Vasculites Associadas ao Anticorpo Citoplasmático Antineutrófilo (ANCA)

A vasculite associada ao anticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA) (VAA, de vasculite associada a ANCA) é uma subcategoria de vasculites, que incluem a granulomatose com poliangeíte (GPA), a poliangeíte microscópica (PAM), a granulomatose eosinofílica com poliangeíte (GEPA), a glomerulonefrite crescêntica e necrotizante limitada ao rim, e a vasculite associada ao ANCA induzida por fármacos. As 5 doenças podem cursar com uma vasculite de pequenos vasos ameaçadora à vida, cursando com uma ampla variedade de manifestações sistémicas, que podem envolver os pulmões, rins, pele, coração e outros tecidos. O diagnóstico é estabelecido através da apresentação clínica e um teste citoplasmático (c)- ou perinuclear (p)-ANCA positivo. A biópsia do tecido envolvido confirma o diagnóstico. Os glucocorticoides e a terapêutica imunossupressora são os principais pilares do tratamento.

Última atualização: Nov 15, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

As vasculites associadas ao anticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA) (VAA) correspondem a vasculites necrotizantes de pequenos vasos, com um teste de ANCA positivo, sem deposição significativa de complexos imunes.

Contextualização

Anticorpos citoplasmáticos antineutrófilo (ANCA) são:

  • Autoanticorpos dirigidos contra as proteínas contidas nos neutrófilos (e monócitos, em menor grau)
  • Específicos para alvos proteicos associados a grânulos citoplasmáticos de neutrófilos e, a sua ligação ao alvo, desencadeiam uma resposta inflamatória exagerada (ou seja, uma reação autoimune)

Existem 2 subtipos clinicamente significativos de ANCA:

  • Autoanticorpos anti-mioeloperoxidase (MPO):
    • Também conhecido como pANCA
    • Transportam uma carga líquida positiva
    • Ligam-se à MPO (existem autoanticorpos pANCA menos significativos clinicamente que visam a elastase, catepsina G, lisozima e lactoferrina).
      • A MPO é uma proteína encontrada em grânulos neutrofílicos, que está envolvida na formação de espécies reativas de oxigénio com ação antimicrobiana.
      • O défice de MPO (secundário à destruição autoimune dos neutrófilos) resulta numa resposta inflamatória exagerada.
    • O “p” em pANCA significa perinuclear porque, na coloração, estes anticorpos mancham a área perinuclear do neutrófilo (onde a MPO e outras proteínas carregadas negativamente se encontram em altas concentrações).
  • Autoanticorpos antiproteinase 3 (PR3):
    • Também conhecidos como cANCA
    • Transportam uma carga líquida negativa
    • Ligam-se ao PR3
      • O PR3 é uma proteína encontrada em grânulos neutrofílicos azurofílicos, que está envolvida na proteólise de peptídeos antimicrobianos com ações antimicrobianas.
      • O défice de PR3 (secundário à destruição autoimune dos neutrófilos) resulta numa resposta inflamatória exagerada.
    • O “c” em cANCA significa citoplasma porque, na coloração, estes anticorpos coram a zona periférica citoplasmática do neutrófilo (onde o PR3, que tem uma carga positiva, se encontra em altas concentrações).

A presença de ANCA (e.g., um teste ANCA positivo):

  • Não:
    • Diagnostica uma entidade patológica
    • Se correlaciona com a gravidade dos sintomas
    • Se correlaciona com a atividade da doença
  • É simplesmente um marcador que ajuda a estabelecer padrões de doença

A positividade ANCA está associada a processos patológicos autoimunes (as seguintes designações pANCA/cANCA são apenas um guia; existe uma variabilidade significativa):

  • Vasculites
    • Granulomatose com poliangite (cANCA)
    • Poliangite microscópica (pANCA)
    • Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (pANCA)
    • Glomerulonefrite crescêntica e necrotizante pauci-imune primária (também conhecida por glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) ou vasculite apenas com atingimento renal) (pANCA)
    • Vasculite associada ao ANCA induzida por fármacos (pANCA)
  • Doença do autoanticorpo anti-membrana basal glomerular (MBG) (pANCA)
  • Nefrite intersticial (pANCA)
  • Colite ulcerosa (pANCA)
  • Colangite esclerosante primária (pANCA)
  • Hepatite auto-imune (pANCA)
  • Artrite reumatoide (pANCA)
  • Fibrose quística (pANCA)

Classificação

As VAA incluem as 3 principais doenças que se seguem:

  • Granulomatose com poliangeíte (GPA)
    • A maioria dos casos são cANCA+ (80%-90%).
    • Uma pequena percentagem é pANCA+ ou ANCA-.
  • Poliangeíte microscópica (MPA)
    • A maioria dos casos são pANCA+ (quase 90%).
    • Uma pequena percentagem é cANCA+ ou ANCA-.
  • Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (EGPA) (também conhecida como síndrome de Churg-Strauss):
    • A maioria dos casos são ANCA- (50%-70%).
    • Uma minoria de casos é ANCA+ (30%-50%).
    • A maioria dos casos de ANCA+ são pANCA+ (75%-80%).
    • Uma pequena percentagem é cANCA+.

Some sources also include the following 2 diseases:

  • Vasculite limitada ao rim e glomerulonefrite crescêntica:
    • A maioria dos casos são pANCA+ (75%-80%).
    • Uma pequena percentagem é cANCA+ ou ANCA-.
  • Vasculite associada ao ANCA induzida por fármacos:
    • A maioria dos casos são de pANCA+.
    • Uma pequena percentagem é cANCA+.
Tabela: Fármacos implicados na vasculite associada ao ANCA
Agentes antitiroideus
  • Propiltiouracilo
  • Metamizol
    Biológicos
    • Etanercept
    • Infliximab
    • Adalimumab
      Antibióticos
      • Trimetroprim–sulfametoxazol (TMP-SMX)
      • Isoniazida
      • Rifampina
      • Vancomicina
      • Cefotaxima
      • Minociclina
      • Nitrofurantoína
        Agentes reumatológicos
        • Alopurinol
        • Sulfasalazina
        • D-penicilamina
          Antihipertensores
          • Hidralazina
            Antidislipidémicos
            • Atorvastatina
              Agentes neurológicos/ psiquiátricos
              • Clozapina
              • Tioridazina
              • Fenitoína
                Outros
                • Cocaíne
                • Isotretinoína

                  Epidemiologia

                  • Incidência: aproximadamente 3/100.000
                  • Prevalência: aproximadamente 42/100.000
                  • MPO-VAA é mais comum do que PR3-VAA
                  • Apresenta-se frequentemente nas 6ª e 7ª décadas de vida
                  • Afecta igualmente mulheres e homens
                  • Mais comum em indivíduos caucasianos
                  • Vasculite ANCA induzida por fármacos:
                    • Mais comum em mulheres jovens
                    • Mais frequentemente associada a danos na pele do que outras VAA
                    • Envolvimento relativamente raro dos rins, trato gastrointestinal, sistema nervoso
                    • Mais frequentemente associada ao pANCA
                    • Pode estar associada a anticorpos antihistonas
                    • Geralmente, é uma doença menos severa com melhor prognóstico

                  Fisiopatologia

                  • Multifatorial
                  • Factores contributivos:
                    • Genética
                    • Exposição ambiental
                    • Infeções
                    • Respostas inatas e adaptativas do sistema imunitário
                    • Intensidade e duração do processo de doença subjacente
                  • Os neutrófilos desempenham um papel central:
                    • Os neutrófilos possuem autoantigénios ANCA sequestrados em grânulos citoplasmáticos, dentro da célula (não podem ser acedidos por anticorpos séricos).
                    • Evento inflamatório inicial (e.g., infeção, fármacos) → indução de uma pré-ativação neutrofílica por citocina/ complemento (fator de necrose tumoral ɑ (TNF-ɑ, pela sigla em inglês), IL-1β, C5a)
                    • Pré-ativação neutrofílica → MPO e PR3 passam do citoplasma para a superfície celular → ligação a autoanticorpos ANCA
                    • Ligação de autoanticorpos ANCA a MPO/PR3 → Ativação neutrofílica induzida por Fcɣ
                    • Activação dos neutrófilos → activação da via de ativação do complemento → elaboração do C5a (atrai mais neutrófilos e atua como um pré-ativador neutrofílico adicional)
                    • Os neutrófilos ativados aderem às/penetram as paredes dos vasos → inflamação aguda/geração de espécies reativas de oxigénio → dano endotelial
                    • Inflamação aguda → ativação da deposição de fibrina/colagénio (formação de armadilhas extracelulares neutrofílicas (NETs, pela sigla em inglês)) → inflamação crónica (apoptose, necrose, fibrose)

                  Apresentação Clínica

                  As VAA apresenta-se com uma vasta gama de sinais e sintomas, dependendo do(s) sistema(s) de órgãos envolvido(s).

                  Sintomas constitucionais

                  Os sintomas constitucionais podem estar presentes semanas ou meses antes do desenvolvimento de características clínicas específicas:

                  • Artralgias
                  • Febres, suores noturnos
                  • Fadiga, letargia
                  • Anorexia
                  • Perda ponderal

                  Envolvimento do trato respiratório superior

                  • Mais comum na GPA (95%) do que na MPA (35%)
                  • As manifestações clínicas incluem:
                    • Sinusite
                    • Otite média
                    • Corrimento nasal purulento/sanguinolento
                    • Úlceras da mucosa
                    • Policondrite
                    • Destruição do osso/cartilagem:
                      • Perda de dentes
                      • Deformidade nasal em sela
                      • Perda auditiva de condução ou deformação do nariz em sela (típico na GPA)
                    • Vias aéreas:
                      • Rouquidão
                      • Estridor
                      • Tosse
                      • Dispneia
                      • Roncos
                      • Sibilos
                      • Hemoptise
                  Exemplo de uma ponte nasal colapsada

                  Exemplo de colapso da ponte nasal (deformação do nariz em sela) observada na granulomatose com poliangeíte (GPA):
                  Também pode haver envolvimento ocular com proptose (protrusão do globo ocular), edema das pálpebras e movimentos oculares limitados. O envolvimento ocular surge habitualmente anos após o início da doença.

                  Imagem: “Anterior and lateral appearance of the patient” por Aletaha M, Tavakoli M, Kanavi MR, Hashemlou A, Roghaei S. License: CC BY 2.5

                  Envolvimento do trato respiratório inferior

                  • Parênquima:
                    • Crepitações
                    • Hemorragia alveolar difusa
                    • Sinais de consolidação e/ou derrame pleural, incluindo macicez à percussão
                  • Antecedentes de asma favorece o diagnóstico de EGPA relativamente a GPA/MPA.
                  Progressão para hemorragia alveolar difusa num paciente com granulomatose com poliangeíte (gpa)

                  Progressão para hemorragia alveolar difusa num indivíduo com granulomatose com poliangeíte (GPA):
                  A) radiografia do tórax frontal na admissão
                  B) radiografia do tórax frontal no mesmo indivíduo após 4 dias

                  Imagem: “Posterior-anterior chest X-ray 4 days prior to admission” por Cardenas-Garcia J, Farmakiotis D, Baldovino BP, Kim P. License: CC BY 2.0

                  Envolvimento renal

                  • A glomerulonefrite é observada em 20% dos indivíduos aquando do diagnóstico e 80% dos indivíduos após 2 anos.
                  • As manifestações clínicas incluem:
                    • Hematúria
                    • Cilindros celulares
                    • Hipertensão arterial
                    • ↑ Creatinina
                  • Glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP): ↓ abrupta da função renal ao longo dos dias e histologicamente com formação de crescentes glomerulares

                  Manifestações cutâneas

                  • Afeta 50% dos indivíduos
                  • Mais frequentemente observadas na vasculite ANCA associada a fármacos do que em outras formas de VAA
                  • Inclui:
                    • Púrpura
                    • Úlceras
                    • Urticária
                    • Livedo reticularis
                    • Nódulos
                  Múltiplas úlceras num paciente com poliangeíte microscópica (mpa)

                  Múltiplas úlceras num indivíduo com poliangeíte microscópica (MPA)

                  Imagem: “Ulcérations cutanées aux membres inférieurs” por Khammassi N, Chakroun A. License: CC BY 2.0

                  Manifestações oftálmicas

                  • Dor ocular
                  • Visão desfocada/diplopia
                  • Conjuntivite
                  • Episclerite/esclerite
                  • Úlcera da córnea, uveíte, retinite
                  • Neuropatia ótica
                  Edema das pálpebras, esclerite, quemose e hemorragia subconjuntival num paciente com granulomatose com poliangeíte (gpa)

                  Edema das pálpebras, esclerites, quemose e hemorragia subconjuntival num indivíduo com granulomatose com poliangeíte (GPA)

                  Imagem: “The eye involvement of Wegener’s granulomatosis and signs of an acute epistaxis” por Bîrluţiu V, Rezi EC, Bîrluţiu RM, Zaharie IS. Licença: CC BY 4.0

                  Manifestações neurológicas

                  • Mononeurite multiplex (neuropatia periférica multifocal)
                  • Défices sensoriais
                  • Defeitos do nervo craniano
                  • Perda auditiva neurossensorial
                  • Sinais meníngeos

                  Cardiopatia

                  • Pericardite
                  • Miocardite
                  • Defeitos de condução

                  Outros órgãos (raros)

                  • Envolvimento GI
                  • Artrite
                  • Doença da tiróide ou paratiróide

                  Diagnóstico

                  Avaliação laboratorial

                  • Bioquímica sérica:
                    • ↑ A creatinina indica envolvimento renal
                    • ↓ Albumina indica perdas proteica a nível renal.
                    • ↑ AST/ALT indica envolvimento hepático.
                    • Possível distúrbio electrolítico por disfunção renal
                    • Possível distúrbio ácido-base por disfunção renal
                  • Análise urinária:
                    • Proteinúria devido a dano glomerular
                    • Hematúria devido a dano glomerular
                  • Marcadores inflamatórios:
                    • Elevação não específica na taxa de sedimentação de eritrócitos (VS) e proteína C-reactiva (PCR)
                    • ↑ IgE (na GEPA)
                  • Hemograma e leucograma:
                    • Leucocitose
                    • Trombocitose
                    • Anemia normocítica normocrómica
                    • Eosinofilia (na GEPA)
                  • Imunofluorescência positiva e/ou ensaio de imunofluorescência enzimática (ELISA) para ANCA (soro):
                    • Proteinase 3 (PR3)-ANCA (c-ANCA): mais frequentemente associada à GPA
                    • Mieloperoxidase (MPO)-ANCA (p-ANCA): mais frequentemente associada à PAM, GEPA

                  Imagiologia:

                  Telerradiografia e TC do tórax:

                  • Consolidação
                  • Nódulos
                  • Derrame pleural
                  • Infiltrados
                  • Adenopatia hilar

                  Critérios diagnósticos:

                  O diagnóstico de GEPA, segundo o American College of Rheumatology, inclui 4 dos 6 critérios seguintes com uma especificidade de quase 100%:

                  • Asma
                  • >10% de eosinófilos no hemograma com diferencial
                  • Mononeuropatia (e.g. pé pendente) ou polineuropatia
                  • Infiltrados pulmonares
                  • Anomalias dos seios paranasias
                  • Acumulação extravascular de eosinófilos na biópsia

                  Biópsia

                  A confirmação diagnóstica inclui uma biópsia dos orgãos afetados:

                  • O diagnóstico pode ser confirmado com uma biópsia pulmonar, cutânea ou do nervo periférico (pode revelar granulomas).
                  • Locais de biópsia e achados:
                    • GPA: A biópsia tecidual de um local da doença ativa revela glomerulonefrite segmentar, com pouca ou nenhuma imunoglobulina, ou depósitos complementares (paucimune); as biópsias renal e pulmonar são as mais específicas.
                    • MPA: Biópsia pulmonar e/ou renal (glomerulonefrite crescente) revela arterite necrosante (histologicamente idêntica à poliarterite nodosa).
                    • GEPA: A biópsia pulmonar mostra eosinofilia e pequenos granulomas eosinofílicos necrosantes com vasculite necrosante, envolvendo pequenas artérias e vénulas
                    • Doença de autoanticorpos anti-MBG: A biópsia renal mostra glomerulonefrite necrosante com pouca ou nenhuma deposição de complexos imunitários ou de complemento.
                    • Vasculite associada ao ANCA induzida por fármacos: Sem um achado patológico distintivo para a discriminação entre vasculite induzida por fármacos e outras vaculites

                  Tratamento

                  Todos os indivíduos com um diagnóstico confirmado de VAA requerem terapêutica imunossupressora. A terapêutica pode ser iniciada precocemente com base num diagnóstico presuntivo dos seguintes critérios:

                  • Características clínicas sugestivas
                  • Teste ANCA +
                  • Probabilidade ↓ de outras etiologias

                  Indução de remissão

                  • MPA e GPA:
                    • Ciclofosfamida + glucocorticoides fazem parte do esquema standard para indução de remissão.
                    • O Rituximab é uma alternativa menos tóxica à ciclofosfamida para indução de remissão na GPA ou MPA e é o 1º tratamento aprovado pela FDA.
                  • EGPA:
                    • Os glucocorticoides por si só são adequados para o tratamento de EGPA.
                    • Os fármacos citotóxicos (ciclofosfamida) são necessários em < 20% dos indivíduos.
                  • A plasmaferese pode ser necessária com doença (por exemplo, GNRP ou hemorragia pulmonar).

                  Manutenção da remissão

                  Uma vez alcançada a remissão, os indivíduos alteram para agentes menos tóxicos:

                  • Azatioprina
                  • Rituximab
                  • Micofenolato mofetil
                  • Metotrexato

                  Medidas gerais

                  • Profilaxia antibiótica durante a terapêutica imunossupressora
                  • Trimetoprim-sulfametoxazol para prevenir pneumonia por Pneumocystis (PCP)

                  Tabela de Comparação

                  Tabela com características laboratoriais e clínicas sugestivas dos 3 principais tipos de VAA:

                  Tabela: Características laboratoriais e clínicas sugestivas dos 3 principais tipos de VAA
                  VAA ANCA Granuloma na biópsia Caso típico
                  GPA
                  • Em 85%.
                  • c-ANCA
                  + Adulto com:
                  • Hemorragia nasal/sinusal ou úlceras (90%)
                  • Infiltração/hemorragia pulmonar
                  • Glomerulonefrite (↑ creatinina, hematúria)
                  MPA
                  • Em 70%.
                  • p-ANCA
                  Semelhante à GPA, mas sem doença nasal/sinusal grave (apenas em 30%)
                  EGPA
                  • Em 50%.
                  • p-ANCA
                  + Jovem adulto com:
                  • Neuropatia periférica (pé pendente) (75%)
                  • Envolvimento cutâneo com história de asma/rinite alérgica + eosinofilia
                  GPA: granulomatose com poliangeíte
                  MPA: poliangeíte microscópica
                  EGPA: granulomatose eosinofílica com poliangeíte

                  Diagnósticos Diferenciais

                  • Vasculite ANCA induzida por fármacos: Vasculite com ANCA positivo por exposição a fármacos (propiltiouracil, methimazol, carbimazol, hidralazina e minociclina), que se manifesta com sintomas constitucionais como artralgias, fadiga e erupção cutânea. No entanto, outras características clínicas (incluindo insuficiência renal rapidamente progressiva e hemorragia alveolar) também podem ocorrer.
                  • Síndrome de Goodpasture: doença autoimune rara em que os anticorpos atingem a membrana basal dos pulmões e rins, levando a hemorragia pulmonar e insuficiência renal. A síndrome de Goodpasture resulta em lesões pulmonares e renais permanentes e muitas vezes em morte. O tratamento inclui fármacos de supressão do sistema imunitário (por exemplo, corticosteróides e ciclofosfamida) e plasmaferese.
                  • Poliarterite nodosa: vasculite sistémica de pequenos e médios vasos. A poliarterite nodosa envolve a pele, nervos periféricos, músculos, articulações, trato gastrointestinal e rins. Indivíduos com sintomas inespecíficos, hipertensão, risco de enfarte do miocárdio e polineuropatia. A angiografia revela um aspeto de aneurismas alternados e estenose dos vasos. O tratamento engloba um esquema de imunossupressão.
                  • Arterite de células gigantes: vasculite das artérias médias e grandes (particularmente as artérias carótidas e aorta). Os indivíduos apresentam cefaleia de novo, endurecimento e dor ao toque da artéria temporal, claudicação mandibular e amaurose fugaz. Os exames laboratoriais mostram uma VS e PCR elevadas. A biópsia revela infiltração mononuclear das paredes dos vasos e formação de células gigantes. O tratamento envolve a administração imediata de glicocorticóides.
                  • Púrpura de Henoch-Schönlein: vasculite autoimune de pequenos vasos. Apresenta-se habitualmente com a tríade de dor abdominal, hematúria e erupção purpúrica. A fisiopatologia envolve a deposição de complexos imunes IgA em múltiplos vasos, desencadeada por um precipitante. Os sintomas dependem dos tecidos irrigados pelos vasos. O diagnóstico é clínico e o tratamento é sintomático.
                  • Artrite reumatoide: poliartrite inflamatória que se apresenta com dores nas articulações simétricas. A dor é pior de manhã, mas melhora durante o dia. As articulações interfalângicas proximais e metacarpofalângicas estão incluídas, mas as articulações interfalângicas distais são poupadas. O tratamento inclui AINEs, metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina e inibidores de TNF-α.
                  • Lúpus eritematoso sistémico: condição inflamatória crónica com envolvimento da pele, articulações, rins, células sanguíneas e SNC. É uma condição autoimune associada à formação de autoanticorpos como o ANA, anti-Smith, e ADN de dupla cadeia (dsDNA). As características incluem erupção malar, artralgias, febre, proteinúria, hipertensão, anemia, linfopenia, convulsões e/ou psicose.

                  Referências

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