Vasculites Associadas ao Anticorpo Citoplasmático Antineutrófilo (ANCA)

Descrição Geral

Definição

As vasculites associadas ao anticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA) (VAA) correspondem a vasculites necrosantes de pequenos vasos com um teste de ANCA positivo, sem deposição significativa de complexos imunes.

Classificação

As VAA incluem as seguintes doenças:

• Granulomatose com poliangeíte (GPA)
• Poliangeíte microscópica (MPA)
• Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (EGPA) (também conhecida como síndrome de Churg-Strauss)

Epidemiologia

• Muitas vezes presente nas 6ª e 7ª décadas de vida
• Afeta igualmente mulheres e homens
• Mais comum em indivíduos caucasianos

Fisiopatologia

• Multifatorial
• Evento inflamatório inicial (por exemplo, infeção, fármacos) → Ativação dos neutrófilos induzidos por ANCA → Necrose vascular destrutiva:
  • Os neutrófilos desempenham um papel principal:
    • Os neutrófilos possuem autoantigénios ANCA, sequestrados em grânulos citoplasmáticos.
    • Libertação de antigénios ANCA na superfície dos neutrófilos → os ANCA ligam-se aos antigénios ANCA e ativam os neutrófilos
    • Os neutrófilos ativados por ANCA libertam fatores que ativam o acesso ao complemento alternativo.
    • Os neutrófilos ativados aderem e penetram nas paredes dos vasos → libertam radicais de oxigénio tóxicos e enzimas destrutivas que causam apoptose e necrose.
  • Uma resposta imune altamente específica e a formação de anticorpos contra grânulos dos neutrófilos resultam num teste ANCA citoplasmático (c) ou perinuclear (p) positivo:
    • Em 85% das GPAs:
      • 80% dos casos são c-ANCA+.
      • 10% dos casos são p-ANCA+.
    • Em 70% das MPAs: A maioria dos casos são de p-ANCA+.

Apresentação Clínica

As VAA apresenta-se com uma vasta gama de sinais e sintomas, dependendo do(s) sistema(s) de órgãos envolvido(s).

Sintomas constitucionais

Os sintomas constitucionais podem estar presentes semanas ou meses antes do desenvolvimento de características clínicas específicas:

• Artralgias
• Febres, suores noturnos
• Fadiga, letargia
• Anorexia
• Perda ponderal

Envolvimento do trato respiratório superior

• Mais comum na GPA (95%) do que na MPA (35%)
• As manifestações clínicas incluem:
  • Sinusite
  • Otite média
  • Corrimento nasal purulento/sanguinolento
  • Úlceras da mucosa
  • Policondrite
  • Destruição do osso/cartilagem:
    • Perda de dentes
    • Perda auditiva de condução ou deformação do nariz em sela (típico na GPA)

Envolvimento do trato respiratório inferior

• Vias aéreas:
  • Rouquidão
  • Estridor
  • Tosse
  • Dispneia
  • Roncos
  • Sibilos
  • Hemoptises
• Parênquima:
  • Crepitações
  • Hemorragia alveolar difusa
  • Sinais de consolidação e/ou derrame pleural, incluindo macicez à percussão
• Antecedentes de asma favorece o diagnóstico de EGPA relativamente a GPA/MPA.

Envolvimento renal

• A glomerulonefrite é observada em 20% dos indivíduos aquando do diagnóstico e 80% dos indivíduos após 2 anos.
• As manifestações clínicas incluem:
  • Hematúria
  • Cilindros celulares
  • Hipertensão arterial
  • ↑ Creatinina
• Glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP): ↓ abrupta da função renal ao longo dos dias e histologicamente com formação de crescentes glomerulares

Manifestações cutâneas

• Afeta 50% dos indivíduos
• Inclui:
  • Púrpura
  • Úlceras
  • Urticária
  • Livedo reticularis
  • Nódulos

Manifestações oftálmicas

• Dor ocular
• Visão desfocada/diplopia
• Conjuntivite
• Episclerite/esclerite
• Úlcera da córnea, uveíte, retinite
• Neuropatia ótica

Manifestações neurológicas

• Mononeurite multiplex (neuropatia periférica multifocal)
• Défices sensoriais
• Defeitos do nervo craniano
• Perda auditiva neurossensorial
• Sinais meníngeos

Cardiopatia

• Pericardite
• Miocardite
• Defeitos de condução

Outros órgãos (raros)

• Envolvimento GI
• Artrite
• Doença da tiróide ou paratiróide

Diagnóstico

Abordagem diagnóstica

Achados sugestivos para o diagnóstico:

• Características clínicas sugestivas
• Rastreio de EGPA:
  • Os critérios diagnósticos do American College of Rheumatology para EGPA incluem 4 dos 6 critérios com uma especificidade de quase 100%:
    • Asma
    • > 10% de eosinófilos no hemograma com leucograma
    • Mononeuropatia (por exemplo, pé pendente) ou polineuropatia
    • Infiltrados pulmonares
    • Deformações dos seios paranasais
    • Acumulação extravascular de eosinófilos na biópsia
  • Marcadores inflamatórios:
    • Velocidade de sedimentação (VS)
    • Leucocitose
    • Trombocitose
• Teste positivo para ANCA:
  • ANCA-Proteinase 3 (PR3) (c-ANCA): mais comum na GPA
  • ANCA-mieloperoxidase (MPO) (p-ANCA): mais comum na MPA, EGPA

A confirmação do diagnóstico inclui biópsia dos órgãos afetados:

• O diagnóstico pode ser confirmado com uma biópsia pulmonar, cutânea ou do nervo periférico (pode revelar granulomas).
• Locais de biópsia e achados:
  • GPA: A biópsia tecidual de um local da doença ativa revela glomerulonefrite segmentar, com pouca ou nenhuma imunoglobulina, ou depósitos complementares (paucimune); as biópsias renal e pulmonar são as mais específicas.
  • MPA: Biópsia pulmonar e/ou renal (glomerulonefrite crescente) revela arterite necrosante (histologicamente idêntica à poliarterite nodosa).
  • EGPA: A biópsia pulmonar revela pequenos granulomas necrosantes com vasculite necrosante com envolvimento de pequenas artérias e vénulas.

Outros parâmetros laboratoriais:

• ↑ VS, anemia normocítica normocrómica, leucocitose e trombocitose
• ↑ Creatinina
• Proteinúria
• Citopenias
• Eosinofilia

Imagiologia: radiografia do tórax e TC:

• Consolidação
• Nódulos
• Derrame pleural
• Infiltrados
• Adenopatia hilar

Outros diagnósticos positivos para ANCA

• Síndrome de Goodpasture
• Vasculite induzida por fármacos
• Poliarterite nodosa
• Colangite esclerosante primária
• Colite ulcerosa

Tratamento

Todos os indivíduos com um diagnóstico confirmado de VAA requerem terapêutica imunossupressora. A terapêutica pode ser iniciada precocemente com base num diagnóstico presuntivo dos seguintes critérios:

• Características clínicas sugestivas
• Teste ANCA +
• Probabilidade ↓ de outras etiologias

Indução de remissão

• MPA e GPA:
  • Ciclofosfamida + glucocorticoides fazem parte do esquema standard para indução de remissão.
  • O Rituximab é uma alternativa menos tóxica à ciclofosfamida para indução de remissão na GPA ou MPA e é o 1º tratamento aprovado pela FDA.
• EGPA:
  • Os glucocorticoides por si só são adequados para o tratamento de EGPA.
  • Os fármacos citotóxicos (ciclofosfamida) são necessários em < 20% dos indivíduos.
• A plasmaferese pode ser necessária com doença (por exemplo, GNRP ou hemorragia pulmonar).

Manutenção da remissão

Uma vez alcançada a remissão, os indivíduos alteram para agentes menos tóxicos:

• Azatioprina
• Rituximab
• Micofenolato mofetil
• Metotrexato

Medidas gerais

• Profilaxia antibiótica durante a terapêutica imunossupressora
• Trimetoprim-sulfametoxazol para prevenir pneumonia por Pneumocystis (PCP)

Tabela de Comparação

Tabela com características laboratoriais e clínicas sugestivas dos 3 principais tipos de VAA:

Diagnósticos Diferenciais

• Vasculite ANCA induzida por fármacos: Vasculite com ANCA positivo por exposição a fármacos (propiltiouracil, methimazol, carbimazol, hidralazina e minociclina), que se manifesta com sintomas constitucionais como artralgias, fadiga e erupção cutânea. No entanto, outras características clínicas (incluindo insuficiência renal rapidamente progressiva e hemorragia alveolar) também podem ocorrer.
• Síndrome de Goodpasture: doença autoimune rara em que os anticorpos atingem a membrana basal dos pulmões e rins, levando a hemorragia pulmonar e insuficiência renal. A síndrome de Goodpasture resulta em lesões pulmonares e renais permanentes e muitas vezes em morte. O tratamento inclui fármacos de supressão do sistema imunitário (por exemplo, corticosteróides e ciclofosfamida) e plasmaferese.
• Poliarterite nodosa: vasculite sistémica de pequenos e médios vasos. A poliarterite nodosa envolve a pele, nervos periféricos, músculos, articulações, trato gastrointestinal e rins. Indivíduos com sintomas inespecíficos, hipertensão, risco de enfarte do miocárdio e polineuropatia. A angiografia revela um aspeto de aneurismas alternados e estenose dos vasos. O tratamento engloba um esquema de imunossupressão.
• Arterite de células gigantes: vasculite das artérias médias e grandes (particularmente as artérias carótidas e aorta). Os indivíduos apresentam cefaleia de novo, endurecimento e dor ao toque da artéria temporal, claudicação mandibular e amaurose fugaz. Os exames laboratoriais mostram uma VS e PCR elevadas. A biópsia revela infiltração mononuclear das paredes dos vasos e formação de células gigantes. O tratamento envolve a administração imediata de glicocorticóides.
• Púrpura de Henoch-Schönlein: vasculite autoimune de pequenos vasos. Apresenta-se habitualmente com a tríade de dor abdominal, hematúria e erupção purpúrica. A fisiopatologia envolve a deposição de complexos imunes IgA em múltiplos vasos, desencadeada por um precipitante. Os sintomas dependem dos tecidos irrigados pelos vasos. O diagnóstico é clínico e o tratamento é sintomático.
• Artrite reumatoide: poliartrite inflamatória que se apresenta com dores nas articulações simétricas. A dor é pior de manhã, mas melhora durante o dia. As articulações interfalângicas proximais e metacarpofalângicas estão incluídas, mas as articulações interfalângicas distais são poupadas. O tratamento inclui AINEs, metotrexato, sulfassalazina, hidroxicloroquina e inibidores de TNF-α.
• Lúpus eritematoso sistémico: condição inflamatória crónica com envolvimento da pele, articulações, rins, células sanguíneas e SNC. É uma condição autoimune associada à formação de autoanticorpos como o ANA, anti-Smith, e ADN de dupla cadeia (dsDNA). As características incluem erupção malar, artralgias, febre, proteinúria, hipertensão, anemia, linfopenia, convulsões e/ou psicose.