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Vírus Influenza/Gripe

Os vírus da gripe são membros da família Orthomyxoviridae e os organismos causadores da gripe, uma doença respiratória febril altamente contagiosa. Existem 3 vírus influenza primários (A, B e C) e vários subtipos, classificados com base nos seus antigénios de superfície, a hemaglutinina (HA) e a neuraminidase (NA). A gripe apresenta-se geralmente com febre, mialgias, cefaleias e sintomas de uma infeção respiratória superior. Também podem ocorrer sintomas de gastroenterite, habitualmente nas crianças. A gripe é geralmente uma condição autolimitada, embora a pneumonia vírica ou bacteriana secundária possa complicar a doença. O tratamento é habitualmente de suporte, embora os inibidores da NA possam ser úteis se iniciados dentro de 48 horas após a infeção. A prevenção baseia-se na vacinação anual da população e na prática de uma boa higiene.

Última atualização: 19 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação

Classificação do fluxograma de vírus de rna

Identificação dos vírus de RNA:
Os vírus podem ser classificados de várias formas. A maioria dos vírus terá, no entanto, um genoma formado por DNA ou por RNA. Os vírus com um genoma de RNA podem ser melhor caracterizados por um RNA de cadeia simples ou dupla. Os vírus com invólucro são cobertos por uma fina camada de membrana celular (geralmente retirada da célula hospedeira). Se o invólucro estiver ausente, os vírus são chamados de vírus “nus”. Os vírus com genomas de cadeia simples são considerados vírus de “sentido positivo” se o genoma for usado diretamente como RNA mensageiro (mRNA), que é traduzido para proteínas. Os vírus de “sentido negativo” de cadeia simples usam a RNA polimerase dependente de RNA, uma enzima vírica, para transcrever o seu genoma em RNA mensageiro.

Imagem de Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Características Gerais

Estrutura e caraterísticas básicas

O vírus da gripe é um membro da família Orthomyxoviridae.

  • Cápside: grande, com invólucro, helicoidal
  • Genoma:
    • ssRNA
      • Linear
      • Sentido negativo
      • Segmentado: 8 segmentos
    • Transporta uma RNA polimerase dependente de RNA (RDRP)
    • Replica-se no núcleo
  • Proteínas virais:
    • Glicoproteínas virulentas do invólucro:
      • Hemaglutinina (HA): liga-se aos recetores com ácido siálico das células epiteliais respiratórias
      • Neuraminidase (NA): cliva os viriões recém-formados do recetor com ácido siálico, permitindo a saída do vírus das células
    • Proteína M1: montagem do virião
    • Proteína M2: envolvida no desencapsulamento viral nas células epiteliais respiratórias
    • Nucleoproteína: ajuda a distinguir entre os 3 tipos de vírus da gripe (A, B e C)
Estrutura do vírus da gripe

Diagrama da estrutura do vírus influenza

Imagem de Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Espécies e doenças clinicamente relevantes

Os vírus influenza causam uma doença respiratória febril conhecida como gripe.
Existem 3 espécies distintas clinicamente relevantes do vírus:

  • Vírus influenza A
  • Vírus influenza B
  • Vírus influenza C
Tabela: Características e manifestações clínicas dos vírus influenza
Características Influenza A Influenza B Influenza C
Hospedeiros naturais
  • Humanos
  • Suínos
  • Aves
  • Equinos
  • Mamíferos marinhos
Apenas humanos
  • Humanos
  • Suínos
Epidemiologia Shift e drift antigénico Apenas drift antigénico Apenas drift antigénico
Manifestações Epidemias e pandemias de grandes dimensões, com mortalidade significativa Não causa pandemias; doentes idosos e imunocomprometidos Doença leve sem sazonalidade

Epidemiologia

Epidemiologia

  • A nível mundial:
    • 3-5 milhões de casos de doença grave anualmente
    • 250.000–500.000 mortes por ano
    • Taxa de mortalidade: 4-8 por 100.000 anualmente
  • Maior prevalência entre os indivíduos < 5 anos e > 64 anos de idade
  • Maior probabilidade de infeção: crianças (aproximadamente 9% desenvolvem gripe sintomática anualmente)
  • Mais suscetíveis a desenvolver doença grave:
    • Crianças
    • Idosos
    • Grávidas
  • A mortalidade é mais alta entre os idosos e nos países menos desenvolvidos:
    • 20-220 em cada 100.000 nos doentes ≥ 75 anos
    • 4–40 em cada 100.000 nos doentes de 65–74 anos
    • 0,1–6 em cada 100.000 nos doentes < 65 anos
  • Sazonalidade:
    • Climas temperados: epidemia anual
      • Começa no outono
      • Pico em meados de fevereiro
      • Termina no final da primavera
    • Áreas tropicais: presente continuamente

Surtos, epidemias e pandemias

  • Surtos:
    • Uma estirpe vírica única entra numa comunidade → surto local
    • Tem início abruptamente nos meses de outono ou inverno
    • Tem um pico em torno das 2 a 3 semanas e dura entre 5 a 6 semanas.
  • Epidemias: devido à deriva (drift) antigénica
    • Pequenas alterações no RNA, que criam novos locais antigénicos nas glicoproteínas HA e/ou NA.
    • Ocorrem devido a uma falha dos mecanismos de verificação de erros da RNA polimerase viral
    • Desenvolve-se uma imunidade gradual na população.
    • A gravidade da epidemia anual depende do grau de drift antigénico.
  • Pandemias: devido à mudança (shift) antigénica
    • Alterações radicais nas glicoproteínas HA e/ou NA
    • A mistura e o rearranjo entre diferentes segmentos do genoma viral ocorrem num hospedeiro intermediário (geralmente um animal) infetado simultaneamente com várias estirpes.
    • Resulta numa estirpe viral completamente nova para os humanos
    • Toda a população tem uma imunidade limitada ou ausente.

Vídeos recomendados

Patogénese

Reservatórios

  • Humanos
  • Suínos (porcos)
  • Aves
  • Equinos (cavalos)
  • Mamíferos marinhos

Transmissão

  • Transmissão:
    • Gotículas respiratórias:
      • Aerossóis (permanecem suspensos no ar durante horas)
      • Fómites
    • Contacto direto com uma pessoa infetada
    • Contacto direto com animais infetados (menos comum, menor transmissão animais-humanos)
  • Período de incubação: 1-4 dias
  • Período de contágio:
    • Começa com ou imediatamente antes do início dos sintomas (0-24 horas)
    • Dura 5 a 10 dias
    • Crianças e doentes imunocomprometidos tendem a disseminar o vírus durante mais tempo.

Fatores de risco do hospedeiro para doença grave

  • Doença cardiovascular (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva)
  • Doença respiratória (por exemplo, asma)
  • Doença metabólica crónica (por exemplo, diabetes mellitus)
  • Disfunção renal
  • Imunossupressão
  • Gravidez
  • Obesidade

Mecanismo da doença/fisiopatologia

  1. As partículas virais suspensas nas gotículas respiratórias entram no trato respiratório superior de um novo hospedeiro.
  2. A HA liga-se aos recetores de ácido siálico na parede das células epiteliais respiratórias.
  3. O vírus é internalizado num endossoma (endocitose mediada por recetor).
  4. A proteína M2 atua como um canal iónico permitindo o influxo de iões de hidrogénio (H+) no endossoma.
  5. O vírus descapsula, libertando o RNA viral no citoplasma celular.
  6. O material genético viral desloca-se para o núcleo.
  7. É sintetizado RNA mensageiro viral.
  8. As proteínas virais são sintetizadas pelos ribossomas da célula.
  9. As cópias do vírus são montadas na superfície da célula.
  10. A neuraminidase cliva o virião do recetor com ácido siálico (caso contrário, permaneceria ligado à superfície celular pela HA).
  11. É libertada uma nova cópia do vírus, que pode infetar as células adjacentes.
  12. Inflamação e necrose do epitélio respiratório infetado
  13. O epitélio respiratório pode ficar desnudado (casos graves).
  14. Perdem-se as células mucosas e ciliadas, deixando a árvore brônquica vulnerável a outras infeções.
  15. A infeção bacteriana secundária pode levar a pneumonia.
Replicação do vírus da gripe

Replicação do vírus influenza:

1: Uma partícula viral liga as suas hemaglutininas (HA) aos recetores com ácido siálico da superfície das células epiteliais respiratórias.
2: A partícula viral é internalizada via endocitose mediada por recetor.
3: Uma vez dentro da célula, a proteína M2 atua como um canal iónico, permitindo um influxo de partículas de hidrogénio, o que resulta na descapsulação do vírus.
4: O RNA viral move-se então para o núcleo da célula, onde é replicado e o RNA mensageiro é sintetizado.
5: O mRNA é então traduzido em novas proteínas virais utilizando a maquinaria celular.
6: As partículas virais e o RNA recém-replicado são trazidos para a superfície da célula e montados em viriões.
7: À medida que oo novos vírus saem das células epiteliais respiratórias por gemulação, a hemaglutinina liga-se novamente aos recetores com ácido siálico. A neuraminidase (NA) cliva, então, a nova partícula viral da célula epitelial respiratória para que esta possa infetar as células próximas.

Imagem de Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Vídeos recomendados

Apresentação Clínica

A gripe A e B causam os mesmos padrões de doença.

Gravidade

  • Doença ligeira a moderada, autolimitada: doentes imunocompetentes
  • Doença grave:
    • Imunodeficiência
    • Gravidez
    • Doença cardiorrespiratória

Pródromo (3–24 horas)

  • Mialgias (incluindo os músculos extraoculares)
  • Mal-estar geral
  • Cefaleias
  • Anorexia
  • Prostração nos casos graves

Doença (7-10 dias)

Adultos:

  • Febre
    • Normalmente 37,8 – 40,0°C
    • Dura entre 1 a 5 dias
  • Mialgias
  • Tosse não produtiva/seca
  • Odinofagia
  • Congestão nasal ou rinorreia
  • Hiperémia nasal e da orofaringe
  • Conjuntivite não purulenta
  • Ligeiras adenopatias cervicais

Crianças:

  • Febre alta
  • Mal-estar geral
  • Cefaleias
  • Laringotraqueobronquite (croup)
  • Bronquiolite
  • Otite média
  • Sintomas de gastroenterite:
    • Dor abdominal
    • Vómitos
    • Diarreia

Pneumonia vírica primária

  • Dispneia
  • Cianose
  • Crepitações inspiratórias
  • Sem achados de consolidação

Pneumonia bacteriana secundária

  • Febre recrudescente
  • Tosse produtiva, possivelmente com sangue
  • Hipoxemia
  • Achados consolidativos:
    • Macicez à percussão
    • Sons respiratórios brônquicos
    • Pectoriloquia áfona

Diagnóstico

O diagnóstico da infeção por influenza (gripe) é geralmente clínico; no entanto, existem testes diagnósticos rápidos que podem ser úteis se os resultados influenciarem a abordagem.

Diagnóstico clínico

  • Valor preditivo positivo do diagnóstico clínico quando o vírus já foi documentado na comunidade: 80% – 90%
  • Principais achados clínicos:
    • Início rápido dos sintomas
    • Febre e sintomas de infeção respiratória superior (IVAS)
    • Mialgias extraoculares
    • Sintomas gastrointestinais e febre alta nas crianças

Estudos laboratoriais e imagiologia

  • Gold standard:
    • Cultura viral (3 a 7 dias): deteta o vírus em amostras da naso ou orofaringe
    • RT-PCR (24 horas): identificação do material genético do vírus
  • Testes de diagnóstico rápido:
    • ELISA (15–20 minutos): deteção de antigénios nas zaragatoas nasofaríngeas.
    • Especificidade de até 98%
    • Sensibilidade e valores preditivos limitados
  • Análises sanguíneas:
    • Hemograma:
      • Leucopenia (especialmente linfopenia)
      • Trombocitopenia ligeira
    • Painel metabólico básico: útil no tratamento de suporte dos doentes hospitalizados
  • Radiografia de tórax:
    • Exame de 1ª linha para descartar uma pneumonia bacteriana
    • Deve ser obtido nos seguintes casos:
      • Idosos
      • Doentes de alto risco devido a comorbilidades médicas
      • Doentes que apresentam sinais/sintomas sugestivos de pneumonia
    • Achados:
      • Infiltrados simétricos bilaterais
      • Opacidades em vidro fosco
      • Infiltrados focais → pneumonia bacteriana

Tratamento

Tratamento

A maioria dos doentes necessita apenas de cuidados de suporte e recupera sem complicações. São usados fármacos antivíricos nos doentes hospitalizados ou de alto risco.

  • Abordagem geral no hospital:
    • Isolamento de contacto
    • Devem ser administrados O2 e fluidoterapia IV conforme necessário.
  • Inibidores da NA:
    • Opções:
      • Oseltamivir (oral)
      • Zanamivir (inalação oral)
      • Peramivir (IV)
    • Mecanismo: impedem a NA de clivar a nova cópia do vírus do ácido siálico no epitélio respiratório → o vírus é incapaz de se separar da célula infetada
    • Utilizações clínicas e eficácia:
      • Ativos contra os vírus influenza A e B
      • Devem ser iniciados nas primeiras 48 horas de doença
  • Inibidores da M2:
    • Opções:
      • Amantadina
      • Rimantadina
    • Mecanismo: inibem os canais iónicos M2 → o vírus não se consegue descapsular
    • Utilizações clínicas e eficácia:
      • Ativos apenas contra o vírus influenza A
      • Devem ser iniciados dentro de 24 a 48 horas para ter eficácia total
      • Resistência significativa a estes fármacos
  • Antibióticos
    • Indicados nos casos de pneumonia bacteriana sobreposta
    • Tratamento empírico para pneumonia adquirida na comunidade
    • Os esquemas terapêuticos devem ser baseados na idade, fatores de risco, coloração de Gram e/ou resultados da cultura

Complicações

  • Pneumonia bacteriana secundária:
    • Streptococcus pneumoniae
    • Staphylococcus aureus
    • Haemophilus influenzae
  • Encefalite pós-influenza
  • Miosite
  • Síndrome de Reye associado à aspirina (crianças)

Prevenção

  • Recomendações para prevenir a transmissão:
    • Etiqueta respiratória
    • Utilização de máscaras faciais
    • Lavagem frequente das mãos
    • Isolamento social das pessoas infetadas
  • Vacinação contra a gripe: eficácia de 50%–90%
    • Em cada ano são incluídas diferentes estirpes com base nas estirpes de vírus em circulação atualmente.
    • Vacina inativada: 70% de eficácia
    • Vacina viva atenuada: > 90% de eficácia em crianças, 85% em adultos
    • Recomendada anualmente para todos os indivíduos ≥ 6 meses de idade que não tenham contraindicações.
  • Quimioprofilaxia:
    • Para prevenir surtos na comunidade (por exemplo, lar de idosos)
    • Inibidores da NA
    • Inibidores da M2

Comparação Com Vírus Semelhantes

  • SARS-CoV-2: novo coronavírus com elevada infeciosidade que causa a doença conhecida como doença infeciosa por coronavírus 2019 (COVID-19). A COVID-19 pode ser assintomática ou ligeira, com sintomas apenas de IVAS, ou pode progredir para doença respiratória inferior mais grave, pneumonia grave e falência multiorgânica. O diagnóstico é baseado em testes de amplificação de ácidos nucleicos. O tratamento é principalmente de suporte e pode incluir glucocorticoides, remdesivir e inibidores da interleucina (IL)-6 (por exemplo, tocilizumab). A vacinação, o isolamento social, a higiene cuidadosa das mãos e a etiqueta respiratória são fundamentais para a prevenção.
  • Vírus sincicial respiratório (VSR): vírus ssRNA com invólucro que causa infeções nos pulmões e no trato respiratório. A infeção pelo vírus sincicial respiratório é uma das principais causas de infeções em bebés e crianças pequenas, e pode também ser transmitida por gotículas respiratórias. As complicações incluem bronquiolite, pneumonia e otite média. A infeção pelo VSR é tratada com cuidados de suporte. Embora possa ser difícil distinguir clinicamente as infeções por VSR de influenza, os testes diagnósticos podem ser úteis nos casos mais graves.
  • Vírus da parainfluenza humana (HPIVs) : vírus ssRNA da família Paramyxoviridae. Os vírus da parainfluenza humana podem causar doenças do trato respiratório superior e inferior, incluindo o croup (laringotraqueobronquite), a bronquiolite e a pneumonia. O tratamento consiste sobretudo em cuidados de suporte.
  • Adenovírus: vírus de DNA de cadeia dupla sem invólucro que causam habitualmente infeções respiratórias ligeiras (constipação comum), embora também possam causar conjuntivite, pneumonia atípica, gastroenterite e apendicite. A transmissão ocorre por aerossóis, via fecal-oral, fómites e contacto direto. O tratamento é de suporte.

Diagnóstico Diferencial

  • Asma: doença inflamatória crónica das vias aéreas que leva ao estreitamento do lúmen brônquico e à obstrução do fluxo aéreo. A asma é caracterizada por tosse, sibilos e dispneia. A asma tem triggers conhecidos e os sintomas podem ser revertidos com broncodilatadores. A asma não está associada a febre e mal-estar geral como a gripe.
  • Pneumonia bacteriana adquirida na comunidade: infeção do trato respiratório inferior que resulta na inflamação exsudativa aguda dos alvéolos e do parênquima pulmonar. Os sintomas da pneumonia bacteriana adquirida na comunidade incluem tosse produtiva, febre, calafrios, dispneia e cianose. O tratamento é feito com cuidados de suporte e antibióticos. Algumas formas de pneumonia podem ser prevenidas com vacinas.
  • Gastroenterite: inflamação do estômago e intestinos, geralmente causada por infeções bacterianas, virais e parasitárias. Os sintomas incluem dor abdominal, diarreia, vómitos, febre e desidratação. A análise ou cultura de fezes não é necessária, mas pode ajudar a determinar a etiologia em determinadas circunstâncias. A maioria dos casos é autolimitada e o único tratamento necessário é de suporte. A presença de sintomas respiratórios associados a gastroenterite deve levar a uma avaliação para influenza.

Referências

  1. Ison, M.G., Hayden, F.G. (2020). Influenza. In L. Goldman MD, A.I. Schafer MD (Eds.), Goldman-Cecil Medicine (pp. 2156-2162.e3).
  2. Wright, P.F. (2018). Influenza. In J.L. Jameson, A.S. Fauci, D.L. Kasper, S.L. Hauser, D.L. Longo, J. Loscalzo (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. New York, NY: McGraw-Hill Education.
  3. Dolin, R. (2020). Epidemiology of influenza. In Baron, E.L. (Ed.), UpToDate. Retrieved Feb 19, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-seasonal-influenza-in-adults
  4. Dolin, R. (2020). Seasonal influenza in adults: Transmission, clinical manifestations, and complications. In Baron, E.L. (Ed.), UpToDate. Retrieved February 27, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/seasonal-influenza-in-adults-transmission-clinical-manifestations-and-complications 
  5. Nguyen, H. (2020). Influenza Guidelines. Emedicine. Retrieved Feb 19, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/219557-guidelines#g3
  6. Nguyen, H. (2020). Influenza. Emedicine. Retrieved Feb 23, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/219557-overview#a3
  7. Boktor, S. (2020). Influenza. In: StatPearls. Retrieved February 27, 2021, from https://www.statpearls.com/articlelibrary/viewarticle/23512/

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