Vasculites Associadas ao Anticorpo Citoplasmático Antineutrófilo (ANCA)

Descrição Geral

Definição

As vasculites associadas ao anticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA) (VAA) correspondem a vasculites necrotizantes de pequenos vasos, com um teste de ANCA positivo, sem deposição significativa de complexos imunes.

Contextualização

Anticorpos citoplasmáticos antineutrófilo (ANCA) são:

• Autoanticorpos dirigidos contra as proteínas contidas nos neutrófilos (e monócitos, em menor grau)
• Específicos para alvos proteicos associados a grânulos citoplasmáticos de neutrófilos e, a sua ligação ao alvo, desencadeiam uma resposta inflamatória exagerada (ou seja, uma reação autoimune)

Existem 2 subtipos clinicamente significativos de ANCA:

• Autoanticorpos anti-mioeloperoxidase (MPO):
  • Também conhecido como pANCA
  • Transportam uma carga líquida positiva
  • Ligam-se à MPO (existem autoanticorpos pANCA menos significativos clinicamente que visam a elastase, catepsina G, lisozima e lactoferrina).
    • A MPO é uma proteína encontrada em grânulos neutrofílicos, que está envolvida na formação de espécies reativas de oxigénio com ação antimicrobiana.
    • O défice de MPO (secundário à destruição autoimune dos neutrófilos) resulta numa resposta inflamatória exagerada.
  • O “p” em pANCA significa perinuclear porque, na coloração, estes anticorpos mancham a área perinuclear do neutrófilo (onde a MPO e outras proteínas carregadas negativamente se encontram em altas concentrações).
• Autoanticorpos antiproteinase 3 (PR3):
  • Também conhecidos como cANCA
  • Transportam uma carga líquida negativa
  • Ligam-se ao PR3
    • O PR3 é uma proteína encontrada em grânulos neutrofílicos azurofílicos, que está envolvida na proteólise de peptídeos antimicrobianos com ações antimicrobianas.
    • O défice de PR3 (secundário à destruição autoimune dos neutrófilos) resulta numa resposta inflamatória exagerada.
  • O “c” em cANCA significa citoplasma porque, na coloração, estes anticorpos coram a zona periférica citoplasmática do neutrófilo (onde o PR3, que tem uma carga positiva, se encontra em altas concentrações).

A presença de ANCA (e.g., um teste ANCA positivo):

• Não:
  • Diagnostica uma entidade patológica
  • Se correlaciona com a gravidade dos sintomas
  • Se correlaciona com a atividade da doença
• É simplesmente um marcador que ajuda a estabelecer padrões de doença

A positividade ANCA está associada a processos patológicos autoimunes (as seguintes designações pANCA/cANCA são apenas um guia; existe uma variabilidade significativa):

• Vasculites
  • Granulomatose com poliangite (cANCA)
  • Poliangite microscópica (pANCA)
  • Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (pANCA)
  • Glomerulonefrite crescêntica e necrotizante pauci-imune primária (também conhecida por glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) ou vasculite apenas com atingimento renal) (pANCA)
  • Vasculite associada ao ANCA induzida por fármacos (pANCA)
• Doença do autoanticorpo anti-membrana basal glomerular (MBG) (pANCA)
• Nefrite intersticial (pANCA)
• Colite ulcerosa (pANCA)
• Colangite esclerosante primária (pANCA)
• Hepatite auto-imune (pANCA)
• Artrite reumatoide (pANCA)
• Fibrose quística (pANCA)

Classificação

As VAA incluem as 3 principais doenças que se seguem:

• Granulomatose com poliangeíte (GPA)
  • A maioria dos casos são cANCA+ (80%-90%).
  • Uma pequena percentagem é pANCA+ ou ANCA-.
• Poliangeíte microscópica (MPA)
  • A maioria dos casos são pANCA+ (quase 90%).
  • Uma pequena percentagem é cANCA+ ou ANCA-.
• Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (EGPA) (também conhecida como síndrome de Churg-Strauss):
  • A maioria dos casos são ANCA- (50%-70%).
  • Uma minoria de casos é ANCA+ (30%-50%).
  • A maioria dos casos de ANCA+ são pANCA+ (75%-80%).
  • Uma pequena percentagem é cANCA+.

Some sources also include the following 2 diseases:

• Vasculite limitada ao rim e glomerulonefrite crescêntica:
  • A maioria dos casos são pANCA+ (75%-80%).
  • Uma pequena percentagem é cANCA+ ou ANCA-.
• Vasculite associada ao ANCA induzida por fármacos:
  • A maioria dos casos são de pANCA+.
  • Uma pequena percentagem é cANCA+.

Epidemiologia

• Incidência: aproximadamente 3/100.000
• Prevalência: aproximadamente 42/100.000
• MPO-VAA é mais comum do que PR3-VAA
• Apresenta-se frequentemente nas 6ª e 7ª décadas de vida
• Afecta igualmente mulheres e homens
• Mais comum em indivíduos caucasianos
• Vasculite ANCA induzida por fármacos:
  • Mais comum em mulheres jovens
  • Mais frequentemente associada a danos na pele do que outras VAA
  • Envolvimento relativamente raro dos rins, trato gastrointestinal, sistema nervoso
  • Mais frequentemente associada ao pANCA
  • Pode estar associada a anticorpos antihistonas
  • Geralmente, é uma doença menos severa com melhor prognóstico

Fisiopatologia

• Multifatorial
• Factores contributivos:
  • Genética
  • Exposição ambiental
  • Infeções
  • Respostas inatas e adaptativas do sistema imunitário
  • Intensidade e duração do processo de doença subjacente
• Os neutrófilos desempenham um papel central:
  • Os neutrófilos possuem autoantigénios ANCA sequestrados em grânulos citoplasmáticos, dentro da célula (não podem ser acedidos por anticorpos séricos).
  • Evento inflamatório inicial (e.g., infeção, fármacos) → indução de uma pré-ativação neutrofílica por citocina/ complemento (fator de necrose tumoral ɑ (TNF-ɑ, pela sigla em inglês), IL-1β, C5a)
  • Pré-ativação neutrofílica → MPO e PR3 passam do citoplasma para a superfície celular → ligação a autoanticorpos ANCA
  • Ligação de autoanticorpos ANCA a MPO/PR3 → Ativação neutrofílica induzida por Fcɣ
  • Activação dos neutrófilos → activação da via de ativação do complemento → elaboração do C5a (atrai mais neutrófilos e atua como um pré-ativador neutrofílico adicional)
  • Os neutrófilos ativados aderem às/penetram as paredes dos vasos → inflamação aguda/geração de espécies reativas de oxigénio → dano endotelial
  • Inflamação aguda → ativação da deposição de fibrina/colagénio (formação de armadilhas extracelulares neutrofílicas (NETs, pela sigla em inglês)) → inflamação crónica (apoptose, necrose, fibrose)

Apresentação Clínica

As VAA apresenta-se com uma vasta gama de sinais e sintomas, dependendo do(s) sistema(s) de órgãos envolvido(s).

Sintomas constitucionais

Os sintomas constitucionais podem estar presentes semanas ou meses antes do desenvolvimento de características clínicas específicas:

• Artralgias
• Febres, suores noturnos
• Fadiga, letargia
• Anorexia
• Perda ponderal

Envolvimento do trato respiratório superior

• Mais comum na GPA (95%) do que na MPA (35%)
• As manifestações clínicas incluem:
  • Sinusite
  • Otite média
  • Corrimento nasal purulento/sanguinolento
  • Úlceras da mucosa
  • Policondrite
  • Destruição do osso/cartilagem:
    • Perda de dentes
    • Deformidade nasal em sela
    • Perda auditiva de condução ou deformação do nariz em sela (típico na GPA)
  • Vias aéreas:
    • Rouquidão
    • Estridor
    • Tosse
    • Dispneia
    • Roncos
    • Sibilos
    • Hemoptise

Envolvimento do trato respiratório inferior

• Parênquima:
  • Crepitações
  • Hemorragia alveolar difusa
  • Sinais de consolidação e/ou derrame pleural, incluindo macicez à percussão
• Antecedentes de asma favorece o diagnóstico de EGPA relativamente a GPA/MPA.

Envolvimento renal

• A glomerulonefrite é observada em 20% dos indivíduos aquando do diagnóstico e 80% dos indivíduos após 2 anos.
• As manifestações clínicas incluem:
  • Hematúria
  • Cilindros celulares
  • Hipertensão arterial
  • ↑ Creatinina
• Glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP): ↓ abrupta da função renal ao longo dos dias e histologicamente com formação de crescentes glomerulares

Manifestações cutâneas

• Afeta 50% dos indivíduos
• Mais frequentemente observadas na vasculite ANCA associada a fármacos do que em outras formas de VAA
• Inclui:
  • Púrpura
  • Úlceras
  • Urticária
  • Livedo reticularis
  • Nódulos

Manifestações oftálmicas

• Dor ocular
• Visão desfocada/diplopia
• Conjuntivite
• Episclerite/esclerite
• Úlcera da córnea, uveíte, retinite
• Neuropatia ótica

Manifestações neurológicas

• Mononeurite multiplex (neuropatia periférica multifocal)
• Défices sensoriais
• Defeitos do nervo craniano
• Perda auditiva neurossensorial
• Sinais meníngeos

Cardiopatia

• Pericardite
• Miocardite
• Defeitos de condução

Outros órgãos (raros)

• Envolvimento GI
• Artrite
• Doença da tiróide ou paratiróide

Diagnóstico

Avaliação laboratorial

• Bioquímica sérica:
  • ↑ A creatinina indica envolvimento renal
  • ↓ Albumina indica perdas proteica a nível renal.
  • ↑ AST/ALT indica envolvimento hepático.
  • Possível distúrbio electrolítico por disfunção renal
  • Possível distúrbio ácido-base por disfunção renal
• Análise urinária:
  • Proteinúria devido a dano glomerular
  • Hematúria devido a dano glomerular
• Marcadores inflamatórios:
  • Elevação não específica na taxa de sedimentação de eritrócitos (VS) e proteína C-reactiva (PCR)
  • ↑ IgE (na GEPA)
• Hemograma e leucograma:
  • Leucocitose
  • Trombocitose
  • Anemia normocítica normocrómica
  • Eosinofilia (na GEPA)
• Imunofluorescência positiva e/ou ensaio de imunofluorescência enzimática (ELISA) para ANCA (soro):
  • Proteinase 3 (PR3)-ANCA (c-ANCA): mais frequentemente associada à GPA
  • Mieloperoxidase (MPO)-ANCA (p-ANCA): mais frequentemente associada à PAM, GEPA

Imagiologia:

Telerradiografia e TC do tórax:

• Consolidação
• Nódulos
• Derrame pleural
• Infiltrados
• Adenopatia hilar

Critérios diagnósticos:

O diagnóstico de GEPA, segundo o American College of Rheumatology, inclui 4 dos 6 critérios seguintes com uma especificidade de quase 100%:

• Asma
• >10% de eosinófilos no hemograma com diferencial
• Mononeuropatia (e.g. pé pendente) ou polineuropatia
• Infiltrados pulmonares
• Anomalias dos seios paranasias
• Acumulação extravascular de eosinófilos na biópsia

Biópsia

A confirmação diagnóstica inclui uma biópsia dos orgãos afetados:

• O diagnóstico pode ser confirmado com uma biópsia pulmonar, cutânea ou do nervo periférico (pode revelar granulomas).
• Locais de biópsia e achados:
  • GPA: A biópsia tecidual de um local da doença ativa revela glomerulonefrite segmentar, com pouca ou nenhuma imunoglobulina, ou depósitos complementares (paucimune); as biópsias renal e pulmonar são as mais específicas.
  • MPA: Biópsia pulmonar e/ou renal (glomerulonefrite crescente) revela arterite necrosante (histologicamente idêntica à poliarterite nodosa).
  • GEPA: A biópsia pulmonar mostra eosinofilia e pequenos granulomas eosinofílicos necrosantes com vasculite necrosante, envolvendo pequenas artérias e vénulas
  • Doença de autoanticorpos anti-MBG: A biópsia renal mostra glomerulonefrite necrosante com pouca ou nenhuma deposição de complexos imunitários ou de complemento.
  • Vasculite associada ao ANCA induzida por fármacos: Sem um achado patológico distintivo para a discriminação entre vasculite induzida por fármacos e outras vaculites

Tratamento

Todos os indivíduos com um diagnóstico confirmado de VAA requerem terapêutica imunossupressora. A terapêutica pode ser iniciada precocemente com base num diagnóstico presuntivo dos seguintes critérios:

• Características clínicas sugestivas
• Teste ANCA +
• Probabilidade ↓ de outras etiologias

Indução de remissão

• MPA e GPA:
  • Ciclofosfamida + glucocorticoides fazem parte do esquema standard para indução de remissão.
  • O Rituximab é uma alternativa menos tóxica à ciclofosfamida para indução de remissão na GPA ou MPA e é o 1º tratamento aprovado pela FDA.
• EGPA:
  • Os glucocorticoides por si só são adequados para o tratamento de EGPA.
  • Os fármacos citotóxicos (ciclofosfamida) são necessários em < 20% dos indivíduos.
• A plasmaferese pode ser necessária com doença (por exemplo, GNRP ou hemorragia pulmonar).

Manutenção da remissão

Uma vez alcançada a remissão, os indivíduos alteram para agentes menos tóxicos:

• Azatioprina
• Rituximab
• Micofenolato mofetil
• Metotrexato

Medidas gerais

• Profilaxia antibiótica durante a terapêutica imunossupressora
• Trimetoprim-sulfametoxazol para prevenir pneumonia por Pneumocystis (PCP)

Tabela de Comparação

Tabela com características laboratoriais e clínicas sugestivas dos 3 principais tipos de VAA:

Diagnósticos Diferenciais

• Vasculite ANCA induzida por fármacos: Vasculite com ANCA positivo por exposição a fármacos (propiltiouracil, methimazol, carbimazol, hidralazina e minociclina), que se manifesta com sintomas constitucionais como artralgias, fadiga e erupção cutânea. No entanto, outras características clínicas (incluindo insuficiência renal rapidamente progressiva e hemorragia alveolar) também podem ocorrer.
• Síndrome de Goodpasture: doença autoimune rara em que os anticorpos atingem a membrana basal dos pulmões e rins, levando a hemorragia pulmonar e insuficiência renal. A síndrome de Goodpasture resulta em lesões pulmonares e renais permanentes e muitas vezes em morte. O tratamento inclui fármacos de supressão do sistema imunitário (por exemplo, corticosteróides e ciclofosfamida) e plasmaferese.
• Poliarterite nodosa: vasculite sistémica de pequenos e médios vasos. A poliarterite nodosa envolve a pele, nervos periféricos, músculos, articulações, trato gastrointestinal e rins. Indivíduos com sintomas inespecíficos, hipertensão, risco de enfarte do miocárdio e polineuropatia. A angiografia revela um aspeto de aneurismas alternados e estenose dos vasos. O tratamento engloba um esquema de imunossupressão.
• Arterite de células gigantes: vasculite das artérias médias e grandes (particularmente as artérias carótidas e aorta). Os indivíduos apresentam cefaleia de novo, endurecimento e dor ao toque da artéria temporal, claudicação mandibular e amaurose fugaz. Os exames laboratoriais mostram uma VS e PCR elevadas. A biópsia revela infiltração mononuclear das paredes dos vasos e formação de células gigantes. O tratamento envolve a administração imediata de glicocorticóides.
• Púrpura de Henoch-Schönlein: vasculite autoimune de pequenos vasos. Apresenta-se habitualmente com a tríade de dor abdominal, hematúria e erupção purpúrica. A fisiopatologia envolve a deposição de complexos imunes IgA em múltiplos vasos, desencadeada por um precipitante. Os sintomas dependem dos tecidos irrigados pelos vasos. O diagnóstico é clínico e o tratamento é sintomático.
• Artrite reumatoide: poliartrite inflamatória que se apresenta com dores nas articulações simétricas. A dor é pior de manhã, mas melhora durante o dia. As articulações interfalângicas proximais e metacarpofalângicas estão incluídas, mas as articulações interfalângicas distais são poupadas. O tratamento inclui AINEs, metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina e inibidores de TNF-α.
• Lúpus eritematoso sistémico: condição inflamatória crónica com envolvimento da pele, articulações, rins, células sanguíneas e SNC. É uma condição autoimune associada à formação de autoanticorpos como o ANA, anti-Smith, e ADN de dupla cadeia (dsDNA). As características incluem erupção malar, artralgias, febre, proteinúria, hipertensão, anemia, linfopenia, convulsões e/ou psicose.