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Antivirales para la Influenza

Los agentes antivirales contra la influenza son importantes para prevenir y tratar la infección por influenza. La influenza a menudo es autolimitada, pero las poblaciones de alto riesgo sufren una morbilidad y mortalidad significativas a causa de la enfermedad. Distintas clases de medicamentos actúan sobre el virus de la influenza. Los inhibidores de la neuraminidasa incluyen oseltamivir (oral), zanamivir (inhalación) y peramivir (intravenoso); estos medicamentos actúan inhibiendo la neuraminidasa, la enzima que escinde la nueva partícula viral. Al bloquear el efecto enzimático, se reduce la liberación adicional de la descendencia del virus a las células respiratorias cercanas. El baloxavir, un inhibidor selectivo de la endonucleasa cap-dependiente de la influenza, inhibe la síntesis de ARNm viral. Tanto los inhibidores de la neuraminidasa como el baloxavir tienen actividad contra las los virus de la influenza A y B. Los adamantanos, o inhibidores de M2, incluyen amantadina y rimantadina, que son activos contra la influenza A pero no se usan con frecuencia debido a la resistencia.

Última actualización: 17 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Influenza

  • Las cepas de virus se clasifican según sus proteínas nucleares (A, B, C).
  • La influenza estacional es una enfermedad causada por el virus de la influenza A o B.
  • La influenza es a menudo una infección autolimitada, pero aquellos en riesgo de complicaciones pueden tener una morbilidad y mortalidad significativas.
  • Los medicamentos antivirales están disponibles para la prevención y el tratamiento de la influenza.

Mecanismo de invasión

  • Una partícula viral une sus espículas de hemaglutinina a los receptores que contienen ácido siálico en la superficie de las células epiteliales respiratorias.
    • La partícula viral se internaliza a través de endocitosis mediada por receptor.
    • El virus se desenvuelve a través de la acción de la proteína M2, lo que permite la entrada de partículas de hidrógeno.
    • El ARN viral luego se mueve hacia el núcleo de la célula → replicación → ARN mensajero → traducción en nuevas proteínas virales.
  • Las partículas virales se llevan a la superficie de la célula y se ensamblan en viriones.
  • La hemaglutinina se une nuevamente a los receptores que contienen ácido siálico.
  • La neuraminidasa luego escinde la nueva partícula viral de la célula epitelial respiratoria → infección de las células cercanas.

Clases de agentes antiinfluenza

  • Activo contra la influenza A y B:
    • Inhibidores de la neuraminidasa:
      • Oseltamivir
      • Peramivir
      • Zanamivir
    • Inhibidor selectivo de la endonucleasa cap-dependiente de la influenza: baloxavir
  • Activo contra la influenza A: adamantanos (amantadina, rimantadina)

Inhibidores de la Neuraminidasa

Estructura química y farmacodinamia

  • Análogos del ácido siálico
  • Mecanismo de acción:
    • Inhibe la neuraminidasa viral al causar un cambio conformacional en la enzima
    • La neuraminidasa escinde el virión del receptor que contiene ácido siálico:
      • Este acto es importante para liberar el virión de las células infectadas.
      • Sin el paso enzimático, la agregación viral ocurre en la superficie celular.
    • Inhibición de la neuraminidasa → ↓ propagación viral en el tracto respiratorio
  • Mecanismo de resistencia:
    • Mutaciones en la neuraminidasa
    • Mutaciones en la hemaglutinina

Farmacocinética

Tabla: Farmacocinética de los inhibidores de la neuraminidasa
Categoría Oseltamivir Peramivir Zanamivir
Absorción
  • Oral
  • Absorbido rápidamente
  • Biodisponibilidad no disminuida por los alimentos
  • Intravenoso
  • Dosis única de 600 mg
  • Inhalación
Distribución
  • Baja unión a proteínas plasmáticas
  • Vida media: 6–10 horas
  • 30% unido a proteínas
  • Vida media: 20 horas
  • Por inhalación, el medicamento alcanza la orofaringe y los pulmones.
  • Vida media: 2–3 horas
Metabolismo Sin metabolismo significativo
Excreción
  • Renal
  • Sin cambios en la orina
  • Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal
  • Renal
  • Sin cambios en la orina
  • Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal
  • Hasta un 15% absorbido y excretado en la orina

Indicaciones

  • Profilaxis contra la influenza estacional: oseltamivir, zanamivir
  • Tratamiento de la influenza (≤ 48 horas después del inicio de los síntomas)

Efectos secundarios y contraindicaciones

Tabla: Efectos secundarios y contraindicaciones de los inhibidores de la neuraminidasa
Oseltamivir Peramivir Zanamivir
Efectos secundarios
  • Náuseas, vómitos
  • Cefalea
  • Alucinación, delirium, confusión
  • Reacciones de hipersensibilidad (SSJ, EM)
  • Alteraciones de la función renal y hepática
  • Diarrea
  • Reacciones de hipersensibilidad (SSJ, EM)
  • Alucinaciones, delirium
  • Dolor de garganta
  • Tos, broncoespasmo
Contraindicaciones
  • Hipersensibilidad al oseltamivir
  • Precaución con enfermedades cardiovasculares, hepáticas y renales
  • Hipersensibilidad al peramivir
  • Precauciones con la enfermedad renal
  • Hipersensibilidad al zanamivir
  • Precauciones con EPOC y asma
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica
EM: eritema multiforme
SSJ: síndrome de Stevens-Johnson

Inhibidor Selectivo de la Endonucleasa Cap-Dependiente

Estructura química y farmacodinamia

  • Baloxavir marboxil: promedicamento que sufre hidrólisis para convertirse en ácido baloxavir, la forma activa.
  • Mecanismo de acción:
    • Actividad contra una parte temprana de la replicación viral (en comparación con los inhibidores de la neuraminidasa)
    • Inhibe la enzima endonucleasa cap-dependiente viral:
      • Una enzima en la polimerasa del virus de la influenza, la endonucleasa cap-dependiente facilita el proceso de «robo de la caperuza» durante la síntesis de ARNm viral.
      • Inhibición de la endonucleasa cap-dependiente → ↓ transcripción
    • Por lo tanto, inhibe la replicación viral

Farmacocinética

  • Absorción:
    • Disponible en forma oral
    • Evitar la ingesta con productos lácteos, bebidas fortificadas con calcio y antiácidos.
  • Distribución:
    • Unión a proteínas: 94%
    • Vida media prolongada: 80 horas
  • Metabolismo: metabolizado por UGT1A3 y CYP3A4
  • Excreción: excreción biliar

Indicaciones

  • Influenza aguda no complicada (≤ 48 horas después del inicio de los síntomas)
  • Profilaxis posterior a la exposición para la influenza

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Diarrea
    • Erupción
    • Reacciones de hipersensibilidad
    • Delirium, alucinación
  • Contraindicaciones: hipersensibilidad al baloxavir

Adamantanos

Estructura química y farmacodinamia

  • Amantadina (clorhidrato de 1-aminoadamantano) y rimantadina (derivado de amantadina): aminas tricíclicas
  • Mecanismo de acción (inhibidor de M2):
    • Se dirige a la proteína del canal de iones M2, que permite la entrada de iones de hidrógeno y facilita la pérdida de la envoltura viral
    • En efecto, previene la replicación viral
  • Mecanismo de resistencia: mutación que involucra la secuencia de ARN que codifica la proteína M2 (dominio transmembrana)

Farmacocinética

Tabla: Farmacocinética de los adamantanos
Categoría Amantadina Rimantadina
Absorción Buena biodisponibilidad oral Buena biodisponibilidad oral
Distribución
  • Vida media: 12–18 horas
  • 67% de unión a proteínas
  • Vida media: 24–36 horas
  • 40% de unión a proteínas
Metabolismo Sin metabolismo significativo Experimenta metabolismo hepático
Excreción Renal (excretada sin cambios) Renal

Indicaciones

  • Influenza A (pero papel limitado debido a la resistencia generalizada)
  • Síndromes de parkinsonismo inducido por medicamentos
  • Enfermedad de Parkinson

Efectos secundarios y contraindicaciones

  • Efectos secundarios:
    • Neuropsiquiátricos:
      • Ansiedad
      • Insomnio
      • Confusión
      • Alucinación
      • Convulsiones
    • Amantadina: efecto anticolinérgico (xerostomía, midriasis)
  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad a los adamantanos
    • La amantadina está contraindicada en el glaucoma de ángulo cerrado (efecto anticolinérgico).
  • Precauciones en casos de psicosis, convulsiones, insuficiencia hepática y renal

Comparación de Agentes Antivirales para la Influenza

Tabla: Comparación de agentes antivirales para la influenza
Inhibidores de la neuraminidasa Baloxavir Amantadina
Mecanismo de acción Inhibe la neuraminidasa, evitando la propagación a células no infectadas Inhibidor de la endonucleasa, evitando la síntesis de ARNm Previene la actividad del canal M2, inhibiendo la eliminación viral
Absorción
  • Oral
  • Intravenoso
  • Inhalación
Oral Oral
Eliminación Renal Excreción biliar Renal
Indicaciones Prevención y tratamiento de la influenza A y B Prevención y tratamiento de la influenza A y B Tratamiento y profilaxis de la influenza A (uso limitado por resistencia)
Efectos secundarios notables
  • Oseltamivir: náuseas, vómitos
  • Zanamivir: dolor de garganta, tos
  • Peramivir: diarrea
Diarrea Efectos secundarios del SNC

Referencias

  1. Acosta, E.P. (2017). Antiviral agents (nonretroviral). Chapter 62 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486085
  2. ​​Safrin, S. (2021). Antiviral agents. Chapter 49 of Katzung, B.G., & Vanderah, T.W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250602382
  3. Zachary, K.C. (2020). Pharmacology of antiviral drugs for influenza. UpToDate. Retrieved September 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-antiviral-drugs-for-influenza#H116594844 
  4. Zachary, K.C. (2021). Treatment of seasonal influenza. UpToDate. Retrieved September 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-seasonal-influenza-in-adults

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