Vírus da Hepatite B

O vírus da hepatite B (VHB) é um vírus de DNA (pela sigla em inglês) parcialmente de cadeia dupla, que pertence ao género Orthohepadnavirus e à família Hepadnaviridae. O vírus da hepatite B é transmitido através da exposição a sangue ou fluidos corporais infeciosos. As relações sexuais, o uso de drogas intravenosas e o parto são exemplos de tipos de exposição. O vírus pode causar doença hepática potencialmente fatal. A maioria dos indivíduos com infeção aguda pelo VHB é assintomática ou apresenta sintomas ligeiros e autolimitados. A infeção crónica pode ser assintomática ou provocar inflamação hepática, levando à cirrose hepática e carcinoma hepatocelular (CHC). Na maioria dos casos, o tratamento da hepatite aguda é de suporte. Nos casos fulminantes e crónicas pode ser necessária a administração de antivirais ou o transplante de fígado.

Última atualização: Jul 8, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação

Fluxograma de classificação de vírus de dna

Identificação de vírus de DNA:
Os vírus podem ser classificados de várias formas. Contudo, a maioria dos vírus possui um genoma formado por DNA ou RNA. Os vírus com genoma de DNA podem ainda ser caracterizados como de cadeia simples ou dupla. Os vírus com envelope são revestidos por uma camada fina de membrana celular, que geralmente é retirada da célula hospedeira. Os vírus sem envelope são apelidados de vírus “nus”. Alguns vírus com envelope traduzem DNA em RNA antes de serem incorporados no genoma da célula hospedeira.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Características Gerais

Estrutura

  • Taxonomia: família Hepadnaviridae, género Orthohepadnavirus
  • DNA: circular (icosaédrico) e parcialmente de cadeia dupla com um segmento curto de cadeia simples
  • Pequeno (30–42 nm)
  • São conhecidos 10 genótipos diferentes.
Structure of hepatitis b virus (hbv)

Estrutura do vírus da hepatite B (VHB):
A partícula viral (virião) é composta por um envelope lipídico externo. A nucleocápside (core) encerra o DNA viral e uma polimerase de DNA que tem atividade de transcriptase reversa. O envelope externo contém proteínas que ajudam o vírus a ligar-se e a entrar nas células alvo.

Imagem por Lecturio.

Características

  • Causa hepatite aguda e crónica
  • A infeção pode ser prevenida por vacinação (95% de eficácia).
  • Uma das causas mais comuns de cirrose hepática
Micrografia eletrônica do vírus da hepatite b

Micrografia eletrónica do vírus da hepatite B (VHB)

Imagem: “Hepatitis-B virions” por CDC. Licença: Domínio Público

Epidemiologia e Patogénese

Epidemiologia

  • O vírus da hepatite B (VHB) é o vírus mais comum em todo o mundo.
  • Maior prevalência: Ásia, África Subsariana, América do Sul e Médio Oriente
  • Nos Estados Unidos:
    • Aproximadamente 2 milhões de pessoas têm VHB crónico.
    • A prevalência em crianças com < 12 anos é muito baixa.

Transmissão

  • Os humanos são o único reservatório do VHB
  • Relações sexuais desprotegidas: ⅔ dos casos
  • Via parentérica: por exemplo, agulhas de drogas IV compartilhadas, picadas acidentais de agulha
  • Mãe para filho: mais comum em áreas de alta prevalência

Fatores de risco do hospedeiro

  • Indivíduos utilizadores de drogas (PWIDs, pela sigla em inglês, “persons who inject drugs”)
  • Sexo desprotegido com múltiplos parceiros
  • Homens que praticam sexo com homens (MSM, pela sigla em inglês)
  • Infeção por VIH
  • Hemodiálise
  • Bebés nascidos de mães VHB-positivas
  • Profissões com exposição a sangue humano ou fluidos seminais/vaginais
  • Indivíduos em hemodiálise ou recetores de transfusão de órgãos/sangue

Fisiopatologia

  • O VHB infeta células hepáticas que expressam péptidos virais na superfície → os péptidos ativam os linfócitos (CD8 + células T citotóxicas) → os leucócitos desencadeiam uma resposta imune celular contra células hepáticas infetadas → destruição de hepatócitos → inflamação hepática
  • Replicação primária:
    • Exposição a fluidos corporais infeciosos → replicação da mucosa → circulação sanguínea (1ª viremia)
    • Atinge o fígado devido ao tropismo tecidual (hepatotrópico devido ao reconhecimento do recetor)
    • Captação viral pelos hepatócitos através de um recetor na membrana plasmática
    • A replicação ocorre nos hepatócitos e células de Kupffer (macrófagos hepáticos):
      • Entrada na célula: o VHB infeta células hepáticas e o virião liberta a cadeia dupla circular relaxada de DNA (rcDNA) no citoplasma.
      • Formação de DNA circular com encerramento covalente (cccDNA): O rcDNA segue para o núcleo e é convertido em cccDNA (o modelo para transcrição).
      • Transcrição: cccDNA → transcrito em mRNA e RNA pré-genómico (pgRNA) pela polimerase II da célula hospedeira, no núcleo
      • Tradução: o RNA é traduzido em transcriptase reversa e proteínas virais (por exemplo, antigénio do core da hepatite B (AgHBc), antigénio e da hepatite B (AgHBe)) no citoplasma; a cápside viral é montada.
      • Encapsidação: O pgRNA, as proteínas e a nucleocápside são encapsidadas na partícula viral core.
      • Transcrição reversa: Na cápside recém-formada ocorre transcrição do RNA.
      • Através da atividade da transcriptase reversa, é sintetizada uma cadeia negativa de DNA de VHB, seguida por uma cadeia positiva de DNA de VHB.
      • Algumas nucleocápsides com cadeia dupla parcial de DNA de VHB podem regressar ao núcleo (reciclagem) para produzir mais cccDNA. 
      • Montagem: O retículo endoplasmático ou as membranas do complexo de Golgi com antigénio de superfície da hepatite B (AgHBs) envolvem o core da nucleocápside, compondo o virião. 
      • Libertação: Os viriões completossão secretados via exocitose.
    • As partículas de vírus recém-envelopadas são excretadas na circulação sanguínea e infetam os fluidos corporais.
    • A lesão hepática está relacionada com o sistema imune (sem citotoxicidade viral):
      • Resposta imune à infeção
      • Associada a infiltração linfocítica portal e periportal → grau de necrose variável
Hepatitis b virus hbv replication

Replicação do vírus da hepatite B (VHB):
O VHB é fagocitado e replica-se utilizando a maquinaria de replicação da célula hospedeira.
HBsAg: antigénio de superfície da hepatite B

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

Infeção aguda

  • Tempo de incubação: 1-6 meses
  • ⅔ dos indivíduos com infeção aguda são assintomáticos.
  • ⅓ dos indivíduos desenvolvem sintomas de hepatite aguda:
    • Náuseas e vómitos
    • Icterícia
    • Febre
    • Cansaço
    • Colúria
    • Dor abdominal
    • Mialgias e artralgias
  • Duração dos sintomas: a maioria dura apenas algumas semanas
  • A insuficiência hepática fulminante ocorre em < 0,5% dos casos.
  • A morte é rara.

Infeção crónica

  • Aproximadamente 5% dos casos adquiridos na idade adulta apresentam infeção viral persistente.
  • Quando a infeção é adquirida numa idade mais jovem, a taxa de progressão para hepatite B crónica é maior:
    • 90% na infeção adquirida no período perinatal
    • 20%-50% na infeção adquirida entre os 1-5 anos de idade
  • Pode levar a exacerbação aguda-crónica
  • Reativação aguda:
    • Assintomática
    • Pode mimetizar o início de uma infeção aguda
    • Pode desenvolver insuficiência hepática
    • Fatores desencadeantes:
      • Pode ocorrer espontaneamente
      • Terapêutica imunossupressora (por exemplo, cancro, transplantação de órgão)
  • Cirrose
  • Carcinoma hepatocelular (CHC)
  • Manifestações extra-hepáticas:
    • Vasculite:
      • Panarterite nodosa
      • Síndrome de Sicca
      • Síndrome de Raynaud
      • Uveíte
    • Nevrite e polineuropatia
    • Glomerulonefrite
    • Erupções cutâneas

Diagnóstico

Marcadores virais

  • Antigénio de superfície da hepatite B (AgHBs):
    • Elevado na hepatite B aguda, hepatite B crónica e portadores assintomáticos
    • Detetável 1-10 semanas após a exposição → podem estar presentes resultados falsos negativos
    • A persistência > 6 meses indica infeção crónica
  • Anticorpo de superfície da hepatite B (anti-HBs):
    • Anticorpo correspondente ao AgHBs
    • Marcador de recuperação de infeção
  • Antigénio central da hepatite B (AgHBc): não é pesquisado por rotina no teste de VHB
  • Anticorpo central da hepatite B (anti-HBc):
    • Anticorpo correspondente ao AgHBc
    • Parâmetro de rastreio comum, que indica contacto com o VHB
    • Anti-HBc total: não diferencia entre infeção aguda, crónica ou passada
    • Anti-HBc-IgM: infeção aguda por HBV
    • Anti-HBc-IgG: sempre detetável após contacto com o VHB (inespecífico)
  • Antigénio do envelope da hepatite B (AgHBe): indicador de replicação viral ativa
  • Anticorpo da hepatite B e (anti-HBe):
    • Anticorpo correspondente ao AgHBe
    • Indica a transição da infeção por VHB para a recuperação
  • DNA do VHB:
    • Medida da carga viral
    • Utilizado para monitorizar a eficácia da terapêutica antiviral
    • > 20 UI/mL indica replicação do vírus → o indivíduo é contagioso

Avaliação laboratorial

Rastreio de infeção por VHB:

  • Deve ser realizado nos seguintes casos: sintomas de hepatite aguda, risco de exposição elevado e/ou aumento do risco de evolução grave da doença
  • AgHBs:
    • Detetável 1-6 meses após a infeção
    • A infeção precoce pode não ser descoberta.
  • Anti-HBc: tipicamente pede-se anti-HBc total (que são IgM e IgG)
  • Se anti-HBc total positivo → infeção aguda ou crónica pelo VHB

Hepatite B aguda:

  • AgHBs positivo
  • Anti-HBc positivo
  • Anti-HBs negativo
  • ↑ Transaminases

Infeção prévia por VHB (inativa):

  • AgHBs negativo
  • Anti-HBc positivo
  • Anti-HBs positivo

Indivíduos vacinados contra VHB:

  • AgHBs negativo
  • Anti-HBs positivo
  • Anti-HBc negativo

Hepatite B crónica:

  • AgHBs poritivo durante > 6 meses
  • Anti-HBc positivo
  • Anti-HBe e Anti-HB negativos
  • AgHBe pode estar elevado.
  • Níveis de DNA do VHB variáveis (de indetetável a vários milhares de milhões de UI/mL)
Table: Painel serológico da hepatite B
AgHBs Anti-HBc-IgM Anti-HBc-IgG Anti-HBs
Suscetível Negativo Negativo Negativo Negativo
Infeção aguda Positivo Positivo Negativo Negativo
Infeção prévia (inativa) Negativo Negativo Positivo Positivo
Vacinação para VHB Negativo Negativo Negativo Positivo
Infeção crónica Positivo Negativo Positivo Negativo

Parâmetros adicionais

  • A característica que diferencia a doença aguda precoce é o ↑ das transaminases:
    • ALT e AST: 1000–2000 UI/mL
    • ALT > AST
  • Gama glutamil transpeptidase (GGT) e fosfatase alcalina (FA): encontram-se habitualmente ↑ mas < 3x o limite superior do normal
  • Velocidade de sedimentação (VS): pode estar ↑
  • Sinais de doença grave:
    • Hemólise
    • Trombocitopenia
    • ↑ INR
Parâmetros laboratoriais da infecção pelo hbv

Parâmetros laboratoriais da infeção pelo vírus da hepatite B (VHB):
O gráfico mostra a evolução típica de marcadores importantes no diagnóstico da infeção pelo VHB após a exposição viral.

Imagem por Lecturio.

Tratamento e Prevenção

Tratamento

Hepatite B aguda:

  • Atualmente não está disponível nenhuma terapêutica específica
  • O tratamento é de suporte.
  • Recomenda-se imunoglobulina para hepatite B e vacina para hepatite B para coabitantes e contactos sexuais não-imunes

Hepatite B crónica:

  • Tratamento de 1ª linha:
    • Interferão alfa peguilado (PEG-IFN-α)
    • Entecavir (ETV)
    • Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)
    • Indicações:
      • Positividade do DNA do VHB (dependente do nível) correlacionado com elevação da ALT e do AgHBe
      • Cirrose
      • Insuficiência hepática aguda
      • Reativação do VHB crónico durante ou após a quimioterapia
      • Imunossupressão
    • Objetivos do tratamento:
      • Reversão da doença hepática
      • ↓ Níveis de DNA de VHB
      • Seroconversão para anti-HBe
    • Contraindicações:
      • Doença mental
      • Cirrose descompensada (por exemplo, ascite, encefalopatia)
      • Doenças autoimunes
      • Leucopenia ou trombocitopenia
      • Disfunção renal
      • Transplante de órgão recente
      • Abuso de álcool
  • Transplante de fígado: a única opção de tratamento curativo em casos de doença hepática terminal

Prevenção

Rastreio:

O rastreio de infeção por VHB está recomendado pelo CDC nos seguintes grupos:

  • Indivíduos de áreas com prevalência de VHB média a alta
  • Lesões por agulha (por exemplo, profissionais de saúde, utilizadores de drogas intravenosas)
  • Mulheres grávidas
  • Recém-nascidos de mães com infeção ativa por VHB conhecida

Vacinação:

  • Vacina VHB: ativa, leva à imunidade a longo prazo
  • Nos bebés:
    • Esquema de 3 doses
    • Administrada aos 0, 1 e 6 meses
  • Nos adultos: esquema de 2 doses (1 mês de intervalo)
  • A vacina combinada contra a hepatite A + B está disponível em esquema de 3 doses.

Profilaxia pós-exposição (PEP):

  • A administração de profilaxia depende de:
    • Estado de imunização do indivíduo afetado
    • Resposta do indivíduo afetado à vacinação (por exemplo, uma resposta documentada tem anti-HBs ≥ 10 mUI/mL)
    • O status AgHBs do indivíduo fonte (pessoa cujos fluídos corporais tenham sido fonte de exposição significativa)
  • As poções profiláticas incluem:
    • Imunização ativa (vacinação contra hepatite B)
    • Imunização passiva (imunoglobulina da hepatite B)
    • Imunização ativa e passiva combinada
    • Sem imunização

Tabela de Comparação de Vírus da Hepatite

Hepatitis a–e in comparison

Anti-HBc: anticorpo do core da hepatite B
Anti-HBs: anticorpo de superfície da hepatite B
HBcAg: antigénio do core da hepatite B
HBsAg: antigénio de superfície da hepatite B
HBV: vírus da hepatite B
HCC: carcinoma hepatocelular
HAV: vírus da hepatite A
HCV: vírus da hepatite C
HDV: vírus da hepatite D

Imagem por Lecturio.

Diagnósticos Diferenciais

  • Doença hepática alcoólica (DHA): patologia hepática que ocorre devido ao consumo prolongado e excessivo de álcool. O 1º estágio é o fígado gorduroso assintomático, que é reversível. O 2º estágio é a hepatite alcoólica, que se apresenta mais comumente com icterícia, febre e dor no quadrante superior direito. A cirrose hepática ocorre na 3ª fase. O diagnóstico é estabelecido pela história, testes de função hepática e estudos de imagem.
  • Lesão hepática induzida por drogas (DILI, pela sigla em inglês): ocorre quando as drogas ingeridas lesam diretamente os hepatócitos de forma previsível, dose-dependente, ou por meio de reações idiossincráticas. A apresentação pode ser aguda ou crônica. A toxicidade grave se manifesta como insuficiência hepática fulminante. O diagnóstico de DILI requer uma história completa e exames laboratoriais. O manejo consiste em diagnóstico precoce, descontinuação do medicamento e terapia de suporte.
  • Hepatite autoimune (HAI: inflamação do fígado que ocorre quando o sistema imunológico ataca as células do fígado. A apresentação clínica pode variar de assintomática a sintomas de insuficiência hepática aguda. O diagnóstico é estabelecido por meio de exames de sangue para os autoanticorpos característicos (especialmente anticorpos antimúsculo liso) e biópsia hepática. O manejo inclui corticosteroides e azatioprina.
  • Doença de Wilson: um distúrbio autossômico recessivo de uma mutação no gene ATP7B , que regula o transporte de cobre dentro dos hepatócitos. As manifestações neuropsiquiátricas diferenciam a doença de Wilson de outras causas de hepatite. Nos estágios iniciais, a doença de Wilson pode ser confundida com encefalopatia hepática. Anéis de Kayser-Fleischer e baixos níveis de ceruloplasmina ajudam a separar a doença de Wilson de outras causas de hepatite.
  • Doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD, pela sigla em inglês): um espectro de patologia hepática decorrente do acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos. A doença varia de fígado gorduroso/esteatose hepática a esteato-hepatite não alcoólica, que tem depósitos de gordura e inflamação. A lesão hepática progressiva e a fibrose se desenvolvem irreversivelmente em cirrose e, possivelmente, em câncer primário de fígado. O manejo é feito por meio de modificações no estilo de vida (por exemplo, dieta, exercícios).

Referências

  1. Sorrell, M.F., Belongia, E.A., Costa, J., et al. (2009). National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: management of hepatitis B. Ann Intern Med. 150(2), 104–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19124811/
  2. Centers for Disease Control and Prevention. (2020). Hepatitis B information for health professionals: hepatitis B FAQs for health professionals. Retrieved January 27, 2021, from https://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/hbvfaq.htm#overview
  3. Te, H.S., Jensen, D.M. (2010). Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview. Clin Liver Dis. 14(1), 1–21, vii. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20123436/
  4. World Health Organization. (2011). Weekly epidemiological record (WER): global routine vaccination coverage. 86(46), 509–20. http://www.who.int/wer/2011/wer8646/en/index.html
  5. Pyrsopoulos, N. (2020). Hepatitis B. Emedicine. Retrieved January 28, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/177632-overview#a3
  6. Lok, A. (2020). Hepatitis B virus: Overview of management. Retrieved January 27, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hepatitis-b-virus-overview-of-management

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