Síndrome y Tumores Carcinoides

Descripción General

Definición

El tumor carcinoide es un tumor neuroendocrino que surge de las células enterocromafines, normalmente en el tracto gastrointestinal y broncopulmonar.

Epidemiología

• Raro, pero de incidencia creciente, probablemente debido a mejoras en la detección
• La incidencia anual reportada es del 4,7/100 000.
• Los pacientes negros tienen una tasa de incidencia anual más alta que los blancos.
• Se presenta en todos los grupos de edad; mayor incidencia en los ancianos (50–70 años)
• No hay un claro predominio de género
• El síndrome carcinoide se produce en aproximadamente el 5% de los tumores carcinoides

Etiología

• Se desconoce la causa exacta.
• Se han identificado varios factores de riesgo:
  • Genética:
    • Aproximadamente el 10% de los tumores carcinoides gastrointestinales están asociados a la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM1).
    • Otras asociaciones: neurofibromatosis tipo 1, síndrome de Von-Hippel-Lindau, complejo de esclerosis tuberosa
  • Raza:
    • Los tumores carcinoides gastrointestinales son más comunes en las personas de raza negra.
    • Los tumores carcinoides pulmonares son más frecuentes en las personas de raza blanca.
  • Anemia perniciosa: tumores carcinoides estomacales

Mnemotecnia

La regla de los 1/3 puede utilizarse para recordar las características de los tumores carcinoides:

• 1/3 de los tumores carcinoides hacen metástasis.
• 1/3 de los tumores carcinoides presentan una 2da malignidad.
• 1/3 de los tumores carcinoides son múltiples.

Fisiopatología

Tumores carcinoides

Comportamiento biológico:

• Son tumores indolentes de bajo grado
• Son parte del espectro de los tumores neuroendocrinos, que van desde los de bajo grado e intermedio (carcinoides) hasta los de alto grado (cáncer de pulmón de células pequeñas)

Clasificación basada en el origen embrionario:

• Tumores carcinoides del intestino anterior:
  • Estómago:
    • Tipo 1: (70%–80%): asociado a la gastritis atrófica crónica
    • Tipo 2: asociado al síndrome de Zollinger-Ellison y al NEM1
    • Tipo 3: esporádico (es el tipo más agresivo)
  • Bronquial
• Intestino medio (90% de todos los tumores carcinoides gastrointestinales):
  • Yeyunoileal
  • Apéndice:
    • El tumor apendicular más común
    • Descubierto incidentalmente en 1/300 de apendicectomías
• Intestino posterior:
  • Colon
  • Recto
  • Tracto genitourinario (muy raro)
• Otros sitios poco comunes:
  • Ovario
  • Hígado
  • Vesícula biliar
  • Conducto cístico
  • Timo
  • Oído medio

Síndrome carcinoide

• Los tumores carcinoides a veces segregan varias sustancias:
  • Carcinoides gástricos: histamina
  • Carcinoides pulmonares/bronquiales:
    • Serotonina
    • Gastrina
    • Hormona adrenocorticotropa
    • Histamina
• El síndrome carcinoide clásico se asocia a tumores del intestino medio con metástasis hepáticas:
  • Asociado principalmente a la producción de serotonina
  • La serotonina se produce a partir del triptófano y se convierte en el cuerpo en ácido 5-hidroxiindolacético
  • Efectos de la serotonina:
    • Vasodilatación
    • ↑ Agregación plaquetaria
  • No aparecen síntomas mientras el tumor esté confinado en el intestino, ya que la serotonina es metabolizada por el hígado.
• Otras sustancias que contribuyen a los síntomas clínicos:
  • Histamina
  • Calicreína
  • Taquicininas
  • Prostaglandinas

Presentación Clínica

Síntomas del tumor primario

• Muchos individuos son asintomáticos y se descubren incidentalmente en imagenología.
• La presentación depende de la ubicación:
  • Gástrico: asintomático, descubierto en la endoscopia
  • Intestino delgado:
    • Asintomático
    • Dolor abdominal inespecífico
    • Obstrucción/intususcepción del intestino delgado
  • Apéndice:
    • Usualmente asintomático
    • Más comúnmente descubierto incidentalmente durante una apendicectomía
  • Colon:
    • Asintomático hasta que crece (> 5 cm)
    • Síntomas similares a los del cáncer de colon cuando están presentes (dolor, hemorragia, obstrucción)
  • Recto:
    • Mayormente asintomáticos
    • Rara vez causan hemorragia rectal, dolor, cambio en los hábitos intestinales

Síndrome carcinoide

• Los síntomas específicos dependen de las sustancias que producen.
• Los tumores del intestino posterior en su mayoría no son secretores.
• Síndrome carcinoide típico:
  • Carcinoides metastásicos del intestino delgado y del apéndice
  • Síntomas:
    • Rubor episódico de la piel (85% de los pacientes)
    • Telangiectasia venosa (hallazgo tardío)
    • Diarrea
    • Broncoespasmo
    • Lesiones valvulares cardíacas (depósitos de tejido fibroso)
    • Fibrosis retroperitoneal
    • Pérdida de masa muscular
    • Deficiencia de niacina (por desviación de la síntesis del triptófano a la síntesis de serotonina)
• Síndromesatípicos (variantes):
  • Tumores gástricos:
    • Asociado a la secreción de histamina
    • Rubor en parches bien delimitados con prurito
  • Tumores pulmonares/bronquiales:
    • Mediador específico poco claro, posiblemente histamina
    • Rubores severos y prolongados
    • Desorientación/ansiedad
    • Temblores
    • Edema periorbital
    • Lagrimación/salivación
    • Hipotensión/taquicardia
    • Diarrea
    • Asma/disnea
    • Edema
    • Oliguria
• Crisis carcinoide:
  • Forma rara de síndrome carcinoide que amenaza la vida
  • Liberación masiva de compuestos bioactivos
  • Activado por:
    • Manipulación del tumor (cirugía/biopsia)
    • Anestesia

Diagnóstico

Antecedentes

• Diarrea crónica y severa
• Rubores
• Antecedentes familiares/presencia de enfermedades genéticas (NEM1, síndrome de Von-Hippel-Lindau, NF1)

Estudios de laboratorio

• Orina de 24 horas para determinar el ácido 5-hidroxiindolacético:
  • Alrededor del 90% de sensibilidad y especificidad para los tumores del intestino medio productores de serotonina
  • No capta los tumores del intestino anterior o posterior, ya que rara vez producen serotonina
• Niveles de cromogranina A en plasma:
  • Niveles elevados se asocian a tumores carcinoides
  • Baja especificidad
  • No debe utilizarse como prueba de tamizaje inicial
  • Puede utilizarse como marcador tumoral en pacientes con un diagnóstico establecido
• Serotonina en sangre: alta tasa de falsos positivos
• Niveles de ácido 5-hidroxiindolacético en sangre:
  • Prueba relativamente nueva
  • Necesita ser validada

Imagenología

• TC de abdomen contrastada:
  • Útil en la detección de metástasis hepáticas
  • Los carcinoides del intestino delgado y del apéndice suelen ser pequeños y pueden no detectarse.
  • Los carcinoides de colon pueden verse, pero no pueden distinguirse de otros tumores de colon.
• RM: es más sensible que la TC para la detección de metástasis hepáticas
• Gammagrafía de receptores de somatostatina:
  • La mayoría de los carcinoides expresan receptores de somatostatina.
  • Imágenes de todo el cuerpo

Endoscopia con biopsia

• Se deben realizar endoscopias superiores e inferiores si se detecta una lesión carcinoide metastásica pero no se ha identificado la masa primaria.
• Broncoscopia para lesiones pulmonares/bronquiales (puede pasar por alto tumores periféricos)

Tratamiento

Tumores primarios

La resección quirúrgica es el tratamiento definitivo para los tumores no metastásicos.

• Intestino delgado: resección del segmento afectado y del mesenterio
• Apéndice:
  • Apendicectomía simple para tumores < 2 cm confinados al apéndice
  • Hemicolectomía derecha:
    • Tumor > 2 cm
    • Presencia de invasión mesoapendicular
• Colon: colectomía parcial con linfadenectomía similar a la del adenocarcinoma de colon
• Recto:
  • La escisión endoscópica suele ser factible para los tumores pequeños
  • Se requiere una resección anterior baja o abdominoperineal para los tumores > 2 cm o con invasión de la muscularis propria
• Estómago:
  • Tipos 1 y 2:
    • La resección endoscópica es adecuada para tumores < 2 cm
    • Seguido de vigilancia endoscópica cada 6-12 meses
  • Tipo 3: resección en cuña con linfadenectomía es lo generalmente recomendado
• Pulmón/bronquial: resección quirúrgica

Síndrome carcinoide y enfermedad metastásica

El tratamiento médico del síndrome carcinoide se centra en el uso de análogos de la somatostatina para inhibir la secreción de serotonina.

• Terapia con análogos de la somatostatina:
  • Alrededor del 80% de los tumores carcinoides gastrointestinales expresan receptores de somatostatina
  • Octreotida y lanreotida:
    • Se unen a los receptores de la somatostatina
    • Inhiben la liberación de serotonina
    • Proporcionan un alivio sintomático (50%–70% de los pacientes) e inhiben la proliferación de las células tumorales
• Terapia adicional para los síntomas refractarios:
  • Telotristat: inhibidor del triptófano hidroxilasa (disminuye la producción de serotonina)
  • Interferón
  • Medicamentos antidiarreicos (loperamida, difenoxilato-atropina)
• Resección hepática:
  • Puede ser curativo para las lesiones hepáticas resecables
  • También puede servir como tratamiento paliativo del síndrome carcinoide
  • Se realiza si se puede resecar/eliminar más del 90% del tumor
• Embolización transarterial hepática: para la enfermedad hepática dominante no resecable

Pronóstico

• Depende de la localización del tumor, el estadio, el grado histológico y la carga tumoral global
• Los tumores del intestino medio tienden a metastatizar más que los del intestino anterior y posterior; sin embargo, una vez metastatizados, los tumores tienden a progresar lentamente.
• Supervivencia global a 5 años: del 41.8% (colon) al 78% (recto)
• Supervivencia a 5 años con enfermedad metastásica:
  • La más baja para el colon: 4.1%
  • La más alta para el intestino delgado: 32.4%

Diagnóstico Diferencial

• Gastrinoma: tumor que segrega gastrina y que provoca el síndrome de Zollinger-Ellison. Los tumores pueden surgir del páncreas, el estómago, el duodeno, el yeyuno y/o incluso los ganglios linfáticos y pueden ser malignos, con metástasis hepática y los ganglios linfáticos regionales. Los síntomas incluyen úlceras pépticas refractarias y diarrea. El diagnóstico se establece a partir de los niveles de gastrina en ayunas. El tratamiento incluye la resección quirúrgica y el tratamiento de los sintomas.
• VIPoma: 3er tumor neuroendocrino del páncreas más frecuente (después del insulinoma y el gastrinoma). Los VIPomas se asocian a la NEM1 y liberan grandes cantidades de péptido intestinal vasoactivo, que provoca diarrea crónica y rubores.
• Enfermedad celíaca: es un síndrome de malabsorción, que también se conoce como enteropatía sensible al gluten o esprue no tropical. La enfermedad celíaca se presenta con diarrea crónica y pérdida de peso. El diagnóstico se establece histológicamente. El pilar del tratamiento es una dieta sin gluten.
• Síndrome del intestino irritable: enfermedad que afecta al colon. Otras terminologías son intestino espástico, colon nervioso y colon espástico. No se observan alteraciones celulares/anatómicas (e.g., los hallazgos histológicos parecen normales). El síndrome del intestino irritable suele presentarse con diarrea y estreñimiento alternados, y suele ser un diagnóstico de exclusión.