secundarios a una neoplasia maligna subyacente.

Última actualización: May 13, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton es un trastorno autoinmune que afecta la unión neuromuscular y tiene una fuerte asociación con el carcinoma de pulmón de células pequeñas.

Epidemiología

  • Trastorno raro con una prevalencia estimada de 2,8 por millón
  • Aproximadamente el 3% de los pacientes con carcinoma de pulmón de células pequeñas desarrollan el síndrome miasténico de Lambert-Eaton.
  • Extremadamente raro en la población pediátrica; la edad típica de inicio es alrededor de los 35 años.
  • Los informes actuales sugieren que la incidencia del síndrome miasténico de Lambert-Eaton es casi igual tanto en hombres como en mujeres (anteriormente, una proporción de hombres:mujeres de 2:1).
  • Alrededor del 50% de los casos están asociados con malignidad (carcinoma de pulmón de células pequeñas o trastornos linfoproliferativos).

Etiología

  • Enfermedad autoinmune:
    • Anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje
    • Disminución de la liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas presinápticas
  • Factores de riesgo:
    • Neoplasias malignas (principalmente carcinoma de pulmón de células pequeñas y linfoma)
    • Otros trastornos autoinmunes (especialmente diabetes mellitus tipo 1 y trastornos de la tiroides)
    • Tabaquismo

Fisiopatología y Presentación Clínica

Fisiopatología

  • En el síndrome miasténico de Lambert-Eaton, se forman anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje, que median la liberación de acetilcolina.
  • Debido a un bloqueo en los canales de calcio dependientes de voltaje, se bloquea el flujo de calcio normal que conduce a la liberación de vesículas de acetilcolina.
  • Debido a la liberación escasa o nula de acetilcolina, la contracción muscular es mínima o nula, lo que se manifiesta como debilidad muscular.
  • La deficiencia crónica de acetilcolina postsináptica conduce a un mayor “plegamiento” de la membrana postsináptica (mayor área de superficie) y una mayor densidad de receptores de acetilcolina disponibles.
  • En la estimulación presináptica inicial, la acetilcolina limitada está disponible en la hendidura sináptica.
  • Con la estimulación repetitiva, se libera más acetilcolina y se une a la mayor población de receptores de acetilcolina disponibles.
  • Síndrome miasténico de Lambert-Eaton paraneoplásico:
    • Las células de carcinoma de pulmón de células pequeñas expresan canales de calcio dependientes de voltaje de superficie.
    • Los anticuerpos se forman contra los canales de calcio dependientes de voltaje de superficie, lo que provoca una reacción cruzada con los canales de calcio dependientes de voltaje presinápticos.
  • Síndrome miasténico de Lambert-Eaton no paraneoplásico: se desconoce el desencadenante específico para el desarrollo de anticuerpos canales de calcio dependientes de voltaje.
Fisiopatología del síndrome miasténico de lambert-eaton

Ilustraciones que muestran la actividad normal en la unión neuromuscular, la patogenia del síndrome miasténico de Lambert-Eaton y la actividad en la unión neuromuscular después del tratamiento del síndrome miasténico de Lambert-Eaton

Imagen por Lecturio.

Presentación clínica

Debilidad muscular:

  • Debilidad muscular proximal lenta y progresiva
  • El síndrome miasténico de Lambert-Eaton paraneoplásico puede tener una progresión más rápida.
  • Músculos adoloridos y rígidos
  • Fatiga muscular y calambres
  • Más común en extremidades inferiores
  • Alteración de la marcha (se presenta como dificultad para levantarse de una silla)
  • Los reflejos tendinosos profundos están disminuidos (hiporreflexia) o, más raramente, ausentes (arreflexia).
  • Facilitación post-ejercicio:
    • Los reflejos tendinosos profundos y la fuerza muscular mejoran con una activación muscular breve y vigorosa.
    • Signo de Lambert: la capacidad de agarre mejora en la evaluación repetida de la fuerza muscular.
  • Nota importante: ausencia de síntomas/hallazgos sensoriales

Participación bulbar:

  • No tan común o grave como en la miastenia gravis
  • Ptosis y oftalmoplejia
  • Diplopía
  • Disfagia
  • Disartria
  • Dificultad para masticar

Disfunción autonómica:

  • Boca seca
  • Respuesta pupilar lenta (simétrica)
  • Visión borrosa
  • Sudoración alterada
  • Disfunción eréctil en hombres.
  • Hipertensión ortostática
  • Estreñimiento

Insuficiencia respiratoria:

  • La debilidad respiratoria es leve a moderada en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton.
  • La insuficiencia respiratoria es rara y solo ocurre en la enfermedad avanzada.
  • Asociado con aumento de la mortalidad

Diagnóstico

Antecedentes y examen físico

  • Neoplasia maligna conocida (especialmente carcinoma de pulmón de células pequeñas)
  • Antecedentes personales o familiares de trastorno autoinmune
  • Tríada de síntomas:
    • Debilidad muscular (de proximal a distal)
    • Hiporreflexia o arreflexia
    • Disfunción autonómica

Estudios electrodiagnósticos

  • La estimulación nerviosa repetitiva durante la prueba de velocidad de conducción nerviosa es el estudio de elección para el diagnóstico de síndrome miasténico de Lambert-Eaton.
  • La velocidad de conducción nerviosa muestra 3 hallazgos principales:
    • Potencial de acción muscular compuesto reducido
    • La estimulación nerviosa repetitiva de baja frecuencia da una respuesta decreciente > 10% a 3 Hz
    • La estimulación nerviosa repetitiva de alta frecuencia da una respuesta incremental > 100% a 3 Hz (diagnóstico por liberación aumentada de Ca2+ con estimulación repetitiva)
  • El examen de electromiografía de fibra única es la prueba más sensible, pero no específica, para síndrome miasténico de Lambert-Eaton.

Pruebas de anticuerpos

  • Anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje tipo P/Q:
    • 85%–90% de los pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton asociado a carcinoma de pulmón de células pequeñas dan positivo para los anticuerpos.
    • 50%–90% de los pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton no asociado con carcinoma de pulmón de células pequeñas dan positivo para los anticuerpos.
  • Los anticuerpos SOX se asocian comúnmente con el carcinoma de pulmón de células pequeñas y ayudan a determinar la causa del síndrome miasténico de Lambert-Eaton.
  • Anticuerpos contra el receptor de acetilcolina:
    • Presente en un nivel de título bajo en pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton
    • Ayuda en la diferenciación de síndrome miasténico de Lambert-Eaton y miastenia gravis

Tamizaje de cáncer

  • Realizar una búsqueda agresiva de malignidad subyacente (especialmente carcinoma de pulmón de células pequeñas).
  • TC
  • RM
  • Radiografía de Tórax
  • Biopsia de hallazgos radiográficos sospechosos, para análisis anatomopatológico.
Tomografía computarizada que muestra sclc

TC de tórax que muestra un carcinoma de pulmón de células pequeñas (flecha negra) central (A) y periférico (B)

Imagen: “Distinct Characteristics of Small Cell Lung Cancer Correlate With Central or Peripheral Origin: Subtyping Based on Location and Expression of Transcription Factor TTF-1” por Miyauchi, E. et al. Licencia: CC BY 4.0

Tratamiento

Tratamiento

General:

  • Sin tratamiento curativo
  • Los casos leves que no afectan significativamente la vida cotidiana no requieren tratamiento.
  • Algunas opciones están disponibles para casos moderados a severos.

Farmacoterapia:

  • Bloqueadores de los canales de potasio (3,4-diaminopiridina y guanidina):
    • Los bloqueadores de los canales de potasio prolongan la despolarización de la membrana en la membrana terminal presináptica.
    • Se aumenta la entrada de calcio, liberando acetilcolina de las vesículas.
    • Los efectos secundarios incluyen:
      • Cefalea
      • Náuseas
      • Dolor abdominal
      • Diarrea
      • Elevación de enzimas hepáticas
  • Inhibidores de la acetilcolinesterasa (piridostigmina):
    • Solo marginalmente eficaz en el tratamiento del síndrome miasténico de Lambert-Eaton; considerado en pacientes que no pueden tolerar la 3,4-diaminopiridina
    • Cuando se combinan, la piridostigmina y la guanidina pueden producir un efecto positivo y también reducir el efecto tóxico de la guanidina.
  • Usar agentes quimioterapéuticos para atacar el carcinoma subyacente.

Inmunoterapia:

  • Medicamentos inmunosupresores:
    • Corticosteroides (prednisona)
    • Inmunosupresores no esteroideos:
      • Metotrexato
      • Ciclosporina
  • Inmunoglobulina intravenosa para casos severos/refractarios
  • Plasmaféresis para casos severos/refractarios

Cirugía: Siempre que sea posible, la resección del tumor puede ser considerada y producir resultados positivos (pequeño número de casos).

Pronóstico

Síndrome miasténico de Lambert-Eaton paraneoplásicos:

  • La supervivencia está determinada por la malignidad subyacente.
  • El carcinoma de pulmón de células pequeñas se asocia con una esperanza de vida corta
  • Progresión rápida de la enfermedad
  • Se puede lograr al menos una remisión parcial del síndrome miasténico de Lambert-Eaton con tratamiento/resección del tumor.

Síndrome miasténico de Lambert-Eaton no paraneoplásicos:

  • Los pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton sin carcinoma de pulmón de células pequeñas asociado, tienen una esperanza de vida normal o casi normal.
  • Progresión lenta de la enfermedad
  • Mejores resultados que síndrome miasténico de Lambert-Eaton paraneoplásico, con la terapia adecuada

Diagnóstico Diferencial

  • Síndrome de Guillain-Barré: trastorno del sistema nervioso periférico desencadenado por una infección bacteriana o viral aguda, que se presenta con parestesia inicial en pies/piernas y progresa a una parálisis ascendente. Los síntomas adicionales incluyen anomalías en la marcha, fatiga, taquicardia, hipertensión y retención urinaria. El diagnóstico se realiza mediante análisis del LCR, electromiografía y estudios de conducción nerviosa. El tratamiento incluye plasmaféresis y terapia con inmunoglobulina, analgésicos, anticoagulantes y fisioterapia.
  • Esclerosis lateral amiotrófica: un grupo de trastornos neurológicos que involucran neuronas asociadas con el movimiento voluntario. La presentación clínica incluye fasciculaciones, calambres musculares, espasticidad y disartria, que son progresivas con el tiempo. No se dispone de una prueba definitiva; el diagnóstico se basa en gran medida en los antecedentes y el examen físico. El tratamiento incluye terapia de soporte, ya que aún no se ha encontrado una cura.
  • Botulismo: enfermedad transmitida por los alimentos, causada por el organismo Clostridium botulinum. La presentación clínica incluye ptosis, colicos abdominales, déficits neurológicos simétricos, diplopía y visión borrosa. El botulismo se diagnostica mediante el aislamiento del organismo y la detección de la toxina en el suero o fuente de alimento. El tratamiento incluye antitoxina botulínica, inmunoglobulina y fisioterapia.
  • Parálisis por garrapata: ocurre debido a la inyección de toxina por la picadura de una garrapata. Los síntomas ocurren dentro de 2–7 días. La presentación clínica incluye entumecimiento inicial y debilidad en ambas piernas, que progresa a parálisis ascendente y dificultad respiratoria en cuestión de horas. Los reflejos tendinosos profundos están disminuidos o ausentes. El diagnóstico se basa en los síntomas y en encontrar una garrapata incrustada, generalmente en el cuero cabelludo. El tratamiento incluye detectar/eliminar la garrapata, limpiar el lugar de la picadura y controlar la dificultad respiratoria.
  • Miastenia gravis: un trastorno autoinmune de la unión neuromuscular, caracterizado por diversos grados de debilidad muscular de los brazos y las piernas. La presentación también incluye ptosis, disfagia, fatiga y disnea. La miastenia gravis se diagnostica mediante la prueba de edrofonio, estudios de conducción y detección de anticuerpos específicos. El tratamiento médico incluye inhibidores de la acetilcolinesterasa e inmunosupresores; el tratamiento quirúrgico incluye timectomía.
  • Accidente cerebrovascular: una emergencia médica que causa daño al cerebro, debido a la interrupción del suministro de sangre. La presentación incluye cefalea, disartria, visión borrosa, parálisis facial y entumecimiento de la cara, brazos y/o piernas. Un accidente cerebrovascular se diagnostica mediante un examen físico, TC, RM, angiografía cerebral o ultrasonido de la carótida. El tratamiento depende del tipo de accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico).

Referencias

  1. Tarr, T.B., Wipf, P., Meriney, S.D. (2015). Synaptic pathophysiology and treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Mol Neurobiol. 52(1),456–463. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4362862/
  2. Stickler, D.E. (2019). Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS). Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/1170810-overview#a4
  3. Physiopedia. (2021). Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS). https://www.physio-pedia.com/Lambert-Eaton_Myasthenic_Syndrome
  4. Weinberg, D.H. (2021). Lambert-Eaton myasthenic syndrome: Clinical features and diagnosis. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/lambert-eaton-myasthenic-syndrome-clinical-features-and-diagnosis
  5. Weinberg, D.H. (2021). Lambert-Eaton myasthenic syndrome: Treatment and prognosis. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/lambert-eaton-myasthenic-syndrome-treatment-and-prognosis
  6. Longo, Fauci, Kasper, Hauser, Jameson, Loscalzo. (2011). Myasthenia gravis and other diseases of the neuromuscular junction. Harrison’s Principles of Internal medicine. 18th edition. p. 6817.

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