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Virus de la Hepatitis B

El virus de la hepatitis B (HBV, por sus siglas en inglés) es un virus de ADN parcialmente bicatenario, que pertenece al género Orthohepadnavirus y a la familia Hepadnaviridae. El virus de la hepatitis B se transmite por exposición a sangre o fluidos corporales infecciosos. Algunos ejemplos de tipos de exposición son las relaciones sexuales, el uso de drogas intravenosas y el parto. El virus puede causar una enfermedad hepática potencialmente mortal. La mayoría de los individuos con infección aguda por el HBV son asintomáticos o presentan síntomas leves y autolimitantes. La infección crónica puede ser asintomática o crear una inflamación hepática, lo que conduce a la cirrosis hepática y al carcinoma hepatocelular. El tratamiento de la hepatitis aguda suele ser de soporte. La administración de antivirales o el trasplante de hígado pueden ser necesarios en los casos fulminantes y crónicos.

Última actualización: Jul 17, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Clasificación

Diagrama de flujo de la clasificación de los virus del adn

Identificación de virus de ADN:
Los virus pueden clasificarse de muchas maneras. Sin embargo, la mayoría de los virus tienen un genoma formado por ADN o ARN. Los virus con un genoma de ADN pueden caracterizarse además como monocatenario o bicatenario. Los virus «envueltos» están cubiertos por una fina capa de membrana celular, que generalmente es tomado de la célula huésped. Sin embargo, si la capa está ausente, los virus se denominan «desnudos». Algunos virus con envoltura traducen el ADN en ARN antes de incorporarse al genoma de la célula huésped.

Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Características Generales

Estructura

  • Taxonomía: familia Hepadnaviridae, género Orthohepadnavirus
  • ADN: circular (icosaédrico) y parcialmente bicatenario con un segmento corto monocatenario
  • Pequeño (30–42 nm)
  • Se conocen 10 genotipos diferentes.
Structure of hepatitis b virus (hbv)

Estructura del virus de la hepatitis B (VHB):
La partícula del virus (virión) está formada por una envoltura lipídica externa. La nucleocápside (núcleo) encierra el ADN viral y una ADN polimerasa que tiene actividad de transcriptasa inversa. La envoltura externa contiene proteínas que ayudan al virus a unirse y entrar en las células objetivo.

Imagen por Lecturio.

Características

  • Causa hepatitis aguda y crónica
  • La infección se puede prevenir mediante la vacunación (95% de eficacia).
  • Una de las causas más comunes de la cirrosis hepática
Micrografía electrónica del virus de la hepatitis b

Micrografía electrónica del virus de la hepatitis B (HBV, por sus siglas en inglés)

Imagen: «Hepatitis-B virions» por CDC. Licencia: Dominio Público

Epidemiología y Patogénesis

Epidemiología

  • El virus de la hepatitis B (HBV, por sus siglas en inglés) es la hepatitis viral más común a nivel mundial.
  • La mayor prevalencia: Asia, África subsahariana, Sudamérica y Oriente Medio
  • En Estados Unidos:
    • Aproximadamente 2 millones de personas tienen infección crónica por HBV.
    • Prevalencia muy baja en niños < 12 años de edad

Transmisión

  • El único reservorio del HBV: los humanos
  • Relaciones sexuales sin protección: ⅔ de los casos
  • Parenteral: e.g., agujas compartidas para drogas intravenosas, pinchazos accidentales con agujas
  • De madre a hijo: más frecuente en zonas de alta prevalencia

Factores de riesgo del huésped

  • Personas que se inyectan drogas
  • Relaciones sexuales sin protección con múltiples parejas
  • Hombres que tienen relaciones sexuales con hombres
  • Infección por VIH
  • Hemodiálisis
  • Bebés nacidos de madres seropositivas al HBV
  • Profesiones con exposición a sangre humana o fluidos seminales/vaginales
  • Personas en hemodiálisis o receptores de transfusiones de órganos/sangre

Fisiopatología

  • El HBV infecta las células hepáticas que expresan péptidos virales en la superficie → los péptidos activan los linfocitos (linfocitos T citotóxicos CD8+) → los leucocitos establecen una respuesta inmunitaria celular contra las células hepáticas infectadas → destrucción de los hepatocitos → inflamación del hígado
  • Replicación primaria:
    • Exposición a fluidos corporales infecciosos → replicación en la mucosa → torrente sanguíneo (1ra viremia)
    • Llega al hígado por tropismo tisular (hepatotrópico por reconocimiento de receptores)
    • Captación viral por los hepatocitos a través de un receptor en la membrana plasmática
    • La replicación se da en los hepatocitos y en las células de Kupffer (macrófagos hepáticos):
      • Entrada en la célula: El VHB infecta las células hepáticas y el virión libera la cadena de ADN circular relajado de doble hebra (rcDNA) en el citoplasma.
      • Formación de ADN circular covalentemente cerrado (ADNcc): El rcDNA pasa al núcleo y se convierte en cccDNA (la plantilla para la transcripción).
      • Transcripción: ADNccc → se transcribe en ARNm y ARN pregenómico (ARNp) por la polimerasa II de la célula huésped en el núcleo.
      • Traducción: El ARN se traduce en transcriptasa inversa y proteínas virales (por ejemplo, antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBcAg), antígeno e de la hepatitis B (HBeAg)) en el citoplasma; se ensambla la cápside viral.
      • Encapsidación: El ARNp, las proteínas y la nucleocápside se encapsulan en la partícula central del virus.
      • Transcripción inversa: En la cápside recién formada se produce la transcripción inversa del ARN.
      • A través de la actividad de la transcriptasa inversa, se sintetiza ADN del VHB de cadena negativa, seguido de ADN del VHB de cadena positiva.
      • Algunas nucleocápsidas con ADN del VHB parcialmente bicatenario pueden volver al núcleo (reciclaje) para producir más ADNc.
      • Ensamblaje: Las membranas del retículo endoplásmico o del aparato de Golgi con el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) rodean el núcleo de la nucleocápside ensamblando el virión.
      • Liberación: Los viriones completos son secretados por exocitosis.
    • Las partículas virales recién enrolladas se excretan al torrente sanguíneo e infectan los fluidos corporales.
    • La lesión hepática está relacionada con la inmunidad (no hay citotoxicidad viral):
      • Respuesta inmunológica a la infección
      • Acompañada de infiltración linfocítica portal y periportal → grado variable de necrosis
Hepatitis b virus hbv replication

Replicación del virus de la hepatitis B (VHB):
El VHB es fagocitado para replicarse utilizando la maquinaria de replicación de la célula huésped.
HBsAg: antígeno de superficie de la hepatitis B

Imagen por Lecturio.

Presentación Clínica

Infección aguda

  • Tiempo de incubación: 1–6 meses
  • ⅔ de los individuos con infección aguda son asintomáticos.
  • ⅓ de los individuos desarrollan síntomas de hepatitis aguda:
    • Náuseas y vómitos
    • Ictericia
    • Fiebre
    • Astenia
    • Orina oscura
    • Dolor abdominal
    • Mialgias y artralgias
  • Duración de los síntomas: a menudo solo unas semanas
  • Falla hepática fulminante ocurre en < 0,5% de los casos
  • La muerte es poco común.

Infección crónica

  • Aproximadamente el 5% de los casos adquiridos en la adultez muestran una infección viral persistente.
  • Cuando la infección se adquiere a una edad más temprana, la rata de progresión a hepatitis B crónica es más alta:
    • 90% en infección adquirida prenatalmente
    • 20-50% en la infección adquirida a partir de los 1-5 años de edad
  • Puede provocar una exacerbación aguda de la enfermedad crónica
  • Reactivación aguda:
    • Asintomática
    • Puede imitar el curso de una infección aguda
    • Puede desarrollar insuficiencia hepática
    • Desencadenantes:
      • Puede ocurrir espontáneamente
      • Terapia inmunosupresora (e.g., cáncer, trasplante de órganos)
  • Cirrosis
  • Carcinoma hepatocelular
  • Manifestaciones extrahepáticas:
    • Vasculitis:
      • Panarteritis nodosa
      • Síndrome de Sicca
      • Síndrome de Raynaud
      • Uveítis
    • Neuritis y polineuropatía
    • Glomerulonefritis
    • Erupciones cutáneas

Diagnóstico

Marcadores virales

  • Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, por sus siglas en inglés):
    • Aumento en la hepatitis B aguda, la hepatitis B crónica y los portadores asintomáticos
    • Detectable 1-10 semanas después de la exposición → posibles resultados falsos negativos
    • Persistencia por > 6 meses indica infección crónica
  • Anticuerpo de superficie de la hepatitis B (anti-HBs, por sus siglas en inglés):
    • Anticuerpo correspondiente al HBsAg
    • Marcador de recuperación de la infección
  • Antígeno de núcleo de la hepatitis B (HBcAg, por sus siglas en inglés): no se utiliza de forma rutinaria en las pruebas para HBV
  • Anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc, por sus siglas en inglés):
    • Anticuerpo correspondiente al HBcAg
    • Parámetro común de tamizaje que indica el contacto con el HBV
    • Anti-HBc total: no diferencia entre infección aguda, crónica o pasada
    • Anti-HBc-IgM: infección aguda por el HBV
    • Anti-HBc-IgG: siempre detectable tras el contacto con el HBV (inespecífico)
  • Antígeno de la envoltura de la hepatitis B (HBeAg, por sus siglas en inglés): indicador de la replicación viral activa
  • Anticuerpo e de la hepatitis B (anti-HBe, por sus siglas en inglés):
    • Anticuerpo correspondiente al HBeAg
    • Indica la transición a la recuperación de la infección por el HBV
  • ADN de HBV:
    • Medición de la carga viral
    • Se utiliza para controlar la eficacia de la terapia antiviral
    • > 20 UI/mL indica replicación del virus → el individuo es contagioso

Exámenes de laboratorio

Monitoreo de la infección por el HBV:

  • Realizar en los siguientes casos: síntomas de hepatitis aguda, alto riesgo de exposición, y/o mayor riesgo de evolución grave de la enfermedad
  • HBsAg:
    • Detectable entre 1–6 meses después de la infección
    • Es posible que la infección temprana no se descubra.
  • Anti-HBc: típicamente solicitado como anti-HBc total (los cuales son IgM e IgG)
  • Si anti-HBc es positivo → infección aguda o crónica por el HBV

Hepatitis B aguda:

  • HBsAg positivo
  • Anti-HBc positivo
  • Anti-HBs negativo
  • ↑ Transaminasas

Personas vacunadas contra el HBV:

  • HBsAg negativo
  • Anti-HBs positivo
  • Anti-HBc negativo

Hepatitis B crónica:

  • HBsAg positivo durante > 6 meses
  • Anti-HBc positivo
  • Anti-HBe y anti-HBs negativo
  • El HBeAg puede estar elevado.
  • Niveles variables de ADN del VHB (desde indetectable hasta varios miles de millones de UI/mL)
Table: Panel serológico de Hepatitis B
HBsAg Anti-HBc-IgM Anti-HBc-IgG Anti-HBs
Susceptible Negativo Negativo Negativo Negativo
Infección aguda Positivo Positivo Negativo Negativo
Infección previa (inactiva) Negativo Negativo Positivo Positivo
Vacunación contra VHB Negativo Negativo Negativo Positivo
Infección crónica Positivo Negativo Positivo Negativo

Parámetros adicionales

  • El hallazgo característico de la enfermedad aguda temprana es el ↑ de transaminasas:
    • Alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST): 1 000–2 000 IU/mL
    • ALT > AST
  • Gamma glutamil transpeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina (ALP, por sus siglas en inglés): generalmente ↑ pero < 3 veces el límite superior de la normalidad
  • Velocidad de eritrosedimentación (VES): puede estar ↑
  • Signos de enfermedad grave:
    • Hemólisis
    • Trombocitopenia
    • ↑ Índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés)
Parámetros de laboratorio de la infección por el vhb

Parámetros de laboratorio de la infección por el virus de la hepatitis B (HBV, por sus siglas en inglés):
El gráfico muestra la evolución típica de los marcadores importantes en el diagnóstico de la infección por el HBV tras la exposición viral.

Imagen por Lecturio.

Tratamiento y Prevención

Tratamiento

Hepatitis B aguda:

  • No se dispone de una terapia específica
  • El tratamiento es de soporte.
  • La inmunoglobulina contra la hepatitis B y la vacuna contra la hepatitis B se recomiendan para los miembros del hogar y los contactos sexuales no inmunes.

Hepatitis B crónica:

  • Tratamiento de 1ra línea:
    • Interferón alfa pegilado (PEG-IFN-α, por sus siglas en inglés)
    • Entecavir
    • Tenofovir disoproxil fumarato
    • Indicaciones:
      • La positividad del ADN del VHB (dependiente del nivel) se correlaciona con la elevación de la ALT y el HBeAg
      • Cirrosis
      • Insuficiencia hepática aguda
      • Reactivación del HBV crónico durante o después de la quimioterapia
      • Inmunosupresión
    • Objetivos del tratamiento:
      • Reversión de la enfermedad hepática
      • ↓ Niveles de ADN del HBV
      • Seroconversión al anti-HBe
    • Contraindicaciones:
      • Enfermedad mental
      • Cirrosis descompensada (e.g., ascitis, encefalopatía)
      • Afecciones autoinmunes
      • Leucopenia o trombocitopenia
      • Disfunción renal
      • Trasplante reciente de órganos
      • Abuso de alcohol
  • Trasplante hepático: la única opción de tratamiento curativo en casos de enfermedad hepática terminal

Prevención

Tamizaje:

El Centers for Disease Control and Prevention (CDC, por sus siglas en inglés) recomienda el tamizaje de la infección por HBV para los siguientes grupos:

  • Personas procedentes de zonas con una prevalencia media-alta del HBV
  • Lesiones por agujas (e.g., personal médico, usuarios de drogas intravenosas)
  • Personas embarazadas
  • Recién nacidos de madres con infección activa conocida por el HBV

Vacunación:

  • Vacuna contra el HBV: activa, produce inmunidad a largo plazo
  • Para lactantes:
    • Serie de 3 dosis
    • Administrada a los 0, 1 y 6 meses
  • Para adultos: serie de 2 dosis (con 1 mes de diferencia)
  • La vacuna combinada contra la hepatitis A + B también está disponible en series de 3 dosis.

Profilaxis postexposición:

Las opciones dependen del estado de inmunización:

  • La administración de la profilaxis depende de:
    • El estado de inmunización del individuo afectado
    • La respuesta del individuo afectado a la vacunación (e.g., la respuesta documentada tiene anti-HBs ≥ 10 mIU/mL)
    • El estado de HBsAg del individuo fuente (persona cuyos fluidos corporales han sido la fuente de una exposición significativa)
  • Las opciones de profilaxis incluyen:
    • Inmunización activa (vacunación contra la hepatitis B)
    • Inmunización pasiva (inmunoglobulina contra la hepatitis B)
    • Inmunización activa y pasiva combinada
    • Ninguna inmunización

Tabla Comparativa de los Virus de la Hepatitis

Hepatitis a–e in comparison
Anti-HBc: anticuerpo del núcleo de la hepatitis B
Anti-HBs: anticuerpo de superficie de la hepatitis B
HBcAg: antígeno del núcleo de la hepatitis B
HBsAg: antígeno de superficie de la hepatitis B
VHB: virus de la hepatitis B
HCC: carcinoma hepatocelular
VHA: virus de la hepatitis A
VHC: virus de la hepatitis C
VHD: virus de la hepatitis D

Imagen por Lecturio.

Diagnóstico Diferencial

  • Enfermedad hepática alcohólica: patología hepática que se produce debido a un consumo excesivo y prolongado de alcohol. El 1er estadio es el hígado graso asintomático, que es reversible. El 2do estadio es la hepatitis alcohólica, que suele presentarse con ictericia, fiebre y dolor en el cuadrante superior derecho. La cirrosis hepática se produce en el 3er estadio. El diagnóstico se establece mediante los antecedentes, las pruebas de función hepática y la imagenología.
  • Lesión hepática inducida por medicamentos: se produce cuando los medicamentos ingeridos lesionan directamente los hepatocitos de forma predecible y dependiente de la dosis, o mediante reacciones idiosincrásicas. La presentación puede ser aguda o crónica. La toxicidad grave se manifiesta como una insuficiencia hepática fulminante. El diagnóstico de la lesión hepática inducida por medicamentos requiere una toma completa de los antecedentes y pruebas de laboratorio. El tratamiento consiste en el diagnóstico precoz, la interrupción del medicamento y la terapia de soporte.
  • Hepatitis autoinmune: inflamación hepática que se produce cuando el sistema inmunitario ataca las células del hígado. La presentación clínica puede ser desde asintomática hasta síntomas de insuficiencia hepática aguda. El diagnóstico se establece mediante un análisis de sangre para los autoanticuerpos característicos (especialmente los anticuerpos contra el músculo liso) y una biopsia de hígado. El tratamiento incluye corticosteroides y azatioprina.
  • Enfermedad de Wilson: trastorno autosómico recesivo por una mutación en el gen ATP7B, que regula el transporte de cobre en los hepatocitos. Las manifestaciones neuropsiquiátricas diferencian la enfermedad de Wilson de otras causas de hepatitis. En estadios iniciales, la enfermedad de Wilson puede confundirse con la encefalopatía hepática. Los anillos de Kayser-Fleischer y los niveles bajos de ceruloplasmina ayudan a separar la enfermedad de Wilson de otras causas de hepatitis.
  • Enfermedad de hígado graso no alcohólico: un espectro de patología hepática que surge de la acumulación de triglicéridos en los hepatocitos. La enfermedad abarca desde el hígado graso/esteatosis hepática hasta la esteatohepatitis no alcohólica, que presenta depósitos grasos e inflamación. La lesión hepática progresiva y la fibrosis se convierten irreversiblemente en cirrosis y, posiblemente, en cáncer hepático primario. El tratamiento se realiza mediante modificaciones del estilo de vida (e.g., dieta, ejercicio).

Referencias

  1. Sorrell, M.F., Belongia, E.A., Costa, J., et al. (2009). National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: management of hepatitis B. Ann Intern Med. 150(2), 104–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19124811/
  2. Centers for Disease Control and Prevention. (2020). Hepatitis B information for health professionals: hepatitis B FAQs for health professionals. Retrieved January 27, 2021, from https://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/hbvfaq.htm#overview
  3. Te, H.S., Jensen, D.M. (2010). Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview. Clin Liver Dis. 14(1), 1–21, vii. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20123436/
  4. World Health Organization. (2011). Weekly epidemiological record (WER): global routine vaccination coverage. 86(46), 509–20. http://www.who.int/wer/2011/wer8646/en/index.html
  5. Pyrsopoulos, N. (2020). Hepatitis B. Emedicine. Retrieved January 28, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/177632-overview#a3
  6. Lok, A. (2020). Hepatitis B virus: Overview of management. Retrieved January 27, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/hepatitis-b-virus-overview-of-management

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