Tumores Carcinoides e Síndrome Carcinoide

Os tumores carcinoides são tumores neuroendócrinos (TNE) pequenos, bem diferenciados e de crescimento lento. A síndrome carcinoide descreve os sinais e sintomas associados à produção desregulada de hormona vasoativa pelos tumores neuroendócrinos. Os tumores carcinoides são mais comummente encontrados no trato gastrointestinal e broncopulmonar. As substâncias vasoativas produzidas pelos TNE do trato GI não causam a síndrome carcinoide até que os tumores metastatizem para o fígado. Os sintomas da síndrome carcinoide incluem rubor / flushing, diarreia e pieira. O tratamento consiste principalmente na resseção cirúrgica do tumor e no tratamento com análogos da somatostatina. O prognóstico depende da localização do tumor, da sua agressividade e da carga global de doença.

Última atualização: Jul 14, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

O tumor carcinoide é um tumor neuroendócrino com origem nas células enterocromafins, tipicamente no trato gastrointestinal e broncopulmonar.

Epidemiologia

  • Incidência baixa, mas em crescimento, provavelmente devido à melhoria da deteção.
  • A incidência anual reportada é de 4,7 / 100.000.
  • Os doentes negros têm uma taxa de incidência anual superior à dos caucasianos.
  • Apresenta-se em todas as faixas etárias; maior incidência em idosos (50-70 anos)
  • Sem predominância clara entre géneros
  • A síndrome carcinoide ocorre em cerca de 5% dos tumores carcinoides

Etiologia

  • A causa exata é desconhecida.
  • Foram identificados vários fatores de risco:
    • Genética:
      • Aproximadamente 10% dos tumores carcinoides GI estão associados à neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1).
      • Outras associações: neurofibromatose tipo 1, síndrome de Von-Hippel-Lindau (VHL), complexo de esclerose tuberosa
    • Raça:
      • Os tumores carcinoides GI são mais comuns em negros.
      • Os tumores carcinoides pulmonares são mais comuns em caucasianos.
    • Anemia perniciosa: carcinoides gástricos

Mnemónica

A regra de 1/3s pode ser usada para recordar as características dos tumores carcinoides:

  • 1/3 dos tumores carcinoides metastizam.
  • 1/3 dos tumores carcinoides apresentam-se com uma 2ª neoplasia.
  • 1/3 dos tumores carcinoides são múltiplos.

Fisiopatologia

Tumores carcinoides

Comportamento biológico:

  • Tumores indolentes de baixo grau
  • Fazem parte do espetro de tumores neuroendócrinos, variando entre tumores de grau baixo e intermédio (carcinoides) a tumores de alto grau (cancro do pulmão de pequenas células)

Classificação baseada na origem embrionária:

  • Carcinoides do intestino primitivo anterior:
    • Estômago:
      • Tipo 1 (70% – 80%): associados à gastrite crónica atrófica
      • Tipo 2: associados à síndrome de Zollinger-Ellison e MEN1
      • Tipo 3: esporádicos (tipo mais agressivo)
    • Brônquicos
  • Intestino primitivo médio (90% dos carcinoides GI):
    • Jejunoileais
    • Apêndice:
      • Tumor apendicular mais comum
      • Descoberto acidentalmente em 1/300 apendicectomias
  • Intestino Primitivo Posterior:
    • Cólon
    • Reto
    • Trato genitourinário (muito raro)
  • Outras localizações pouco frequentes:
    • Ovário
    • Fígado
    • Vesícula biliar
    • Ducto cístico
    • Timo
    • Ouvido médio

Síndrome carcinoide

  • Os tumores carcinoides por vezes secretam diversas substâncias:
    • Carcinoides gástricos: histamina
    • Carcinoides do pulmão/brônquicos:
      • Serotonina
      • Gastrina
      • Hormona adrenocorticotrófica
      • Histamina
  • A síndrome carcinoide clássica está associada aos tumores do intestino primitivo médio metastizados para o fígado:
    • Resulta principalmente da produção de serotonina
    • A serotonina é produzida a partir do triptofano e convertida em ácido 5-hidroxi-indolacético (HIAA) no corpo.
    • Efeitos da serotonina:
      • Vasodilatação
      • ↑ Agregação plaquetária
    • Os sintomas não aparecem enquanto o tumor está confinado ao intestino visto que a serotonina é metabolizada pelo fígado.
  • Outras substâncias que contribuem para os sintomas clínicos:
    • Histamina
    • Calicreína
    • Taquicininas
    • Prostaglandinas

Apresentação Clínica

Sintomas do tumor primário

  • Muitos indivíduos são assintomáticos e os tumores são descobertos acidentalmente em exames de imagem.
  • A apresentação depende da localização:
    • Gástrico: assintomático, descoberto na endoscopia
    • Intestino delgado:
      • Assintomático
      • Dor abdominal inespecífica
      • Obstrução do intestino delgado/intussusceção
    • Apêndice:
      • Geralmente assintomático
      • Mais frequentemente descobreto incidentalmente na apendicectomia
    • Cólon:
      • Assintomáticos até serem grandes (> 5 cm)
      • Sintomas similares ao cancro do cólon, quando presentes (dor, hemorragia, obstrução)
    • Reto:
      • Maioritariamente assintomáticos
      • Raramente causam retorragia, dor ou alteração dos hábitos intestinais

Síndrome carcinoide

  • Os sintomas específicos dependem das substâncias produzidas.
  • Os tumores do intestino primitivo posterior são, na sua maioria, não secretores.
  • Síndrome carcinoide típica:
    • Carcinoides metastáticos do intestino delgado e do apêndice
    • Sintomas:
      • Rubor cutâneo episódico / flushing (85% dos doentes)
      • Telangiectasia venosa (achado tardio)
      • Diarreia
      • Broncoespasmo
      • Lesões valvulares cardíacas (depósitos de tecido fibroso)
      • Fibrose retroperitoneal
      • Perda de massa muscular
      • Deficiência de niacina (pelo desvio da síntese de triptofano para a síntese de serotonina)
  • Síndromes atípicas (variantes):
    • Tumores gástricos:
      • Associados à secreção de histamina
      • Rubor em manchas bem demarcadas com prurido
    • Tumores pulmonares / brônquicos:
      • Mediador específico mal esclarecido, possivelmente histamina
      • Rubor intenso e prolongado
      • Desorientação / ansiedade
      • Tremores
      • Edema periorbitário
      • Lacrimejo / sialorreia
      • Hipotensão / taquicardia
      • Diarreia
      • Asma / dispneia
      • Edema
      • Oligúria
  • Crise carcinoide:
    • Forma rara de síndrome carcinoide, ameaçadora da vida
    • Libertação massiva de compostos bioativos
    • Despoletada por:
      • Manipulação do tumor (cirurgia / biópsia)
      • Anestesia
Apresentação clínica da síndrome carcinoide

Apresentação clínica da síndrome carcinoide

Imagem: “Carcinoid syndrome presentation” de Mikael Häggström. Licença: CC0 1.0 , editada por Lecturio.

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Diagnóstico

História clínica

  • Diarreia grave e crónica
  • Rubor / Flushing
  • História familiar / presença de doenças genéticas (MEN1, síndrome de VHL, NF1)

Análises laboratoriais

  • Urina de 24 horas para dosear o 5-HIAA:
    • Sensibilidade e especificidade de cerca de 90% para tumores do intestino médio produtores de serotonina
    • Não deteta tumores do intestino primitivo anterior ou posterior, pois raramente produzem serotonina
  • Níveis plasmáticos de cromogranina A:
    • Níveis elevados estão associados a tumores carcinoides
    • Baixa especificidade
    • Não deve ser utilizado como teste de rastreio inicial
    • Pode ser utilizado como marcador tumoral nos doentes com o diagnóstico estabelecido.
  • Níveis de serotonina no sangue: alta taxa de falsos positivos
  • Níveis de 5-HIAA no sangue:
    • Teste relativamente recente
    • Necessita de validação

Imagiologia

  • TC abdominal com contraste:
    • Útil na deteção de metástases hepáticas
    • Os carcinoides do intestino delgado e do apêndice são geralmente pequenos e podem não ser detetados.
    • Os carcinoides do cólon são visíveis, no entanto, não são distinguíveis de outros tumores do cólon.
  • Ressonância magnética: mais sensível que a TC para a deteção de metástases hepáticas
  • Cintigrafia do recetor de somatostatina:
    • A maioria dos tumores carcinoides expressa recetores de somatostatina.
    • Imagens de corpo inteiro
Cintigrafia do receptor de somatostatina de carcinoides pulmonares

Cintigrafia do receptor de somatostatina de carcinoides pulmonares:
A maioria dos tumores carcinoides expressa recetores de somatostatina. A cintigrafia permite examinar detalhadamente o corpo inteiro para identificar massas.

Imagem: “The value of somatostatin receptor imaging with In-111 octreotide and/or Ga-68 DOTATATE in localizing ectopic adrenocorticotropic hormone-producing tumors” de Özkan ZG, Kuyumcu S, Balköse D, Ozkan B, Aksakal N, Yılmaz E, Sanlı Y, Türkmen C, Aral F, Adalet I. Licença: CC BY 2.5, editada por Lecturio.

Endoscopia com biópsia

  • Na presença de metástases com primário desconhecido devem ser realizadas endoscopias digestivas alta e baixa.
  • A broncoscopia deve ser realizada se lesões pulmonares / brônquicas (pode não detetar tumores periféricos)

Tratamento

Tumores primários

A resseção cirúrgica é o tratamento definitivo para os tumores não metastizados.

  • Intestino delgado: resseção do segmento envolvido e do respetivo mesentério
  • Apêndice:
    • Apendicectomia simples para os tumores < 2 cm limitados ao apêndice
    • Hemicolectomia direita:
      • Tumor > 2 cm
      • Presença de invasão do mesoapêndice
  • Cólon: colectomia parcial com linfadenectomia, semelhante ao adenocarcinoma do cólon
  • Reto:
    • A excisão endoscópica geralmente é viável para os tumores pequenos
    • A resseção anterior baixa ou abdominoperineal é necessária para os tumores > 2 cm ou com invasão da muscular própria
  • Estômago:
    • Tipos 1 e 2:
      • A resseção endoscópica é adequada para tumores < 2 cm
      • Seguida por vigilância endoscópica a cada 6 a 12 meses
    • Tipo 3: resseção em cunha com linfadenectomia geralmente está recomendada
  • Pulmão / brônquico: resseção cirúrgica

Síndrome carcinoide e doença metastática

O tratamento médico da síndrome carcinoide centra-se no uso de análogos da somatostatina para inibir a secreção de serotonina.

  • Tratamento com análogos da somatostatina:
    • Cerca de 80% dos carcinoides GI expressam recetores de somatostatina
    • Octreótido e lanreótido:
      • Ligam-se aos recetores de somatostatina
      • Inibem a libertação de serotonina
      • Fornecem alívio sintomático (50% – 70% dos doentes) e inibem a proliferação das células tumorais
  • Tratamento adicional para os sintomas refratários:
    • Telotristat: inibidor da triptofano hidroxilase (diminui a produção de serotonina)
    • Interferão
    • Fármacos antidiarreicos (loperamida, difenoxilato-atropina)
  • Resseção hepática:
    • Pode ser curativa no caso das lesões hepáticas serem ressecáveis
    • Pode servir também como tratamento paliativo da síndrome carcinoide
    • Realizada se for possível a resseção / ablação de > 90% do tumor.
  • Embolização hepática transarterial: para a doença irressecável predominantemente hepática
Tomografia computadorizada com múltiplas lesões carcinoides metastáticas

Tomografia computadorizada que mostra múltiplas lesões carcinoides metastáticas no fígado antes da embolização da artéria hepática (1A) e depois (redução significativa do volume total do fígado e confluência das metástases (1B))

Imagem: “Local treatment in unresectable hepatic metastases of carcinoid tumors: Experiences with hepatic artery embolization and radiofrequency ablation” de Meij V, Zuetenhorst JM, van Hillegersberg R, Kröger R, Prevoo W, van Coevorden F, Taal BG. Licença: CC BY 2.0

Prognóstico

  • Depende da localização, estadio e grau histológico do tumor e da carga tumoral global
  • Os tumores do intestino primitivo médio tendem a metastizar mais do que os do intestino anterior e posterior; no entanto, uma vez metastático, estes tumores tendem a progredir lentamente.
  • Sobrevida global a 5 anos: de 41,8% (cólon) a 78% (reto)
  • Sobrevida a 5 anos com doença metastática:
    • Menor para o cólon: 4,1%
    • Maior para o intestino delgado: 32,4%

Diagnóstico Diferencial

  • Gastrinoma: tumor secretor de gastrina que causa a síndrome de Zollinger-Ellison. Os tumores podem surgir no pâncreas, estômago, duodeno, jejuno e / ou mesmo nos gânglios linfáticos e podem ser malignos, metastizando para o fígado e gânglios linfáticos regionais. Os sintomas incluem úlceras pépticas refratárias e diarreia. O diagnóstico é estabelecido com base nos níveis de gastrina em jejum. O tratamento inclui a resseção cirúrgica e controlo sintomático.
  • VIPoma: 3º tumor neuroendócrino mais comum do pâncreas (após o insulinoma e o gastrinoma). Os VIPomas estão associados à MEN1 e libertam grandes quantidades de péptido intestinal vasoativo (VIP), que causa diarreia crónica e rubor / flushing.
  • Doença celíaca: síndrome de má absorção, também conhecida como enteropatia sensível ao glúten ou sprue não tropical. A doença celíaca manifesta-se por diarreia crónica e perda de peso. O diagnóstico é estabelecido histologicamente. A base do tratamento é uma dieta sem glúten.
  • Síndrome do intestino irritável (SII): doença que afeta o cólon. Outras terminologias incluem intestino espástico, cólon nervoso e cólon espástico. Não se observa disfunção celular / anatómica (por exemplo, a histologia é normal). A síndrome do intestino irritável apresenta-se geralmente com diarreia e obstipação alternadas e costuma ser um diagnóstico de exclusão.

Referências

  1. Strosberg, J.R. (2020). Staging, treatment, and posttreatment surveillance of nonmetastatic, well-differentiated gastrointestinal tract neuroendocrine (carcinoid) tumors. Recuperado a 22 de janeiro de 2021, em https://www.uptodate.com/contents/staging-treatment-and-posttreatment-surveillance-of-nonmetastatic-well-differentiated-gastrointestinal-tract-neuroendocrine-carcinoid-tumors
  2. Strosberg, J.R. (2019). Clinical features of carcinoid syndrome. Recuperado a 21 de janeiro de 2021, em https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-of-carcinoid-syndrome
  3. Strosberg, J.R. (2020). Treatment of the carcinoid syndrome. Recuperado a 21 de janeiro de 2021, em https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-the-carcinoid-syndrome
  4. Strosberg, J.R. (2019). Clinical characteristics of well-differentiated neuroendocrine (carcinoid) tumors arising in the gastrointestinal and genitourinary tracts. Recuperado a 21 de janeiro de 2021, em https://www.uptodate.com/contents/clinical-characteristics-of-well-differentiated-neuroendocrine-carcinoid-tumors-arising-in-the-gastrointestinal-and-genitourinary-tracts
  5. Tebbi, C.K. (2019). Carcinoid tumor. Recuperado a 21 de janeiro de 2021, em https://emedicine.medscape.com/article/986050-overview
  6. Santacroce, L. (2019). Malignant carcinoid syndrome. Recuperado a 21 de janeiro de 2021, em https://emedicine.medscape.com/article/282515-overview

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