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Neutropenia Congénita Severa

Neutropenia Congénita Severa

La neutropenia congénita severa afecta la mielopoyesis y tiene muchos subtipos diferentes. La neutropenia congénita severa se manifiesta en la infancia con infecciones bacterianas que amenazan la vida. El tratamiento que ha demostrado ser efectivo es la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos, que eleva el recuento disminuido de neutrófilos. La enfermedad de Kostmann (SCN3) tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, mientras que el subtipo más común, SCN1, tiene herencia autosómica dominante.

Última actualización: 28 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Etiología

Hechos generales

En 50%–60% de los casos, la neutropenia congénita severa se debe a una mutación autosómica dominante del gen ELANE. Sin embargo, la mutación inicial descrita por Kostmann estaba en HAX1, que se hereda con un patrón autosómico recesivo. La herencia recesiva ligada al cromosoma X se debe a mutaciones en la proteína del gen (WASP) del síndrome de Wiskott-Aldrich.

Subtipos

La siguiente tabla resume cada subtipo de neutropenia congénita severa, los genes involucrados y su función, así como su modo de herencia.

Videos relevantes

4:10
Neutropenia and Lymphopenia – White Blood Cell Pathology

Clasificación

Origen de la neutropenia

La neutropenia puede surgir de cualquiera de 3 vías patogénicas:

  • Producción insuficiente de la médula ósea: destrucción e infiltración de la médula ósea por infección, malignidad o toxicidad por medicamentos
  • Cambios y mayor destrucción de neutrófilos del total circulante de células
  • La lesión neutrofílica puede surgir de trastornos inmunológicos:
    • Lupus eritematoso sistémico
    • Toxicidades de medicamentos
    • Secuestro esplénico

Tipos de neutropenia

Hereditaria:

  • Neutropenia congénita
  • Heredada y muy severa
  • Patrón de herencia autosómico dominante más común
  • Más común en lactantes y niños pequeños.
  • Neutropenia crónica (síndrome de Kostmann):
    • Afección agresiva
    • Transmitida a través de un patrón autosómico recesivo
  • Neutropenia cíclica:
    • Se presenta en múltiples miembros de una familia.
    • Ocurre cada 3 semanas y continúa durante 3-6 días por ciclo
    • Síntomas: infecciones, fiebre y úlcera.
    • La mayoría de los niños mejoran después de la pubertad.

Adquirida:

  • Más común que los tipos hereditarios
  • Neutropenia inmunomediada
  • Neutropenia inducida por medicamentos:
    • El medicamento actúa como un hapteno que induce la formación de anticuerpos.
    • Culpables comunes:
      • Quinidina
      • Aminopirina
      • Penicilina
      • Cefalosporinas
      • Fenotiazinas
      • Sulfonamidas
      • Hidralazina

Autoinmune:

  • Puede ser primaria o secundaria
  • Forma primaria:
    • Anticuerpos antineutrófilos que causan destrucción periférica
    • Generalmente leve y autolimitada
  • Forma secundaria:
    • Por lo general, debido a otra enfermedad autoinmune, infección o malignidad
    • Muy rara en lactantes y más probable en pacientes > 1 año de edad

Infecciosa:

  • Viral:
    • Sarampión
    • Influenza
    • Virus de Epstein-Barr (EBV, por sus siglas en inglés)
    • CMV
    • Hepatitis virales
    • VIH
  • Bacteriana/parasitaria:
    • Tifoidea
    • Toxoplasmosis
    • Brucelosis
    • Infecciones por rickettsias
    • Malaria
    • Dengue

Mixta: neutropenia crónica benigna

  • Forma rara
  • Puede conducir a infecciones potencialmente mortales
  • Más común en niños < 4 años de edad

Presentación Clínica

Signos y síntomas

  • Infecciones recurrentes de las mucosas, más aún en la boca, la garganta y la piel, debido a la baja inmunidad.
  • Septicemia
  • Fiebre y escalofríos
  • Otitis media
  • Estomatitis y periodontitis
  • Esplenomegalia
  • Hemorragias petequiales y fácil formación de hematomas debido a la depresión de otras líneas celulares en la mayoría de las afecciones
  • Retraso del crecimiento
  • Malestar general del cuerpo
  • Falta de apetito y pérdida de peso.
Petechial bleeds in scn

Las hemorragias petequiales son una de las diversas presentaciones clínicas en la neutropenia congénita severa

Imagen: “Purpura” por Oshikata C, Tsurikisawa N, Takigawa M, Omori T, Sugano S, Tsuburai T, Mitomi H, Takemura T, Akiyama K. Licencia: CC BY 2.0
Wiskott–aldrich syndrome presenting with multiple face petechiae

Niño pequeño con síndrome de Wiskott-Aldrich que presenta múltiples petequias faciales y un hematoma debajo del ojo derecho (A) y eczema del pie (B)

Imagen: “Wiskott–Aldrich syndrome petechiae, hematoma and eczema” por Michael H. Albert and Alexandra F. Freeman. Licencia: CC BY 4.0
Severe congenital neutropenia lesions

Neutropenia congénita severa causada por la mutación del gen ELANE. Las imágenes muestran una serie de lesiones causadas por una infección.
A: Absceso cutáneo detrás de la oreja derecha
B: Neumonía severa que requirió lobectomía pulmonar
C: Infección por hongos
D: Úlcera bucal

Imagen: “Severe congenital neutropenia caused by the ELANE gene mutation in a Vietnamese boy with misdiagnosis of tuberculosis and autoimmune neutropenia: a case report” por Vu QV, Wada T, Tran TT, Ngo DN, Van Dinh T, Nguyen CH, Le HT, Yachie A, Nguyen SN. Licencia: CC BY 4.0
Cyclic neutropenia with a novel gene mutation presenting with a necrotizing soft tissue infection and severe sepsis

La neutropenia cíclica con una nueva mutación genética se presenta con una infección necrosante de tejidos blandos y sepsis severa. Tratamiento exitoso de la herida axilar:
A: La lesión inicial en la axila comprendía piel hinchada y edematosa con un cambio azulado en el centro.
B: Obsérvese la necrosis masiva del área subcutánea, los músculos y la fascia con secreción contaminada encontrada en la cirugía inicial.
C: Vista después de la terapia de heridas con presión negativa
D: Después de 1 mes, el tejido de granulación creció rápidamente para permitir la reparación primaria.

Imagen: “Cyclic neutropenia with a novel gene mutation presenting with a necrotizing soft tissue infection and severe sepsis: case report” por Boo YJ, Nam MH, Lee EH, Lee KC. Licencia: CC BY 4.0

Antecedentes y examen físico completos

  • Los antecedentes familiares son importantes.
  • Los niños a menudo presentan antecedentes de:
    • Neumonía
    • Infecciones de oído
    • Amigdalitis
    • Gastroenteritis
    • Infecciones cutáneas
    • Faringitis
  • En el examen físico:
    • Fiebre (muchas veces hay fiebre sin signos focales de enfermedad)
    • Úlceras
    • Gingivitis
    • Abscesos
    • Neumonía
    • Infecciones cutáneas
    • Linfadenopatía cervical
    • Retraso del crecimiento

Diagnóstico

  • Recuento absoluto de neutrófilos:
    • En la neutropenia, el recuento absoluto de neutrófilos se reduce.
    • En lactantes: Recuento absoluto de neutrófilos < 1 000/µL
    • Niños > 1 año de edad: Recuento absoluto de neutrófilos < 1 500/µL (la misma definición que un adulto)
    • El recuento absoluto de neutrófilos se utiliza para clasificar la neutropenia:
      • Leve: Recuento absoluto de neutrófilos 1 000–1 500/µL
      • Moderada: Recuento absoluto de neutrófilos 500–1 000/µL
      • Severa: Recuento absoluto de neutrófilos < 500/µL
  • Primeros pedidos a realizar:
    • Hemograma con diferencial:
      • Mostrará un recuento bajo de neutrófilos en la circulación periférica.
      • Ayuda en el cálculo del recuento absoluto de neutrófilos
    • Aspiración de médula ósea y biopsia:
      • La médula hipercelular indica destrucción periférica.
      • La médula hipocelular indica infiltración y falla de la médula ósea.
  • En caso de preocupación clínica sobre infección, pedir:
    • Cultivos (sangre, orina, esputo y heridas)
    • Análisis de orina
    • Biopsia de piel
    • Huevos/parásitos en heces y coprocultivo
  • Imagenología beneficiosa:
    • Radiografía de huesos largos (en casos de neutropenia congénita)
    • Radiografía de tórax y TC de tórax si el paciente tiene signos de neumonía
    • Ultrasonido abdominal para evaluar esplenomegalia
Cálculo de anc con ejemplo

Cómo calcular el recuento absoluto de neutrófilos con ejemplo

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0
Bone marrow morphology in patients with g6pc3 congenital neutropenia

Morfología de la médula ósea en pacientes con neutropenia congénita G6PC3:
A: Morfología típica de la médula ósea global: rica celularidad con granulopoyesis predominante (G), algunos eritroblastos (E) y 1 micromegacariocito (MK)
B: Granulopoyesis predominante con algunos mielocitos (M), muy pocos metamielocitos (MN) y un alto número de neutrófilos maduros (N)
C: Detalles de los neutrófilos: apariencia hipersegmentada con una abertura delgada entre los lóbulos y acúmulos de cromatina
D: Ejemplos de micromegacariocitos

Imagen:  “Clinical spectrum and long-term follow-up of 14 cases with G6PC3 mutations from the French Severe Congenital Neutropenia Registry” por Desplantes, C., et al. Licencia: CC BY 4.0
Chest x-ray showing severe cardiomegaly

Radiografía de tórax que muestra cardiomegalia severa en un paciente masculino con neutropenia y retraso en el crecimiento

Imagen: “Cardiomyopathy in a male patient with neutropenia and growth delay” por Folsi, V., et al.. Licencia: CC BY 4.0
Bilateral primary psoas abscesses due to methicillin-resistant staphylococcus aureus in a neutropenic patient

Abscesos primarios de psoas bilaterales por Staphylococcus aureus resistente a meticilina en un paciente neutropénico. TC de abdomen y pelvis con contraste intravenoso, axial (A) y coronal (B), que muestra abscesos bilaterales del músculo psoas (flechas)

Imagen: “Bilateral primary psoas abscesses due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a neutropenic patient: a case report” por Bakri FG, Hadidy AM, Hadidi F, Ryalat N, Saket L, Shurbasi N, Melhem J. Licencia: CC BY 4.0
Felty syndrome on ct in a case of unexplained neutropenia

El síndrome de Felty es una subcategoría específica de la artritis reumatoide caracterizada por la tríada de artritis reumatoide, enfermedad extraarticular severa y neutropenia inexplicable.
La imagen muestra una TC abdominal de un paciente con síndrome de Felty que muestra esplenomegalia con atenuación heterogénea debido a la sincronización del contraste angiográfico y múltiples ganglios linfáticos agrandados distribuidos a lo largo del espacio retroperitoneal, la bolsa omental, la raíz del mesenterio y el hilio hepático circundante.

Imagen: “Bilateral primary psoas abscesses due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a neutropenic patient: a case report” por Bakri FG, Hadidy AM, Hadidi F, Ryalat N, Saket L, Shurbasi N, Melhem J. Licencia: CC BY 3.0

Tratamiento

Enfoque general del tratamiento

  • Retirar cualquier medicamento causante.
  • Practicar una buena higiene bucal.
  • Usar ablandadores de heces (según sea necesario).
  • Realizar un cuidado adecuado de la piel.
  • Corregir la deficiencia de ácido fólico (si está presente).
  • Modificaciones dietéticas (incluida la ingestión de carnes bien cocidas, agua limpia y evitar los alimentos ácidos)

Terapias específicas

  • Antibióticos (para tratar cualquier infección coexistente)
  • Administración de factor estimulante de colonias de granulocitos
    • Mejora el recuento de neutrófilos y la función inmunológica
    • Riesgos: mielofibrosis y leucemia mieloide aguda
  • Transfusión de granulocitos (para reponer cualquier deficiencia de granulocitos)
  • Inmunoglobulina intravenosa (para abordar cualquier componente autoinmune de la neutropenia)
  • Corticosteroides (para conducir a la inmunosupresión general en casos de neutropenia autoinmune)
Neutropenia congénita grave factor estimulante de colonias de granulocitos

Efectos del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)
Th2: linfocito T colaborador tipo 2
TREG: linfocitos T reguladores

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Diagnóstico Diferencial

  • Leucemias, particularmente la leucemia mieloide aguda: producen neutropenia a través de la supresión de la médula ósea del linaje de células hematopoyéticas normales debido a la sobreproducción de la línea de células malignas. Sin embargo, las leucemias a menudo se presentan con leucocitos marcadamente elevados, lo que puede ser particularmente útil para diferenciarlas de la neutropenia. Además, la neutropenia y la leucemia se observan frecuentemente en combinación debido a los efectos secundarios de muchos agentes quimioterapéuticos.
  • Anemia aplásica: resultado de la falla completa de la médula ósea para producir células hematopoyéticas. Los pacientes con anemia aplásica demostrarán pancitopenia en lugar de neutropenia aislada, una herramienta de diferenciación útil entre las 2 entidades. La anemia aplásica es frecuentemente un diagnóstico secundario, causada por síndromes autoinmunes, radioterapia, quimioterapia o síndromes posvirales. El tratamiento es complejo, pero puede incluir globulina antitimocítica, ciclosporina o trasplante de médula ósea, según la gravedad, la edad del paciente y las terapias intentadas anteriormente.
  • Linfoma: produce neutropenia por un mecanismo similar al de las leucemias. Si el espacio de la médula ósea produce en exceso células linfoides malignas, no hay suficiente espacio en la médula ósea para crear adecuadamente las otras líneas de células hematopoyéticas. Por lo tanto, la neutropenia se observará con un recuento de linfocitos significativamente elevado, lo que ayudará a diferenciar la etiología de la neutropenia de otras causas. El linfoma se trata con quimioterapia y comúnmente incluye R-CHOP, una combinación de rituximab, ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, Oncovin (vincristina) y prednisona.

Referencias

  1. Coates, T.D. (2021). Overview of neutropenia in children and adolescents. In Newburger, P., et al. (Ed.), UpToDate. Retrieved May 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-neutropenia-in-children-and-adolescents
  2. Berliner, N. (2020). Approach to the adult with unexplained neutropenia. In Newburger, P., et al. (Ed.), UpToDate. Retrieved May 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-adult-with-unexplained-neutropenia
  3. Fischer, A. (2018). Primary immune deficiency diseases. Chapter 344 of Jameson J., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. McGraw-Hill.

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Entendido
Details
Tabla: Subtipos de SCN
Tipo Gen mutado Proteína afectada Modo de herencia
SCN1 ELANE (19p13.3) Elastasa de neutrófilos (la mutación conduce a una proteína mal plegada, lo que conduce a un aumento de la apoptosis) AD
SCN2 GFI1 (1p22.1) Represor de los procesos transcripcionales (la mutación conduce a la pérdida de la represión) AD
SCN3 HAX1 (1q21.3) Proteína X-1 asociada a HCLS1 (funciones en el control de la apoptosis) AR
SCN4 G6PC3 (17q21.31) G6Pasa: la mutación conduce a la abolición de la actividad enzimática, a la glicosilación anómala y al aumento de la apoptosis de las células mieloides AR
SCN5 VPS45 (1q21.2) Proteína mediada por vesículas (controla el tráfico vesicular) AR
SCNX WAS (Xp11.23): implicado en el síndrome de Wiskott-Aldrich WASP: regulador del citoesqueleto de actina (la mutación es una mutación de ganancia de función que conduce a la pérdida de la autoinhibición) Recesivo ligado al X