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Vírus da Raiva

O vírus da raiva é um vírus de RNA de cadeia simples e sentido negativo. Este vírus em forma de bala pertence à família Rhabdoviridae e ao género Lyssavirus. A raiva é uma doença evitável, transmitida aos humanos geralmente através da mordedura de um animal infetado (por exemplo, morcegos, guaxinins, doninhas e raposas). Esta doença ameaçadora da vida afeta o SNC, resultando em graves manifestações neurológicas. Existem 5 estadios da doença nos humanos: incubação, pródromo, período neurológico agudo, coma e morte. O diagnóstico é feito através da deteção de anticorpos, antigénios ou RNA viral numa biópsia de tecido, soro, LCR e/ou saliva. Não existe tratamento eficaz para a doença sintomática, por isso, a prevenção com imunoglobulina humana da raiva e a vacinação são a base do tratamento.

Última atualização: 28 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação

Classificação do fluxograma de vírus de rna

Identificação dos vírus de RNA:
Os vírus podem ser classificados de várias formas. A maioria dos vírus terá, no entanto, um genoma formado por DNA ou por RNA. Os vírus com um genoma de RNA podem ser melhor caracterizados por um RNA de cadeia simples ou dupla. Os vírus com invólucro são cobertos por uma fina camada de membrana celular (geralmente retirada da célula hospedeira). Se o invólucro estiver ausente, os vírus são chamados de vírus “nus”. Os vírus com genomas de cadeia simples são considerados vírus de “sentido positivo” se o genoma for usado diretamente como RNA mensageiro (mRNA), que é traduzido para proteínas. Os vírus de “sentido negativo” de cadeia simples usam a RNA polimerase dependente de RNA, uma enzima vírica, para transcrever o seu genoma em RNA mensageiro.

Imagem de Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Características Gerais e Epidemiologia

Características básicas do vírus da raiva

  • Taxonomia:
    • Família: Rhabdoviridae
    • Género: Lyssavirus
  • Tamanho médio:
    • 180 nm de comprimento
    • 75 nm de largura
  • Genoma de RNA:
    • Cadeia simples
    • Linear
    • Sentido negativo
  • Estrutura:
    • Em forma de bala
    • Núcleo de ribonucleoproteínas helicoidais
    • Com invólucro
    • “Espinhos” de glicoproteínas na superfície do vírus
  • Transporta uma RNA polimerase dependente de RNA (RDRP)

Doença associada

O vírus da raiva causa a doença da raiva.

Epidemiologia

  • A raiva está presente em quase todos os países.
    • Os países em desenvolvimento são mais afetados:
      • Ásia
      • África
      • América latina
    • A vacinação dos animais nos Estados Unidos e na Europa eliminou em grande parte a raiva nos animais domésticos.
  • Aproximadamente 59.000 mortes por ano em todo o mundo
  • 2-3 casos por ano nos Estados Unidos
  • As crianças (meninos > meninas) têm uma probabilidade 4 vezes maior de contrair raiva do que os adultos.

Patogénese

Reservatório

Várias espécies de mamíferos servem como hospedeiros. Nos Estados Unidos, estas podem incluir:

  • Morcego
  • Doninha
  • Guaxinim
  • Raposa
  • Mangusto
  • Coiote
  • Lobo
  • Cães não vacinados

Transmissão

A infeção humana deve-se quase sempre a uma mordedura de um mamífero infetado.

  • Mais comum: saliva de animais infetados
  • Raro:
    • Transplante de órgão
    • Transplacentar
    • Inalação de vírus aerossolizado

Fatores de risco do hospedeiro

A suscetibilidade à infeção letal está relacionada com:

  • Espécie do animal
  • Variante vírica
  • Concentração do inóculo
  • Local de exposição
    • Mordedura na cabeça e pescoço versus na parte distal do corpo
    • Grau de inervação do local da mordedura
  • Gravidade da exposição
  • Estado imunológico do hospedeiro

Ciclo de replicação viral

  • O vírus da raiva liga-se a recetores externos das células hospedeiras → entra nas células hospedeiras pela via de transporte endossómico.
  • A ↓ pH no endossoma causa a fusão das membranas → o genoma do vírus sai para o citosol → o RNA viral é exposto no citoplasma das células infetadas
  • Transcrição do genoma por uma RDRP associada ao virião → o RNA viral é traduzido em proteínas virais.
  • Ocorre a replicação, com a síntese de moldes de RNA de cadeia positiva para a produção de RNA de cadeia negativa.
  • Os viriões são montados → as partículas virais saem por gemulação, incorporando parte da membrana celular.
Ciclo de vida do vírus da raiva

Ciclo de replicação do vírus da raiva

Imagem de Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Fisiopatologia

  • Inoculação → o vírus tem tropismo para o tecido neural → entra nos nervos motores e sensitivos locais
  • Viaja através dos nervos periféricos → migra para a medula espinhal → cérebro
  • O mecanismo da encefalite não é claro.
  • Propaga-se de volta pelos nervos periféricos → dissemina-se para outras partes do corpo

Apresentação Clínica

Nos humanos, são reconhecidos 5 estadios gerais: incubação → pródromo → período neurológico agudo → coma → morte

Incubação

  • Variável entre 10 dias a 2 anos, mas geralmente de 20 a 90 dias
  • Mais curto nas crianças e no caso de mordeduras mais próximas do SNC

Pródromo

  • O período prodrómico dura entre 0 a 10 dias.
  • Os sintomas são inespecíficos
    • Mal-estar geral
    • Febre
    • Fadiga
    • Odinofagia
    • Tosse
    • Dispneia
    • Náuseas e vómitos
    • Cefaleias
    • Dor ou parestesias no local da mordedura

Período neurológico agudo

O período neurológico agudo dura entre 2 a 7 dias.

Forma encefalítica (mais comum):

  • Hiperatividade e agitação
  • Alteração do estado mental
    • Confusão
    • Alucinações
  • Espasmos musculares faríngeos
    • Hidrofobia
    • Aerofobia
    • Asfixia
    • Tosse
  • Rigidez da nuca
  • Fasciculações e contrações musculares
    • Esgares faciais
    • Hiperextensão das costas e pescoço
  • Reflexos osteotendinosos aumentados
  • Instabilidade autonómica
    • Hipersalivação
    • Sudorese
    • Lacrimejo
    • Dilatação pupilar
    • Febre
    • Taquicardia
  • Convulsões

Forma paralítica:

  • Febre
  • Cefaleias
  • Paralisia flácida ascendente
  • Fasciculações musculares
  • Reflexos osteotendinosos ausentes
  • Disfunção vesical
Homem com vírus da raiva

Um homem com raiva em 1959.

Imagem: “Rabies patient” do CDC. Licença: Domínio Público

Coma

  • Sem resposta
  • Períodos de respiração rápida e irregular
  • Apneia
  • Paralisia

Morte

  • A morte ocorre geralmente 2 a 14 dias após o aparecimento dos primeiros sintomas.
  • Muitas vezes resulta de:
    • Paragem respiratória
    • Convulsões descontroladas
    • Arritmias cardíacas

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

Este diagnóstico deve ser considerado nos casos de encefalite vírica inexplicada, com história de mordedura de animal.

Métodos de diagnóstico:

  • Títulos de anticorpos
  • PCR para detetar o RNA viral
  • Isolamento do vírus (cultura viral)
  • Deteção do antigénio viral através de coloração por imunofluorescência de amostras de biópsia

Amostras que podem ser testadas:

  • Saliva
  • Líquido cefalorraquidiano
  • Soro
  • Tecido (pele da nuca ou cérebro)

Tratamento

Não existe tratamento eficaz para a raiva sintomática e poucos doentes sobrevivem.

  • Cuidados paliativos
  • As medidas de suporte podem prolongar a evolução clínica, mas raramente alteram o desfecho.

Prevenção

A prevenção é a base dos cuidados.

  • Vacinar as espécies suscetíveis (cães e gatos).
  • A profilaxia pré-exposição com a vacina antirrábica está indicada para:
    • Viajantes para áreas endémicas
    • Veterinários
    • Tratadores de animais
  • Profilaxia pós-exposição:
    • Limpeza local das feridas
    • Imunoglobulina humana da raiva (HRIG, pela sigla em inglês)
      • Administrada apenas uma vez a pessoas não vacinadas previamente.
      • Fornece anticorpos imediatos
      • Injetar o máximo possível no local da mordedura (infiltrar nas feridas).
      • O volume restante deve ser injetado por via IM num local distante do da administração da vacina
    • Vacina antirrábica:
      • A 1ª dose deve ser administrada o mais rápido possível após a exposição.
      • Doses adicionais são administradas nos dias 3, 7 e 14 após a 1ª vacinação.

Diagnóstico Diferencial

  • Meningite bacteriana: infeção aguda das meninges. Os doentes apresentam cefaleias, febre, rigidez de nuca e uma rápida deterioração clínica. Deve ser realizada uma punção lombar para estabelecer o diagnóstico. Ao contrário da meningite vírica, a análise do LCR mostrará um líquido turvo, glicose diminuída e leucócitos elevados com predominância de neutrófilos. A coloração de Gram e a cultura irão determinar as bactérias causadoras. O tratamento deve incluir antibióticos e corticoides.
  • Encefalite por herpes simples: infeção grave do SNC causada pelo vírus do herpes simples. Os doentes desenvolvem febre de início rápido, cefaleias, alteração do estado de consciência, défices neurológicos focais e convulsões. O diagnóstico é confirmado com o teste de PCR no LCR. A RM pode mostrar lesões hiperintensas nos lobos temporais. O aciclovir IV é o tratamento de escolha.
  • Vírus da encefalite transmitida por carraça: membro do género Flavivirus transmitido principalmente por carraças Ixodes. A maioria dos doentes infetados com o vírus da encefalite transmitida por carraças é assintomática; no entanto, os indivíduos sintomáticos podem apresentar uma doença bifásica. Após a recuperação dos sintomas inespecíficos, os doentes podem desenvolver manifestações neurológicas, como meningite, encefalite ou meningoencefalite. A serologia ou PCR podem confirmar o diagnóstico. O tratamento é de suporte.
  • Vírus do Nilo Ocidental: membro do género Flavivirus transmitido por mosquitos Culex. A maioria dos doentes infetados pelo vírus do Nilo Ocidental é assintomática. Uma proporção muito pequena de doentes desenvolve doença neuroinvasiva, que inclui meningite, encefalite e paralisia flácida aguda. O diagnóstico é confirmado com serologia do soro ou do LCR ou com PCR. O tratamento é de suporte.
  • Vírus da encefalite de Saint Louis: membro do género Flavivirus transmitido por mosquitos Culex. Os indivíduos sintomáticos podem ter apresentações variadas, com sintomas semelhantes aos da gripe, meningite assética, encefalite ou meningoencefalite. O diagnóstico é confirmado com serologia. O tratamento é de suporte.
  • Vírus da encefalite equina: membros da família Togaviridae. Os vírus da encefalite equina são arbovírus transmitidos por mosquitos que podem causar doenças virais ligeiras ou encefalite (nos casos graves). O diagnóstico faz-se por avaliação do LCR, serologia ou PCR. O tratamento é de suporte.
  • Síndrome de Guillain-Barré (SGB): neuropatia inflamatória adquirida aguda, rapidamente progressiva, que pode ser desencadeada por patogénios infeciosos. Os doentes desenvolvem fraqueza muscular progressiva e simétrica e défice sensitivo. Ao contrário da raiva, a febre é rara no SGB. O diagnóstico é clínico. Uma punção lombar mostrará uma contagem de células normal e proteínas elevadas. O tratamento requer suporte de cuidados intensivos, imunoglobulina IV e plasmaferese.
  • Botulismo: síndrome neuroparalítica rara causada por uma neurotoxina libertada pelo Clostridium botulinum. O botulismo manifesta-se por visão turva, insuficiência respiratória e paralisia flácida descendente simétrica. Ao contrário da raiva, a febre está ausente. O diagnóstico é feito com base na clínica e pode ser confirmado pelo isolamento de bactérias ou toxinas nas fezes, amostras de feridas ou fontes de alimentos. O tratamento requer a gestão imediata da insuficiência respiratória, a administração de antitoxina e cuidados de suporte para a paralisia.
  • Tétano: infeção bacteriana causada pelo Clostridium tetani, uma bactéria anaeróbia obrigatória Gram-positiva comummente encontrada no solo que entra no corpo através de uma ferida contaminada. O tétano apresenta-se com trismo, rigidez de nuca, opistótono, abdómen rígido e espasmos musculares graves e dolorosos. O diagnóstico é clínico, visto que raramente se consegue isolar o agente infecioso da ferida. O tétano é tratado com antibioterapia e com antitoxina tetânica humana.

Referências:

  1. Baron, S., Rupprecht, C. (1996). Rhabdoviruses: rabies virus. Chapter 61 of Medical microbiology, 4th ed. University of Texas Medical Branch at Galveston.  
  2. Centers for Disease Control: Rabies prevention (1991). Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee (ACIP). MMWR 40(RR-3):1.
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  4. Centers for Disease Control: Human rabies (1995). MMWR 44:269.
  5. Charlton KM. (1994). The pathogenesis of rabies and other lyssaviral infections: recent studies. Curr Top Microbiol Immunol 187:95.
  6. DeMaria, A., Jr., Brown, C. (2020). Clinical manifestations and diagnosis of rabies. UpToDate. Retrieved May 10, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-rabies
  7. Brown, C.M., DeMaria, A., Jr. (2020). When to use rabies prophylaxis. UpToDate. Retrieved May 16, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/when-to-use-rabies-prophylaxis
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  9. Koury, R., Warrington, S.J. (2020). Rabies. [online] StatPearls. Retrieved May 16, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448076/
  10. Greenlee, J.E. (2020). Rabies. MSD Manual Professional Version. https://www.msdmanuals.com/professional/neurologic-disorders/brain-infections/rabies
  11. Gompf, S. (2019). Rabies. Emedicine. Retrieved May 10, 2021, from: https://emedicine.medscape.com/article/220967-overview

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